治疗灼伤的组合物的制作方法

专利名称：治疗灼伤的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗灼伤的组合物。
背景技术：
在医学领域，灼伤的治疗一直受到极大的关注。在工作场所中和在家中，由皮肤接触火焰、热表面、热液体等造成的灼伤属于三种最普遍的意外事故。在北美洲，在全部灼伤中约95％通过家庭治疗来进行处理，在美国，每年有250万患者因灼伤寻求医生的建议，其中约10万患者需要住院治疗[Peate，W.F.，Am.Fam.Physician，451321，1992]。这些数字中不包括晒伤。
欧洲的数字与此近似，灼伤中5％需要去医院治疗，死亡率达到0.2％[Jonsson，C.E，Ann.Chir.Gynaecol，69168，1980；Hytonen，M.等，Ann.Chir.Gynaecol，76218，1987；de Roche，R.等，Burns，2058，1994]。大多数灼伤在家中发生，大多数是烫伤，其性别和年龄分布因地区、城市化和教育而变化极大。
灼伤的精神-社会影响力是引人注目的。超过95％的费用是由重伤引起的，其中大部分(约三分之二)由损失工作日引起，较小部分是由治疗直接引起[de Roche，R.等，1994；Khoo，A.K.等，Ann.Acad.Med.Singapore，23680，1994；Hansbrough，J.F.等，J.Buru Care Rehabil.，16377，1995]。然而，基本没有公开的数据分析以下灼伤的流行病学和其影响，该灼伤没有接受医生治疗，但常常引起工作日的损失和相当大的生活质量的暂时减低[Miller，S.F.，Am.Fam.Physician，16167，1977；Mertens，D.M.等，Nurs.Clim.North Am.，32343，1997]。
主要的直接的灼伤问题包括疼痛和初次感染。中期的特征是留疤和功能损伤。恶性肿瘤是一种长期的危险，尽管这对于大多数灼伤而言是很少见的，除了由紫外和其他放射线造成的灼伤之外。
除了熟知的灼伤疼痛外，灼伤的客观威胁、严重程度和预后均受伤害程度控制，伤害程度即组织破坏的表面积和深度。总组织破坏是被热直接破坏的细胞和更大量由局部组织反应造成的垂死的细胞之和，局部组织反应包括水肿、白细胞渗透、局部介质、凋亡和初次感染。这些因素是基本的，且在小灼伤和大规模灼伤中它们是近似的。后者将全身性反应加到关键的治疗场景中，其中死亡率的增加是组织损失、感染和创伤后免疫抑制的定量函数。
灼伤治疗的原理在过去的数十年中几乎没有变化，而且缺乏基础科学和动物模型用于在组织灼伤后细胞和分子水平的深度分析。舆论一致认为应在灼伤后迅速并主动地进行干预，其中包括在早期进行皮肤移植。
迅速进行干预的这一需求的一个结论是，在超热伤害直接破坏组织之后，产生了局部的和全身性的生物学反应，这些反应决定了创伤后进程中的一部分。此场景类似于，并可包括，休克综合症的发展，这些综合症本身就可威胁生命，这不取决于特定伤害的性质和程度[Cason，J.S.，Prog.Pediatr.Surg.，143，1981]。但不同于休克，除了通常的疼痛缓解和预防感染之外，在热创伤后对组织损伤反应的立即干预很少受到关注[Baxter，C.R.和Waeckerle，J.F.，Ann.Emerg.Med.，171305，1988；Brofeldt，B.T.等，J.Burn Care Rehabil.，1063，1989]。
