专利名称：尼古丁吸入剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及尼古丁药物。特别地，本发明涉及适合吸入给药的尼古丁药物的制备方法。
已经可以确定吸烟是许多疾病的罪魁祸首，包括呼吸疾病，例如肺气肿、慢性支气管炎、肺部感染以及肺癌。大多数长期的吸烟者最终发展为对烟草中的尼古丁的药理作用产生成瘾或依赖。尼古丁被迅速吸收并通过血/脑屏障，对脊索、自律神经节以及肾上腺髓质中的尼古丁受体产生直接的作用。
开发了各种尼古丁的取代治疗方法。其中的部分方法是利用尼古丁的取代物。尼古丁取代物通常含有以固体、蒸气或溶液形式存在的尼古丁。尼古丁的取代治疗包括尼古丁胶的使用。尼古丁胶的一个不足之处是从咀嚼尼古丁胶中所获得的稳定状态的尼古丁水平要比从吸烟中获得的尼古丁水平低，并且血中尼古丁水平的上升速率实质上要比吸烟来得低。进一步地，胶与许多胃肠道副作用有关，例如打嗝、口腔溃疡和咽喉疼痛。吸收的尼古丁的量变化很大，并且依赖于使用者较长期间内的咀嚼和吞咽功能。
还开发了尼古丁贴片。尼古丁贴片的一个不足之处是它们与应用部位的皮肤过敏有关。进一步地，它们导致了尼古丁的慢性吸收，对于渴望香烟的人来说，这种吸收无法满足他们的愿望。
有人推荐含有以溶液状态存在的尼古丁的自行推进的气溶胶(又称为压力气溶胶)作为香烟的替代品。一个实例便是Jacobs自行推进制剂(美国专利申请No.4，635,651)。正如在Jacobs中所示，这些输送系统含有水性基质的气溶胶制剂以及推进剂，例如储存在压力容器中的氟利昂。一旦启动，Jacobs专利中制剂就向使用者的口腔中输送尼古丁和固体载体。因此Jacobs产生的气溶胶中含有尼古丁与固体载体的混合物。尼古丁不是作为固体载体的复合部分形成的。进一步讲，Jacobs产生的气溶胶颗粒的大小是可变的。因此用这种压力气溶胶进行给药的剂量无法准确控制。
已有人推荐生产通过吸入方法输送含尼古丁药物的干粉吸入器(参见PCT 申请PCT/CA95/00562)。在开发以盐类和复合物形式存在的尼古丁制剂时，仍需要适合将药物吸入至肺泡和肺中较小呼吸道中的尼古丁制剂。
香烟烟雾是一种含有与尼古丁有关的焦油分散颗粒的气溶胶。焦油颗粒的粒径大小使之能够进入人体的肺泡和下呼吸道。研究表明尼古丁可以通过焦油颗粒有效地抵达人体肺泡和下呼吸道。现行的烟草替代疗法不能有效地满足人体对香烟的渴望。根据本发明，提供了一种更接近于香烟烟雾的尼古丁制剂，其可以利用现有的吸入技术进行使用，从而使得烟草替代或戒烟疗法的效果有所改善。
根据本发明所述方法，提供了一种含有分散颗粒的复合物质，该分散颗粒是尼古丁和载体的混合物。正如香烟烟雾一样，复合物质是尼古丁和载体的物理结合。载体有效地提供了一定粒径大小和密度的颗粒，这些颗粒可以通过吸入作用到达人体的肺泡和下呼吸道。尼古丁与载体结合从而其能够随载体进入到人体的肺泡和下呼吸道。相反，在以前的制剂中，尼古丁和载体仅仅是有联系或聚集，以至于它们在气流中彼此分离。因此一般情况下，载体无法将尼古丁的有效剂量转运至人体的肺泡和下呼吸道。根据本发明，尼古丁和载体形成了一种复合物质，它们采取的是物理结合方式，该方式使得它们在吸入过程中不会彼此分离。
