医药活性的吗啉醇的制作方法

专利名称：：医药活性的吗啉醇的制作方法
技术领域：
：本发明涉及光学纯吗啉醇、其盐和溶剂合物，含有它们的医药配方及其制备方法和用途。
背景技术：
：盐酸安非他酮，即(±)-1-(3-氯苯基)-2-〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕-1-丙酮盐酸盐，是美国市场上销售的抑郁症治疗药Wellbutrin的有效成分。它也是美国市场上销售的戒烟药(aidtosmokingcessation)Zyban的有效成分。安非他酮是神经元摄取去甲肾上腺素(NA)、血清素和多巴胺(DA)的一种相对弱抑制剂，而且不抑制单胺氧化酶。虽然如同其它抗抑郁药一样，安非他酮的作用机理也是未知的，但假定这种作用是由去甲肾上腺素能机理和／或多巴胺能机理传递的。可供利用的证据表明，Wellbutrin是去甲肾上腺素(NA)的一种选择性抑制剂，以能预测抗抑郁药活性的剂量用于动物模型中。见Ascher，J．A．等人，安非他酮其抗抑郁药活性机理评论(JoumalofClinicalPsychiatry，56p．395-401，1995)。安非他酮在人体和实验室动物中是广泛代谢的。尿代谢物和血浆代谢物包括通过安非他酮叔丁基的羟基化和／或羰基的还原生成的生物转化产物。已经鉴定了4种碱生代谢物。它们是安非他酮的赤氨基醇和苏氨基醇，安非他酮的赤氨基二醇，以及一种吗啉醇代谢物。安非他酮的这些代谢物是有药理学活性的，但其相对于安非他酮的药效和毒性尚未充分表征。由于这些代谢物的血浆浓度比安非他酮的血浆浓度高，因而它们具有临床重要意义。吗啉醇代谢物(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐，据信是从安非他酮叔丁基的羟基化生成的。在Biomed．Chromatogr．(1997)，11(3)，174-179(Suckow，R．F．等人)中，公开了(+／-)-(2RS，3RS)外消旋吗啉醇代谢物各个对映体的分离和定量，以及血浆样品含有占这种代谢物总量的约96％左右的(-)-对映体这一事实。然而，对于每种非对映体的药理学特征及其随后的临床相关性，没有给出任何信息。发明概要现已令人惊讶地发现，尽管吗啉醇代谢物的(-)-形式在人体血浆样品中显著占主导，但活性寓于其中的正是(+)对映体，即(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇。因此，本发明一方面提供式(I)化合物即(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的医药上可接受的盐和溶剂合物。(+)-对映体这样的医药上可接受的盐包括但不限于从下列酸制备的那些盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、马来酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、乳二酸、萘-2-磺酸、氨基磺酸、乙磺酸、和苯磺酸。特别好的是式(I)化合物的盐酸盐。本发明的另一个方面是医药组合物，其中包含式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物，以及一种或多种医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的一个进一步方面是式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物在医疗方面的用途。本发明的又另一个方面提供人类或动物对象中抑郁症、注意力缺失活动亢进失调(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病(早老性痴呆)、或者对含可卡因或尼古丁(特别是烟草)的产品成瘾的治疗方法，包含对所述对象给药一有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物或其医药组合物。本发明的又另一个方面是式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物或其医药组合物在制备用于治疗抑郁症、注意力缺失活动亢进失调(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病(早老性痴呆)、或者对含可卡因或尼古丁(特别是烟草)的产品成瘾的药剂中的用途。图1．25mg／kg化合物(经腹膜内)对四苯嗪诱发抑郁症的效果。图2．式I化合物对四苯嗪诱发抑郁症的剂量响应(各化合物于四苯嗪之前30分钟给药，雄性，CD-1小鼠，经腹膜内，n=6)图3．