由组织灼伤反应引起的次级细胞死亡涉及急性阶段反应物的因素，例如白细胞外渗和介质释放。在受伤位点周围的血管收缩以及在受伤区域内的充血和组织液流失共同作用，减少氧合作用、积累毒性碎屑并激活针对明确的次级细胞死亡的补体和凋亡路径。这些事件造成了灼伤(即使是小灼伤)和其带来的痛苦的周期特征[Shaw，A等，Br.J.Hosp.Med.，52583，1994；Arturson，G.，Burns，22255，1996]。此外，对于可大大威胁康复过程的传染物而言，受损的组织是标准的、免疫低下的靶位点。
虽然很久以前就认识到需要覆盖住灼伤部位，但仍未找到理想的解决办法，所提议的药物种类非常多，仅举几个例子，其涉及从蜂蜜、树皮和动物尿或粪，至马铃薯皮，至羊膜、同种异体移植物和现代塑料。
在本世纪早期，已基于古代中文资料提议将单宁酸(TA)或单宁的草本植物提取物用作灼伤药物[Davidson，E.C.，Surg.Gynecol.Obstet.，41，1925]。TA是对一组未定义的物质的总称，这些物质能将易腐败的兽皮或皮毛转变成不会腐败的皮革。TA出现在大多数蔬菜中，它在较高的植物中更为普遍，特别是在树皮中(引自Hupkens P.等，Burn，2157，1995)。这些提取物的酸性并不确定，因为来自三羟基苯结构的羟基是非常弱的质子供体。
常常令人不快地描述的单宁的草本植物提取物在其肝脏毒性和对二次感染的倾向性上有所不同[Hupkens P.等，1995]。TA治疗一直与灼伤患者甚至死者中的肝坏死相联系在一篇报道中，16位接受TA治疗并死于灼伤的患者中有14位明确显示了严重的肝坏死(综述见[Hupkens P.等，1995])。此毒性水平是不可接受的，其可使TA从医学实践中消失，尽管与TA作用(包括其止痛和免除留疤的作用)相关的专门针对灼伤的治疗方案一直有报道，且据报道，TA在严重灼伤中的应用将灼伤死亡率从35％降至12％[Erb，I.H.等，Ann.Surg.，117234，1943]。
目前，没有病理生理学研究或结论能鉴定不同种类草本植物单宁酸混合物中的活性要素，所述混合物被用作治疗灼伤的药物。提议的TA作用机理是基于所领悟到的所谓“灼伤毒素”(提出了70年之久的概念，现已不再接受)的重要性，所述灼伤毒素在伤口中释放，并取决于TA吸附/沉淀这些假定毒素的能力。
醋作为抗菌剂的应用和醇的应用一样古老，到约公元1000年，在中国古代医学文本和阿拉伯原始资料中推荐了用醋洗手，所述资料例如Shen Tua(公元1031-1095)[Chen，E.L.等，Am.J.Nephrol.，14295，1994]。醋是不纯的有机酸，它是许多挥发性杂质的丰富源头[De，V.M.等，Food Add.Contam.，4161，1987]。它可能具有抗菌和抗病毒作用，尽管此醋活性机理仍未知。醋得到批准用于非饮食性应用，并用作醋冲洗液的主要成分，尽管其中机理仍未不明确[Brinton，L.A.等，Gynecol.，Oncol.，3849，1990；Nyirjesy，P.等，Obstet.Gynecol.，9050，1997]。