根据本发明，其提供了一种适合吸入给药的尼古丁药物的制备方法，其包括(a)将尼古丁配方，药用级别的糖以及液体载体进行结合，产生可流动的混合物；和(b)在一定的条件干燥此可流动的混合物，产生适合于输送至人的肺泡和下呼吸道的尼古丁药物颗粒。
在一个实施例中，液体载体是水。在另一个实施例中，液体载体还包括醇，尤其是当尼古丁为尼古丁盐时(例如尼古丁硫酸盐或尼古丁酒石酸盐)。在这种情况下，醇作为助溶剂加入以促进尼古丁在溶液中的溶解度。在这种情况下，液体载体优选地包含少量的醇和大量的水。液体载体中醇/水比例约为1∶1-1∶10(重量比)，优选约为1∶2-1∶8(重量比)，更优选约为1∶5-1∶7(重量比)。
优选可流动混合物用喷雾干燥技术进行干燥。在本发明的一个实施例中，在干燥前先使可流动的混合物雾化。
优选可流动混合物在能够形成球状颗粒的条件下进行干燥。更优选可流动混合物在能够形成具有微凹表面的球状颗粒的条件下进行干燥。在一个实施例中，可流动混合物在足够高的温度下进行干燥，以使液体载体能迅速地从喷雾干燥器中可流动混合物的雾化颗粒中除去。
本发明的优点在于由这里所公开的方法制备得到的药物颗粒很适合经过肺泡和肺部小呼吸道吸收进入人体血流。颗粒具有复合结构。因此，在吸入过程中，尼古丁不与糖(载体)分离。于是，糖以模仿香烟烟雾的方式将尼古丁输送至肺部。通过控制条件(在此条件下可流动混合物能进行喷雾干燥)，生成了具有粒径约为0.1-5μm，更优选约为0.5-3μm的颗粒。
如果尼古丁影响人体咽喉或上呼吸道的话可以引起刺激。因此可以采用本发明所述方法来制备粉末状药物制剂，后者通过吸入可以达到人体肺部的肺泡和较小的呼吸道中，并且不引起过度反应，优选的是不引起刺激。
本发明还可以用来制备如下的颗粒，其不仅是球形的，而且具有不平或“微凹”的表面。球形的干燥颗粒降低了吸入时颗粒的聚集，使得使用者在吸入时其能够较容易地雾化颗粒。进一步地，由于具有微凹表面，药物颗粒的空气动力学有所改进，颗粒可以更容易地随使用者吸入的空气流动。
附图描述通过下列优选实施例以及其中附图描述，可对本发明的这些和其它优势有更充分和全面了解。
图1表示的是按照本发明方法得到的成品中尼古丁的浓度相对于喷雾干燥前溶液中尼古丁浓度的情况。
图2表示的是成品中尼古丁的浓度相对于喷雾干燥前溶液中尼古丁与乳糖比例的情况。
根据本发明所述方法，含有尼古丁和乳糖的复合物质被制备成适合使用者吸入的形式。特别地，药物中含固态分散可流动的颗粒，其可以随人体吸入的空气流动，并到达肺部的肺泡和小呼吸道。
根据本发明，药物级的糖和尼古丁与液体载体混合，形成可流动的混合物，之后可被干燥。液体载体是一种可与糖和尼古丁混合并达到足以形成可流动混合物程度的试剂，其可被迅速干燥，例如借助喷雾干燥器。尼古丁、糖和液体载体可以任意顺序进行混合。
糖优选选自乳糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖或它们的混合物，最优选的是乳糖。糖可以是天然或合成的，也包括糖的同类物和衍生物。尽管也可以类似地应用所提及的一或多种其它糖，但比较可取的是以乳糖作为参考。乳糖的作用是作为载体，因此可以采用可作为赋形剂的任意乳糖形式。优选的乳糖是药用级别的，例如CP、USP、NF、BP或BPC。因此，作为起始物质使用的乳糖可以干粉的形式存在，它们在水中易于溶解。