式II化合物对四苯嗪诱发抑郁症的剂量响应(各化合物于四苯嗪之前30分钟给药，雄性，CD-1小鼠，经腹膜内，n=6)发明详细说明式(I)化合物或其医药上可接受的盐和溶剂合物可以通过先合成安非他酮的吗啉醇代谢物的外消旋物，随后用HPLC分离该外消旋物的(+)和(-)对映体来制备。盐酸安非他酮的吗啉醇代谢物的外消旋物((+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐)可以用以下方法来合成。向3′-氯丙酰苯(10．0g，0．06mol)的二噁烷(50ml)溶液中添加二溴二噁烷(14．9g，0．06mol)的二噁烷(50ml)溶液。反应混合物在常温下搅拌2小时，倾入冰与水的混合物(500mL)中。混合物用二氯甲烷萃取若干次。合并的萃取物干燥(Na2SO4)、真空浓缩，给出14．8g(85％)浅黄色油状2-溴-3′-氯丙酰苯。此化合物不进一步纯化就使用。NMR(300MHz，CDCl3)δ7．99(m，1H)，7．90(d，1H)，7．57(d，1H)，7．44(t，1H)，5．22(q，1H)，1．91(t，3H)。向2-溴-3′-氯丙酰苯(19．3g，0．08mol)的MeOH(100mL)溶液中，在常温下，滴加2-氨基-2-甲基-1-丙醇(27．8g，0．31mol)的甲醇(200mL)溶液。该混合物搅拌18小时、真空浓缩。残留物分配于水与二乙醚之间。合并的有机相用10％氯化氢水溶液萃取。合并的酸水溶液萃取物用冰浴冷却，用40％氢氧化钠水溶液调至碱性。该混合物用二乙醚萃取，合并的二乙醚萃取物用水、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(K2CO3)、真空浓缩，给出15．0g(75％)纯白色固体状(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇。(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇可以用以下方法转化成(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氟苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐。把6．0g样品溶解于二乙醚中，用冰浴冷却，添加氯化氢醚溶液直至该混合物呈酸性。所生成的固体滤出、用乙醇／二乙醚／氯化氢醚溶液混合物重结晶，给出4．93g白色固体状(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐m．p．202-203℃。NMR(80MHz，DMSO-d6)δ10．9(br，1H)，8．85(br，1H)，7．60-7．41(m，5H)，4．04(d，1H)，3．50(d，1H)，3．37(brs，1H)，1．58(s，3H)，1．34(s，3H)，1．03(d，3H)。元素分析计算值C13H19Cl2NO2C，53．43；H，6．55；N，4．79。实测值C，53．54；H，6．58；N，4．75。(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐可以用以下方法转化回它的游离碱。将3．0g(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐样品溶解于水(100mL)中，添加二乙醚(200mL)。该混合物用冰浴冷却，用1．0N氢氧化钠水溶液把pH调到＞10。搅拌30分钟后，将两相分离，水相用二乙醚萃取。合并的二乙醚萃取物干燥(Na2SO4)、真空浓缩，给2．6g白色固体状(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇。此物无需进一步纯化就用于以下所述的手性色谱法分离。(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的(+)和(-)对映体可以用以下方法分离。将(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇(2．54g)溶解在250mL2∶8异丙醇∶己烷(均为HPLC级)中。一支DaicelChiralcelOD柱(2×25cm)用洗脱溶剂，即1∶9∶0．2异丙醇∶己烷∶二乙胺，以8mL／分钟平衡1小时。利用一台配备Waters510EF注射泵的自动WatersPrepLC2000，以1mL等分样品注射(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的溶液。每轮长度为15分钟，用以前所列条件。分离的旋光异构体是用级分收集器(Waters)，以2个吸收单元在240nm的全量程(Waters490EUV检测器)为基础，在基线阈值以上2％收集的。每个旋光异构体溶液用旋转蒸发器在40℃和吸气器真空下蒸发。