一直以来，很少对纯乙酸、乙酸钠和醋的有效性进行比较[Brighenti，F.等，Eur.J.Clin.Nutr.，49242，1995]，且从未将其与抗菌活性相联系。尽管在一些醋冲洗液中使用乙酸钠，但并从未测定它们的有效性[Chvapil，M.等，Obstet.Gynecol.，5288，1978]。虽然细菌的酸敏感性是抗菌活性的一个因素，但这不足以解释醋的抗菌作用，由于一些由食物运载的常见细菌对醋高度敏感，但它们能经受胃酸并引起常见的肠道疾病[Nishikawa，Y.等，Int.J.Food Microbiol.，18271，1993]。有相当大量的文献报道有关醋的抗菌作用[Emili，H.等，1974；Larghi，O.P.等，Rev.Asoc.Argent.Microbiol.，786，1975；Fasanella.R.M.，Ophthalmic.Surg.，1991；Karapinar，M.和Gonul，S.A.，Int.J.FoodMicrobiol.，16261，1992；Nishikawa，Y.等，1993；Rund，C.R.，Ostomy.Wound Manage.，4218，1996]，一些报道涉及到食品加工业[Dickens，J.A.等，Poult.Sci.，73576，1994；Entani，E.等，Kansenshogaku Zasshi，71443，1997]。
根据报导，在冷冻之前对处死小鸡的醋处理显著地减少细菌感染，但是，没有公开的报道表明醋对活皮肤的作用[Dickens，J.A.等，1994]。在太平洋周边国家，醋在皮肤上的应用得以广泛使用，其中醋作为刺丝囊抑制剂，被推荐用于针对水母刺伤的急救处理，而水母刺伤有潜在的生命威胁[Fenner，P.J.等，Med.J.Aust.，143550，1985；Beadnell，C.E.等，Med.J.Aust.，156655，1992；Fenner，P.J.等，Med.J.Aust.，158498，1993]。
体外组织培养的研究表明，浓度高于0.025％的乙酸对于人纤维原细胞和角化细胞有毒性(综述见[Rund，C.R.，1996])。这些数据和醋冲洗液的频繁使用形成对照，在阴道内较长的使用时间内，所述醋冲洗液很有耐力。[Nyirjesy，P.等，Obstet.Gynecol.，9050，1997]。因此。该组织培养研究对体内组织的适用性并不确定。
发明概述本发明的一个目的是提供治疗灼伤的组合物。依据本发明的一个方面，提供了用于治疗灼伤的组合物，该组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种弱有机酸，其中组合物的pH为4.0-4.5，所述弱有机酸选自乙酸、醋或柠檬酸。
依据本发明的另一个方面，提供了治疗灼伤的方法，包括向皮肤的受伤区域施用一种组合物，该组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种弱有机酸，其中组合物的pH为4.0-4.5，所述弱有机酸选自乙酸、醋或柠檬酸。
依据本发明的另一个方面，提供了治疗灼伤的试剂盒，其中包含一种组合物、包扎材料或绷带以及使用说明书，所述组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种弱有机酸，其中组合物的pH为4.0-4.5，所述弱有机酸选自乙酸、醋或柠檬酸。