尼古丁可以任何溶于液体载体或可与液体载体混溶的形式存在。例如其可为尼古丁碱，它在室温下为可与水混溶的液体。另外，尼古丁可为在室温下成固体的盐。典型地，尼古丁碱一般为油制剂。优选尼古丁包含尼古丁碱。尼古丁可为尼古丁的药理活性同类物或衍生物或者是一些作用与尼古丁相似的物质，它们或单独存在或与其它活性成分结合使用。
液体载体可以是可与尼古丁混溶并可以溶解乳糖以形成可流动混合物(通常优选是均一的组合物)的液体。尼古丁碱一般可与水混溶，尼古丁盐制剂通常可溶于水。进一步地，乳糖可以溶于水。因此，无论尼古丁为碱和/或盐制剂，液体载体可以含有水。当采用盐时，液体载体溶解尼古丁和乳糖。当采用碱时，载体溶解乳糖并与液体碱混合生成均一的溶液(例如它与液体碱混溶)。尽管水为优选的液体载体，但可以结合使用其它液体或用这些液体取代水。例如可以轮流使用不同的液体，或是液体本身或与水相结合，用来溶解固体物质或将尼古丁碱分散在液体载体中。
在进一步优选的实施例中，液体载体可以包含醇和水的混合物。水和醇可以形成共沸混合物。尼古丁碱制剂很容易溶于醇中。然而乳糖不溶于醇中。按照这个实施例，可流动的混合物应包含少量水，这有助于提高可流动混合物和/或干燥产品中水份的干燥速率。
优选醇为伯醇。进一步地，醇为低级烷基醇(例如C1-C5)。可以作为溶剂用于尼古丁碱溶液的特别优选的醇是乙醇。乙醇可为CP级的，更好的是USP级。然而在可能的情况下，在碱溶液中最好避免使用醇。
优选相对于醇(作为助溶剂是必要的)来说，液体载体含有过量的水。在这类实施例中，优选混合物含有小比例的醇和大比例的水。在需要醇时，液体载体中的醇/水比例为1∶1-1∶10，优选为1∶2-1∶8，更优选为1∶5-1∶7(重量比)。
液体载体(例如水和/或醇)可与尼古丁混合生成液体混合物，然后向其中加入糖。因此乳糖和尼古丁盐可以溶于水(和任意的水/醇混合物)形成可流动的混合物。或者可将乳糖溶于水(和任意的水/醇混合物)中，并将尼古丁碱与水(和选择的水/醇混合物)混合，形成可流动的混合物。较为可取的是尼古丁、液体载体和糖以所需顺序进行混合，得到干燥的可流动混合物。
根据本发明的优选实施例，将尼古丁化合物加入醇中并进行混合直至获得相对稳定的溶液。将乳糖溶于水中，然后，将尼古丁和醇的混合物加入乳糖水溶液中，进行混合，直至生成可流动的产品。混合可以按照本领域内已知的任何方法进行。
所采用的液体混合物的量要足够产生可流动混合物。按照优选的实施例，混合物在进入喷雾干燥器时被细分(例如使可流动的混合物通过入口)。因此，优选可流动的混合物采取液体形式如糖浆剂等，通过使这类液体通过雾化器(优选旋转雾化器)，它们可以很容易地得到细分。
溶于可流动混合物中的尼古丁和乳糖的比例可根据喷雾干燥产品中尼古丁的浓度来变化。由于产品处理的限制，典型情况下，与活性成分相比在本领域中载体包含实质上部分重量的粉状药物。与尼古丁量相比，所用的乳糖量应足够多，以使喷雾干燥产品可在本领域内已知的干粉吸入器中使用。因此可流动混合物中乳糖与尼古丁的比例为1∶10-10∶1，优选为3∶7-3∶2，更优选为4∶6(重量比)。进一步地，可流动混合物中尼古丁的浓度在1-10，更优选约2-5，最优选约3％(w/v，即g/100ml)。