在室温高真空下干燥6小时后，旋光异构体1重1．25g，旋光异构体2重1．26g。每种异构体的对映体纯度，是在有996光二极管阵列检测器的Waters860HPLC上，用DaicelChiralcelOD-H柱(4．6×250mm)，用1∶9∶02异丙醇∶己烷∶二甲胺以1mL／分钟洗脱，以分析手性HPLC检测的。旋光异构体1是100％纯的(保留时间6．117分钟)。旋光异构体2是99．19％纯的(保留时间6．800分钟)，含有0．81％旋光异构体1(保留时间6．133分钟)。所分离对映体的盐酸盐是用以下方法得到的。把1．25g(0．005mol)旋光异构体1(保留时间6．117分钟)((-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇)溶解在二乙醚中。溶液过滤，滤液用冰浴冷却，添加氯化氢乙醚溶液直至该溶液呈酸性。在常温下静置24小时，所生成的固体过滤、用二乙醚洗涤、在60℃真空烘箱中干燥18小时，给出1．32g(90％)白色固体状(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐mp208-209℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．72(br，1H)，8．76(br，1H)，7．54-7．41(m，5H)，3．98(d，1H)，3．52(d，1H)，3．37(brs，1H)，1．53(s，3H)，1．29(s，3H)，0．97(d，3H)。元素分析计算值C13H19C12NO2C，53．43；H，6．55；N，4．79。实测值C，53．35；H，6．57；N，4．71。[α]D20℃=-33．2°(0．67，95％EtOH)。把1．26g(0．005mol)旋光异构体2(保留时间6．800分钟)((+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇)溶解在二乙醚中。溶液过滤，滤液用冰浴冷却，添加氯化氢乙醚溶液直至该溶液呈酸性。在常温下静置24小时，所生成的固体过滤、用二乙醚洗涤、在60℃真空烘箱中干燥18小时，给出1．36g(93％)白色固体状(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐mp208-209℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．87(br，1H)，8．76(br，1H)，7．54-7．41(m，5H)，3．99(d，1H)，3．51(d，1H)，3．37(brs，1H)，1．54(s，3H)，1．30(s，3H)，0．98(d，3H)。元素分析计算值C13H19Cl2NO2C，53．43；H，6．55；N，4．79。实测值C，53．51；H，6．58；N，4．73。[α]D20℃=+31．9°(0．64，95％EtOH)。(+)-(2S,3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的绝对构型是用以下X-射线结晶学方法测定的。结晶数据C13H18Cl2NO2，M=291，正交晶系空间群P212121，a=8．7348(6)，b=14．9824(10)，c=23．1605(15)，V=3031(4)3，Z=8，Dc=1．276Mgm-3，F(000)=1226．95。所测定的12224个反射中，3764个反射是独特的，其I＞3．0σ(I)的2318个反射用于随后的计算。数据是在一台西门子SMART衍射计上用欧米伽扫描和单色化MoKα辐射(λ=0．71073)收集的。所有非氢原子的位置都用直接法确定，并进行各向异性微调。氢位置全部以差额拼合法(differencesyntheses)定位，并纳入随后用游动模式(ridingmodel)和理想化0．96键长进行微调周期(refinementcycles)。绝对构型是用Rogers参数微调确定的，并由指出该模式错误概率为0．006的185最佳Bijvoet强度差分析予以证实。最小二乘法微调使∑w(ΔF)2减少到最低限度，其权重以计数器统计为依据。最终符合因子是Rf=0．064(全部数据为0．108)，Rw=0．068(全部数据为0．081)，和GoF=1．93。参考文献包括E．J．Gabe，Y．LePage，J．P．Charland，F．L．Lee和P．S．White，JournalofAppliedCrystallography，22，384-387(1989)和D．Rogers，ActaCrystallographica，A37，734-741，1981。达到所希望治疗效果需要的式(I)化合物数量当然将取决于许多因素，例如，给药方式、治疗接受者和症状。一般来说，日剂量将在0．02～5．0mg／kg体重范围内。