因此，本发明涉及治疗灼伤的组合物。该组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种与人皮肤相容的弱有机酸。在本发明的优选实施方案中，所述弱有机酸选自乙酸、醋或柠檬酸。在本发明的另一实施方案中，合适的载体是含水基载体，更优选是凝胶形式，其使用卡巴浦尔TM作为胶凝剂。在本发明的又一实施方案中，组合物还包括一种或多种选自防晒剂、润肤剂和草本植物提取物的其他试剂。在本发明的又一实施方案中，提供了一种治疗由热源、化学源或光源引起的皮肤创伤的方法，其中所述方法包括向皮肤的受伤部位使用一种组合物，该组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种弱有机酸，其中组合物的pH为4.0-4.5，优选为4.1-4.4，最优选为4.15-4.25，最好等于4.2，所述弱有机酸选自乙酸、醋或柠檬酸。
附图简述

图1说明在用多种组合物治疗灼伤后与患者痛觉有关的数据。
发明详述为了更好地理解本发明，术语“灼伤”指由过度接触热、化学、电或放射性试剂所引起的一定面积的组织损伤。该影响可以是导致细胞损伤或死亡的局部影响，或者是同时造成局部及全身性的影响。按照组织受损的程度对灼伤分类。
本发明涉及治疗灼伤的组合物，在皮肤烫伤后，所述组合物立即有效地干预组织损伤反应。局部止痛药不影响伤口痊愈、局部或全身性反应[Pedersen，J.L等，1996]，与之不同，本发明组合物同时提供止痛和对组织受损反应的独特影响，该影响在利于减少留疤的愈合进程中得以反映。
本发明依赖与人皮肤相容的弱有机酸作为灼伤治疗剂的有效性。利用如食品级醋、稀释的乙酸或柠檬酸，显示本发明组合物的有效性。本发明组合物的局部给药证明了一系列意料之外的特性，这些特性有利于由火焰、热表面接触、烫伤造成的全皮层和部分皮层热损伤以及由过度暴晒造成的皮肤表面损伤的治疗。
本发明组合物的应用是与直觉相反的，因为当有足够的浓度时，酸本身可引起灼伤。浓酸源可引起局部灼伤，因此应当避免。相反地，本发明确定，在适宜的弱酸组合物中，如乙酸、醋和柠檬酸对于治疗灼伤有效。这些浓度/稀释度分别近似食品级醋中的乙酸含量以及天然柠檬汁中的柠檬酸含量。
本发明组合物被认为可导致次级细胞死亡的循环的初始振动，由此阻止次级细胞死亡，随后改善受伤后愈合的过程。通过观察证明，对于定域灼伤的积极影响是极大的、可再现的、快速的，而且此效果在初级应用后持续1-2小时。
如上所述，本发明组合物终止了由针对热危害的局部反应级联带来的附带损害。愈合可以并确实开始不受阻碍，没有疼痛和随后的血管收缩，没有渗出和随后的水肿、渗透、介质释放和水疱形成。醋有争议的抗菌作用可能有助于治疗效果，该治疗效果由低于中性的pII凝胶通过降低传染物的局部载荷并由此降低初级建群的危险来提供[Emili，H等，1974；Larghi，OP等，1975；Fasanella，RM，1992；Karapinar，M and Gonul，SA，1992；Nishikawa，Y等，1993；Rund，CR，1996；Entani，E等，1997]。然而，在典型家庭灼伤中，感染并不是严重的问题，其中所述的典型家庭灼伤是本发明的最初目标和测试目标。
已证明，本发明的制剂具有治疗多种意外的和有意的部分皮层灼伤的功效，这些灼伤为一度、二度和一些小范围的三度灼伤。此外，本发明组合物能有效治疗成年志愿者的晒伤。在双盲研究中，实验对象连续用含有或不含活性成分的不同凝胶制剂进行治疗，这些凝胶制剂在其他方面没有区别。这些实验有力地证明了本发明组合物的有效性。
具体而言，本发明组合物的作用包括快速局部止痛而无须局部麻药的麻痹、预防/快速减少充血、预防或减少局部水肿、预防水疱的形成、预防伤口感染、加速伤口愈合、预防脱除色素；预防延迟的痛觉过敏；和阻止疤和瘢痕瘤的形成。