干燥可流动混合物生成颗粒物，它们的粒径大小能够到达肺部的肺泡和下呼吸道。根据颗粒的质量平均空气动力学直径(MMAD)，优选颗粒的粒径约为0.1-5μm，更优选约为0.5-5μm，最优选约为0.5-5μm。优选用喷雾干燥器迅速干燥可流动混合物。当然也可以采用其它能够生成合适粒径大小的干燥技术(例如采用硫化床干燥技术)。
优选迅速干燥可流动液体以产生球状或实质上为球状的颗粒。采用旋转雾化器，将可流动液体送入喷雾干燥器中可以得到上述颗粒。
调节喷雾的操作条件以得到粒径大小能够到达肺部的肺泡和下呼吸道的颗粒。旋转雾化器操作时，送液速度约为2-20，更优选约为2-10，最优选约为2-5ml/分钟。旋转雾化器的转速约为10,000至30,000，更优选约为15,000-25,000，最优选约为20,000-25,000rpm。
喷雾干燥器的操作温度需要足够高以使液体载体迅速挥发，而不使乳糖和尼古丁的温度上升至这些化合物开始降解的程度。因此喷雾干燥器可在入口温度约为120-170℃，出口温度约为70-100℃的条件下进行操作。
药物颗粒可为球形或其它空气动力学形状。在以批量形式储存时，这些颗粒没有聚集的倾向。进一步讲，在喷雾干燥过程中通过足够迅速地使液体载体挥发，可以得到不平的或具有“微凹”表面的药物颗粒。当颗粒通过气流时，不平的表面可以产生湍流，因此提供了具有空气动力升力的颗粒。这有助于颗粒随使用者吸入的空气流动并保持随气流流动，从而改善了药物颗粒抵达肺泡和下呼吸道的能力。
下列实施例将进一步说明本发明，但其并不限制本发明的范围。
在表1中所列的每一条件下重复上述实验过程。在波长262nm处，利用紫外分光光度法对尼古丁乳糖复合物产品中的尼古丁浓度进行测定。利用本领域内已知的激光衍射方法测定颗粒粒径。
在最终产品中产生了最高浓度为3％(w/v)的尼古丁溶液(其中尼古丁和乳糖的比例为4∶6)。高于750ml/分钟的空气流导致了对流动特性有害的湿粉末的生成。
图1给出了实施例1-5中作为溶液中尼古丁浓度函数的终产品中尼古丁的浓度。“系列1”是经过喷雾干燥后终产品中尼古丁的浓度。“系列2”是喷雾干燥前溶液中尼古丁的浓度。可以看到，溶液中较高的尼古丁浓度并不总能导致终产品中较高浓度的尼古丁。
图2给出了实施例6-8中作为溶液中尼古丁和乳糖比例函数的终产品中尼古丁的浓度。可以看到，溶液中较高的尼古丁和乳糖比例并不必然导致终产品中较高浓度的尼古丁。测定得到的溶液中尼古丁和乳糖的最高比例约为3∶7。图2中的“系列1”显示了经过喷雾干燥后终产品中尼古丁的浓度，而“系列2”显示了喷雾干燥前溶液中尼古丁和乳糖的比例。
这些结果显示，在溶液中尼古丁浓度约为3％(w/v)且尼古丁乳糖的比例约为4∶6时，可以在终产品中获得最高的尼古丁浓度。
表权利要求
1．制备适合吸入给药的尼古丁药物的方法，包括(a)将尼古丁制剂，药用级别的糖以及液体载体进行结合，产生可流动的混合物；和(b)在一定的条件干燥此可流动的混合物，产生适合于输送至人的肺泡和下呼吸道的尼古丁药物颗粒。
2．权利要求1中所述的方法，其中液体载体包含水。
3．权利要求2中所述的方法，其中液体载体进一步包含醇。