更具体的范围包括0．02～2．5mg／kg、0．02～1．0mg／kg、0．02～0．25mg／kg、0．02～0．15mg／kg和0．02～0．07mg／kg。式(I)化合物，作为该化合物本身，可以用于治疗抑郁症、注意力缺失活动亢进失调(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病(早老性痴呆)、或者对含可卡因或尼古丁(特别是烟草)的产品成瘾，但较好与一种或多种医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起以医药配方形式提供。该载体、稀释剂和赋形剂当然必须是在可与该配方的其它组分兼容的意义上可接受的，而且必须是对接受者无害的。该载体可以是一种固体或一种液体，或两者兼而有之，而且较好与该药剂配制成一种单元剂量配方，例如，一种片剂。该配方包括那些适用于经口给药、经直肠给药、局部给药、经颊(例如经舌下)给药和非经肠(例如经皮下、经肌内、经皮内或经静脉内)给药者。适用于经颊(经舌下)给药的配方包括在通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的一种矫味矫臭基剂中包含式(I)化合物的糖锭剂，和在诸如明胶和甘油或蔗糖与阿拉伯胶的一种惰性基剂中包含该药剂的软锭剂。适用于非经肠给药的本发明配方包含式(I)化合物的无菌水基制剂，较好是与预期接受者的血液等渗的。这些制剂较好经静脉内给药，尽管给药也可以借助于皮下注射、肌内注射或皮内注射来进行。这样的制剂可以方便地通过使该药剂与水混合并使所得到的溶液灭菌和与血液等渗来制备。适用于经直肠给药的配方较好以单元剂量栓剂形式提供。这些可以通过使式(I)化合物与一种或多种常用固体载体例如可可脂混合，然后使所得到的混合物成形来制备。适用于对皮肤局部施用的配方较好呈软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、经皮贴剂、气雾剂、或油剂的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、及其两种或多种的组合。应当理解的是，除以上特别提到的组分外，这些配方还可以包括与所讨论配方类型有关的、技术上常用的其它药剂。式(I)化合物的生物活性是用离体摄取模型和四苯嗪诱发行为抑郁症模型证实的。外消旋吗啉醇代谢物(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇在此简称为“外消旋物”。吗啉醇代谢物的(-)形式是(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇或其医药上可接受的盐和溶剂合物，在此简称为式(II)化合物离体突触体摄取实验。离体摄取，如同以前报告的那样，是利用从大鼠尾壳(用于多巴胺摄取)和丘脑下部(用于NA和血清素摄取)制备的突触体，分别用[3H]-多巴胺、[3H]-NA、[3H]-血清素作为输送基质测定的。见Eckhardt，S．B，R．A．Maxwell，和R．M．Ferris，丘脑下部和纹状体儿茶酚胺摄取系统的输送部位的结构活性研究相似性和差异。MolecularPharmacology，21p．374-9，1982。用于获得离体摄取数据的突触体，是从丘脑下部和纹状体，通过使该组织在含有磷酸异烟酰异丙肼以抑制单胺氧化酶的0．3M蔗糖／25，mMTrispH7．4缓冲剂中缓缓匀化来制备的。匀化物在4℃以1100xg离心分离10分钟，上清液用于摄取研究。上清液(～lmg组织蛋白)与Km浓度的[3H]-去甲肾上腺素、[3H]-多巴胺或[3H]-血清素一起，在改性Krebs-Henseleit缓冲剂(118mMNaCl，5mMKCl，25mMNaHCO3，1．2mMNaH2PO4，1．2mMMgSO4，11mM右旋糖，2．5mMCaCl2)中，再在药物不存在和存在下，在37℃温育5分钟。在这些条件下，摄取对于基质和组织(输送基质总量＜5％)都是线性的。非专性摄取定义为0℃的摄取。已被输送到突触体中的[3H]-基质，是通过用GF／B过滤器过滤、用冷Krebs-Henseleit缓冲剂洗涤而与游离[3H]-基质分离的。这些过滤器用于在一台液体闪烁分光计中对氚计数。离体突触体摄取数据列于表1中。在安非他酮的吗啉醇代谢物的2种对映体中，(+)对映体即式(I)化合物抑制了去甲肾上腺素(NA)，IC50为2．2μM。成鲜明对照的是，(-)对映体在30μM的浓度是无效的。关于多巴胺(DA)摄取，式(I)化合物的IC50为～10μM，而(-)对映体在30μM时是不起作用的。两种化合物中任意一种在30mM时均不抑制血清素摄取。为比较起见，Wellbutrin对于抑制DA和去甲肾上腺素摄取是等药效的，IC50值分别为1．9和2．2μM，而且在30μM时不抑制血清素摄取。