这些作用中的大多数是新发现并在此公开的。但醋和其他非极性弱酸的可能抗菌作用在文献中有争议，如果该作用存在，其可令人信服地提供极好的伤口愈合特性，在本发明组合物于早期瞬时施用到表面灼伤部位上后观察到这些特性。
本发明组合物的酸浓度得到仔细的控制，一般来源于与人皮肤相容的弱有机酸，优选来源于选自乙酸、醋或柠檬酸的有机酸。在一个优选实施方案中，组合物包含0.5-2％的乙酸或醋以及2-8％的柠檬酸。在最优选的实施方案中，组合物包含1％的乙酸或醋以及5％的柠檬酸。
组合物的pH为约4.0-约4.5。组合物pH的选择取决于使用的制剂以及制剂中其他成分承受酸性pH的能力。在优选的情况下，有效的pH一般是约4.0-约4.5，优选4.1-4.4，更优选4.15-4.25，最优选近似4.2。对于基于卡巴浦尔TM的凝胶制剂，优选pH约4.2，因为它使该凝胶制剂更易于制备。
提供的组合物的形式应适于立即施用到灼伤区域。组合物可以是液体、凝胶、洗剂、气溶胶的形式，或者以敷料形式提供，用于施用到皮肤上。
当作为液体提供时，如果必要，组合物可仅仅是弱有机酸在水中的合适浓度的溶液，并将其pH调到所需的范围。如果需要，可加入其他具有安慰和化妆作用的水溶性物质如草本植物提取物，条件是它们不危害所述组合物的治疗特性。
组合物可配制成凝胶或洗剂，以在受伤的皮肤区域上更久地持续覆盖。凝胶或洗剂可以是使用合适胶凝剂或增稠剂的水基凝胶。洗剂还可作为乳剂提供，其或者是水包油乳剂或者是油包水乳剂。这样的乳剂一般使用常规配料进行制备，所述常规配料包括硬化剂、润滑剂、乳化剂和润湿剂。硬化剂通常是油溶性脂肪醇，例如十八烷醇、十六烷醇、十二烷醇和十四烷醇。润滑剂通常是十四烷酸异丙酯、羊毛脂、羊毛脂衍生物、十六烷酸异丙酯、十八烷酸异丙酯和相应的癸二酸酯。乳化剂优选是非离子型的，通常是山梨聚糖一油酸和硬脂酸-40-聚烃氧基酯。润湿剂通常是丙二醇、山梨糖醇、丙三醇和它们的混合物。选择用于乳化的配料，使它们在所需的约4.0-约4.5的pH范围内是相容的。典型的制剂的特征如下，其中的百分比是重量百分比。
本发明组合物优选配制成水溶性凝胶，其使弱酸维持一定的浓度。凝胶制剂，例如，可利用卡巴浦尔TM作为胶凝剂。卡巴浦尔TM是用在食品、化妆品、处方药和OTC药品中的普通胶凝剂，它具有高亲水性，能在流动水下快速去除。这使重复的施用能延长组合物的止痛效果。虽然卡巴浦尔TM是胶凝剂的一个实例，但本领域的技术人员清楚地知道，除卡巴浦尔TM外还可使用其他已知胶凝剂，或用之代替卡巴浦尔TM，条件是它们对于在所需pH范围内形成凝胶是有效的，且不影响有机酸的有效性。
组合物也可包括草本植物提取物，这些物质由于其传说的安慰和化妆效果而被认为是吸引人的。例如，已测定的金盏花和库拉索芦荟提取物可改善气味并提供额外的安慰特性。草本植物提取物可制成pH为2.7±0.3的干粉状草本植物的短期(20分钟，25℃)醋或5％乙酸浸剂(调至pH近似4.2)。
本发明的组合物也可作为气溶胶提供，优选在抽气容器中提供合适的气雾用于施用到受伤部位。这样的气溶胶可仅仅是弱有机酸的水溶液，或者可包括一般提供在气溶胶中的其他成分，例如硬化剂、润湿剂或者草本植物提取物如库拉索芦荟，条件是额外的成分不影响组合物对于治疗灼伤的有用性。气溶胶形式的一个优点是，它可施用到皮肤的受伤部位而无需与皮肤物理接触。
本发明的组合物也可以皮肤用敷料的形式提供。敷料可以是被本发明组合物浸透的纱布或其他合适的材料。该敷料的使用提供了物理载体，帮助使受伤部位免于潜在的摩擦接触并免于受到微生物感染。这可帮助受伤部位的愈合，尤其是对于更严重的灼伤。