4．权利要求1中所述的方法，其中液体载体实质上由水组成。
5．权利要求2中所述的方法，其中尼古丁组合物包含尼古丁基质配方。
6．权利要求2中所述的方法，其中尼古丁组合物包含尼古丁盐配方。
7．权利要求6中所述的方法，其中尼古丁盐配方包含至少一种选自下列化合物的盐类尼古丁硫酸盐、尼古丁酒石酸盐以及它们的混合物。
8．权利要求3中所述的方法，其中醇为低级醇。
9．权利要求2中所述的方法，其中在可流动混合物中乳糖与尼古丁的比例约为1∶10至10∶1(重量比)。
10．权利要求2中所述的方法，其中在可流动混合物中乳糖与尼古丁的比例约为3∶7至3∶2(重量比)。
11．权利要求9中所述的方法，其中在可流动混合物中乳糖的浓度约为1-10w/v。
12．权利要求10中所述的方法，其中在可流动混合物中乳糖的浓度约为2-5w/v。
13．权利要求1中所述的方法，其中可流动混合物用喷雾干燥法进行干燥。
14．权利要求13中所述的方法，其中可流动混合物在喷雾干燥前先进行雾化。
15．权利要求1中所述的方法，其中可流动混合物在能够形成球状颗粒的条件下干燥。
16．权利要求1中所述的方法，其中可流动混合物在能够形成具有微凹表面的球状颗粒的条件下进行干燥。
17．权利要求1中所述的方法，其中可流动混合物在足够高的温度下进行干燥，以使液体载体能迅速地从喷雾干燥器中的可流动混合物的雾化颗粒中除去。
18．权利要求1中所述的方法，其中颗粒的直径约为0.1-5μm。
19．用于吸入器的尼古丁药物，其包含尼古丁和药用级糖的复合物。
20．权利要求19中所述的尼古丁药物，其中所述的尼古丁包含尼古丁碱。
21．权利要求19中所述的尼古丁药物，其中所述颗粒的直径约为0.1-5μm。
22．权利要求21中所述的尼古丁药物，其中所述颗粒为球形。
23．权利要求22中所述的尼古丁药物，其中所述的球形颗粒具有微凹表面。
24．权利要求19中所述的尼古丁药物，其中所述的尼古丁药物是通过尼古丁和糖的可流动混合物的迅速干燥制得的。
25．权利要求19中所述的尼古丁药物，其中所述的可流动混合物是通过将尼古丁和糖与包括水在内的液体载体结合制得的。
26．权利要求25中所述的尼古丁药物，其中的尼古丁药物是通过喷雾干燥制备的。
27．权利要求24中所述的尼古丁药物，其中可流动混合物中乳糖和尼古丁的比例约为1∶10至10∶1(重量比)，可流动混合物中乳糖的浓度约为1-10 w/v。
28．权利要求24中所述的尼古丁药物，其中可流动混合物中乳糖和尼古丁的比例约为3∶7至3∶2(重量比)，可流动混合物中乳糖的浓度约为2-5 w/v。
全文摘要
制备用于吸入给药的尼古丁药物的方法,该方法包括将尼古丁配方,糖和液体包括水在内的液体载体进行结合,产生可流动的混合物,并且在一定的条件干燥此可流动的混合物,产生适合于输送至人的肺泡和下呼吸道的尼古丁药物颗粒。用这种方法得到的尼古丁组合物是一种适合于烟草替代或戒烟治疗的复合颗粒物。
文档编号A61K9/00GK1298294SQ99805403
公开日2001年6月6日 申请日期1999年3月10日 优先权日1998年3月11日
发明者H·皮斯考兹 申请人:阿特·斯卢茨基, 诺埃·赞姆尔, 加拿大投资决策公司