丙咪嗪(一种非专性三环系抗抑郁药)抑制了NA摄取和血清素摄取，IC50值分别为0．072和0．24μM。式(I)化合物，作为一种NA抑制剂，其药效是Wellbutrin的大约2倍，但与后者不同，作为一种多巴胺摄取抑制剂，其药效小大约10倍。这些数据与Wellbutrin和安非他酮的外消旋吗啉醇代谢物(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐(306U73)在活体中在其各自抗四苯嗪剂量时观察到的去甲肾上腺素能作用是一致的(Cooper，B．R．等人，Neuropsychopharmacology，11p133-41，1994)。行为数据和电生理学数据表明，Wellbutrin的效果是通过去甲肾上腺素能机理传递的(出处同上)。四苯嗪诱发的行为抑郁症实验。四苯嗪(TBZ)诱发的行为抑郁症用来作为抗抑郁药活性的一种活体尺度。这种试验已经用范围广泛的、已知能通过去甲肾上腺素能机理起作用的抗抑郁药加以证实(Cooper，B．R．等人，“人体中抗抑郁药效果预测用动物模型”，J．Clin．Psychiatry，4463-66，1983)。此外，该试验也用来确认作为一种抗抑郁药的Wellbutrin。简而言之，对动物(经口给药或经腹膜内)注射备选药剂，30分钟后接受四苯嗪的经腹膜内注射(35mg／kg，呈盐酸盐形式，每次使用时新鲜制备)。评价在此后30分钟进行，并包括运动性活动(1～4分)；上睑下垂(1～4分)和体温，如以前所述(Cooper，B．RJ．L．Howard，和F．E．Soroko，“人体中抗抑郁药效果预测用动物模型”，JoumalofClinicalPsychiatry，44p63-66，1983)。在所有研究中，执行评价的科学家对这些处理是盲目的。所有参数都同等加权，通过以下算法给出“集总”分(X)X=(1+上睑下垂分)／(活动分*〔处理组体温／对照组体温〕)四苯嗪诱发行为抑郁症模型的结果如下。以25mg／kg(经腹膜内)进行活体评价的式(I)化合物、外消旋物、Wellbutrin和用于比较的阿米替林，全都消除了四苯嗪诱发的行为抑郁症。成鲜明对照的是，(-)对映体只显示出轻微的活性(图1)。在行为抑郁症的TBZ模型中，活性寓于式(I)化合物中。当用TBZ进行剂量-效果研究分析时，该活性显示出在3mg／kg～6mg／kg(经腹膜内)之间活性锐增(图2)。比较而言，式II化合物不具有与剂量相关的活性，而且在50mg／kg时显然使该动物病情恶化(图3)。在图2和3中，AMIT(5)系指剂量为5mg／kg的阿米替林，SHAM系指根本不接受任何医药的动物对照组。由于TBZ试验能预测通过去甲肾上腺素能机理起作用的抗抑郁药，式(I)化合物是一种去甲肾上腺素摄取抑制剂，而且Wellbutrin在活体内被代谢成这种吗啉醇，因而这些数据表明Wellbutrin的抗抑郁药活性可能起因于式(I)化合物的效果。(Welch，R．MA．A．Lai，和D．H．Schroeder，物种安非他酮代谢差异的药理学意义，Xenobiotica，17p287-98，1987)。引伸而言，Wellbutrin的其它活性可能归因于式(I)化合物。具体地说，去甲肾上腺素能机理对于用来治疗ADHD的药剂(例如哌甲酯和苯丙胺)是常见的。虽然Wellbutrin对戒烟的影响的分子机理还不太清楚，但可以认为儿茶酚胺能途径参与了尼古丁的行为增强性能。Wellbutri(和引伸而言的式(I)化合物)，通过增加NA向脑突触中的释放，可能酷似尼古丁的某些作用，从而减少了与尼古丁脱瘾相联系的信号。此外，苯丙胺也已用来治疗肥胖症。然而，苯丙胺的成瘾性质妨碍它用于大多数肥胖症患者。Wellbutrin引起体重减轻，而且同苯丙胺一样，是通过去甲肾上腺素能机理起作用的。(Zarrindast，M．R．和T．Hosseini-Nia，安非他酮的肛门直肠效应和行为效应，GeneralPharmacology，19p201-4，1988和Harto-Truax，N．等人，安非他酮对体重的影响，JournalofClinicalPsychiatry，44p183-6，1983)。然而，同苯丙胺不一样，Wellbutrin不成瘾。(Lamb，R．J．和R．R．Griffiths，狒狒的自我给药以及安非他酮、诺米芬辛、双氯芬辛和丙米嗪在大鼠中的区别刺激效果，Psychopharmacology，102p183-90，1990；Bergman等人，可卡因和有关药物在非人灵长目动物中的效果III．松鼠猴的自我给药，JournalofPharmacology&amp;ExperimentalTherapeutics，251p150-5，1989和Johanson，C．E和J．E．Barrett，可卡因在鸽子中的区别刺激效果，JournalofPharmacology&amp;ExperimentalTherapeutics，267p1-8，1993)。