本发明的组合物对于小的家庭和厨房灼伤以及晒伤特别有用，而晒伤占北美灼伤/烫伤意外的95％以上。
在受伤后尽可能快地提供本发明组合物是其完全有效的重要因素。制剂的延迟施用使制剂的有效性慢慢减小，但在晒伤后成功地测试了伤后数小时重复给药的效果，其减少疼痛、充血和水疱的形成，并免除了对热的超敏性。
依赖于伤口的深度和面积，本发明组合物的单次或重复急性施用导致在数分钟内高度的功能恢复和极好的伤口愈合过程，并且没有出现水疱或疤，甚至在易于发展出瘢痕瘤的实验对象中也是如此。在对测试对象的一次或多次的实验中，目前本发明的组合物还没有脱除色素和延迟的痛觉过敏的发展。
虽然对于大多数小灼伤，本发明组合物的单次施用提供有效的缓解，但对于最佳的愈合而言，优选组合物在灼伤后的最初两小时内施用2-4次。
本发明首次证明，通过酸制剂局部施用H+(氢离子)，消除或至少显著减少一度、二度和小面积三度灼伤的正常症状(感觉过敏、起水疱等)和随后的并发症(感染、留疤等)。施用H+还加速愈合过程。
为了延长组合物在局部热损害的灼伤范围内的药效，优选将组合物作为凝胶制剂提供，例如其中使用卡巴浦尔TM940 NF，其为可商业获得的、普遍用在食品、化妆品和多种保健产品中的增稠剂。此外，既然一直传统地利用草本植物和/或其提取物的安慰效果，因此可将库拉索芦荟、金盏花、其提取物和相似的物质用于酸凝胶中。然而，后者可能的效果或有效性不依赖且不影响弱酸的活性。
本发明的实施方案可以配制成试剂盒，其中包括一种治疗灼伤的组合物，该组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种弱有机酸，其中组合物的pH为4.0-4.5，所述弱有机酸选自乙酸、醋和柠檬酸，包装中还有包扎材料或绷带以及使用说明书。在试剂盒中，可包括帮助从所述环境中排除受损组织的其他物质，以及帮助治疗被灼伤的皮肤的其他物质。帮助将组合物运送到受损组织的敷药器具也可包括在试剂盒中。
现在，将在以下实施例中描述本发明的优选实施方案。可理解的是，本发明并不仅限于具体实施例，这些实施例仅仅是优选实施方案的例证。
酸凝胶的制备各自为5％(重量/体积)的乙酸和柠檬酸分别由冰醋酸(99.8％)和固态柠檬酸一水合物(分析级)在蒸馏水中制成。含有4或5％柠檬酸和1％乙酸的混合物也由柠檬酸一水合物和商品化的含有5％乙酸的食品级醋制得。然后将粉状干金盏花和库拉索芦荟加入这些酸溶液中或加入醋中，分别达到浓度为0.15％和0.075％。此步骤是任选的，略去草本植物不影响最终产物的效果。该混合物在室温温育并搅拌20分钟，纤维素过滤，然后加入EDTA至0.1％。随后，将固态卡巴浦尔TM940 NF或980 NF加至1.8％，同时强磁力搅拌直至悬浮液中的颗粒消失。然后慢慢搅入10N NaOH，以将混合物的pH调至4.2，利于其胶凝。例如，每100mL的醋和5％乙酸凝胶需要2.8ml碱溶液，而对于5％柠檬酸凝胶，则需要4.3ml碱溶液。10N NaOH的实际需要量可能略有变化，这取决于所使用的蒸馏水的具体pH参量。最后，通过在室温下低速(2000rpm)离心5分钟，将过量的空气从凝胶悬浮液中去除。
将中性(pH7.0)凝胶作为酸凝胶的对照，它由蒸馏水—(草本植物)—EDTA和卡巴浦尔TM940 NF或980 NF以类似方法制得。由于由卡巴浦尔TM介导的胶凝在接近中性pH时更为有效，因此用于中性凝胶时卡巴浦尔TM的使用量大大减少。另外，中性凝胶也可由5％乙酸制得，该乙酸用10N NaOH滴定。