引伸而言，式(I)化合物在肥胖症和可卡因成瘾方面也能期待有一定疗效。对含有尼古丁的产品成瘾的治疗包括部分减瘾和完全减瘾。因此，就烟草产品以及诸如吸烟等活动的戒除而言，这也将包括降低此类活动的水平或频率，例如减少某一给定时期内所抽烟卷的数目。关于其它含尼古丁产品，治疗也将包括停止使用此类产品和降低此类产品的使用水平。安全性和毒性。为确定这些异构体和外消旋物的安全剂量范围，还进行了剂量范围研究。观察各动物在经口和经腹膜内途径给药式I化合物、式II化合物或外消旋物之后严重有害事件(例如发作和死亡)的存在情况。数据列为表II。以100mg／kg剂量经口给药时，对式II化合物和外消旋物观察到发作，但对式I化合物未观察到发作。当以300mg／kg剂量给药时，对所有3种化合物在所有动物中都观察到发作。此外，300mg／kg经口剂量对式II化合物和外消旋物导致100％和80％死亡率，而对式I化合物未观察到死亡。经腹膜内给药时，所有化合物都在100mg／kg时产生发作。对式I化合物未观察到死亡，而式II化合物和外消旋物则分别导致100％和20％的死亡率。在300mg／kg经口剂量时，对所有化合物都观察到死亡率。表1对离体摄取的影响[3H]-多巴胺摄取-去甲肾上腺素摄取-血清素摄取表2与式I化合物、式II化合物和外消旋物相联系的有害事项<tablesid="table4"num="004"><table>化合物途径剂量(mg／kg)发作(％)到发作的时间(分钟)％死亡率到死亡的时间(分钟)式Ⅰ经腹膜内1001003．930n／a式Ⅰ经口1000n／a0n／a式Ⅰ经腹膜内3001003．951006式Ⅰ经口30010011．230n／a式Ⅱ经腹膜内1002051007式Ⅱ经口1001007．20n／a式Ⅱ经腹膜内3001001．11006式Ⅱ经口3001006．81007外消旋物经腹膜内10010032014外消旋物经口1001009．20n／a外消旋物经腹膜内30010031003外消旋物经口3001006．8807</table></tables>N／a表示未观察到效应，因而未给出百分率。权利要求1．(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的医药上可接受的盐和溶剂合物。2．(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐。3．医药组合物，其中包含权利要求1或权利要求2所要求的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇或其医药上可接受的盐和溶剂合物，以及一种或多种医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。4．用于治疗的权利要求1或权利要求2所要求的化合物(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇或其医药上可接受的盐或溶剂合物。5．权利要求1或权利要求2所要求的化合物(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇或其医药上可接受的盐或溶剂合物或权利要求3所要求的其医药组合物用于制备抑郁症、注意力缺失活动亢进失调(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病(早老性痴呆)、或者对含可卡因或尼古丁(特别是烟草)的产品成瘾治疗用药剂的用途。6．人类或动物对象中抑郁症、注意力缺失活动亢进失调(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病(早老性痴呆)、或者对含可卡因或尼古丁(特别是烟草)的产品成瘾的治疗方法，包括对所述对象给药一有效量的权利要求1或权利要求2所要求的化合物(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇或其医药上可接受的盐或溶剂合物或权利要求3所要求其医药组合物。全文摘要公开的是化合物(+)－(2S,3S)－2－(3－氯苯基)－3,5,5－三甲基－2－吗啉醇及其医药上可接受的盐和溶剂合物,以及包含所述物质的医药组合物;也公开的是用此类化合物、盐、溶剂合物或组合物治疗抑郁症、注意力缺失活动亢进失调(ADHD)、肥胖症、偏头痛、疼痛、性机能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病(早老性痴呆)、或者对含可卡因或尼古丁(特别是烟草)的产品成瘾的方法。文档编号A61P25/14GK1294513SQ99804270公开日2001年5月9日申请日期1999年1月20日优先权日1998年1月21日发明者P·F·莫甘,D·L·穆索,J·J·帕特里德格申请人:葛兰素集团有限公司