下面总结这些制剂制剂I醋制剂
制剂II5％乙酸制剂
制剂III5％柠檬酸制剂
制剂IV5％柠檬酸+醋制剂
制剂V4％柠檬酸+醋制剂
制剂VIpH7.0的蒸馏水制剂
制剂VII5％乙酸和NaOH的中性制剂(pH7.0)
特别优选所述活性成分以透明凝胶形式施用，因为它增加了产品的内在优点，所述的产品是受控的、进行测试的且确保量的产品。具体而言，凝胶使活性成分能持续地传送相当长的时间，并防止微生物的侵袭。使用凝胶制剂和包装于防紫外容器中，可减少挥发物的损失[De，VM等，1987]并允许增加成分，以改善其治愈性、气味、化妆吸引力、便携性和保存期。
本发明灼伤治疗的有效性可通过迅速施用得以增强，优选在热伤害之后立即施用。最好是在伤害和施用之间间隔少于5分钟，间隔10-30是可以接受的。在最初的1-2小时中重复施用2-4次能使有效性进一步增强，这对于与热损伤相伴的疼痛的缓解而言尤是如此。超出这个时间段，组合物的进一步施用通常不能使治疗效果增强。在晒伤中，灼伤是长时间造成的，相对而言，组合物是在受伤后较晚时间施用的，在严重的情况下可能需要在治疗的最初几小时中反复施用。
将本发明组合物直接并迅速地大量施用到受伤皮肤部位。基本上立即产生积极的效果。在创伤的最初2小时内进行单次或反复施用后，疼痛的缓解是惊人的、迅速的和持久的。如果疼痛的缓解未完全，可自由地再次施用本发明组合物。这对于在必要情况下立刻用水冲洗的凝胶尤是如此。
在施用本发明的组合物后，立刻感觉到冰凉的、安慰的效果，其后感到伤口的疼痛减少。一般，灼伤者将在约5-10分钟内继续其发生意外前正从事的任何活动，他们基本忘却了所受的伤。对于浅层灼伤，典型的灼伤后痛觉过敏在10-15分钟内消失，对于较深的灼伤，这需要1天，但并不妨碍进行如正常的淋浴，如果主观或客观的症状(水肿、充血)经久不消，则再次施用，用本发明组合物成功治疗的一些小的但为全层皮肤的热创伤病例正是如此。
在所测试的所有施用(包括上述三度灼伤)中观察到，没有留疤也没有起水疱。这同样适用于表层的、中间的和深层部分的皮层灼伤。
人们最初的印象指向偶尔的色素脱除[Kahn，AM and Cohen，MJ，1996]，直到明确了受伤皮肤部位具有颜色较浅的区域，其缺乏色素沉着，这正与晒黑的周围区域相反。这些较浅的区域后来也晒黑，与其周围皮肤一致且无分界线。该结果表明，置换受伤皮肤区域的是健康的新皮肤组织而不是胶原蛋白富集的、黑素细胞贫乏的疤组织。
疤的形成是在灼伤治疗中很大的难点，而人们仍不十分清楚引发疤形成的功能组织因素和组织损伤反应[Swann DA等，1988；Carr，CJ，1992；Robson MC等，1992；Garg HG等，1993；Gibbons，M等，1994；GargHG等，1995；Ghahary，A等，1995；Harland DL等，1997]。对在使用本发明组合物进行治疗后预防疤形成的机理进行分析，其可能预示并代表可能的新治疗策略，而这些策略正是灼伤治疗的关键。
本文证明了本发明组合物对晒伤病例的有效性，其中包括一个灼伤达40％体表面积的严重病例。在晒伤时，热和射线伤害在受伤部位上较慢且均匀地积聚。本发明组合物在离开阳光后的1小时内施用，相对急性热灼伤，这已处于灼伤反应过程中非常靠后的阶段。本发明组合物的效果很惊人，但非常慢。在大量施用和重复施用本发明组合物后的1小时内，充血得以缓解，而在一些无意中未用凝胶覆盖的小范围上没有出现以上现象。这表明了严格地域性的作用机理。在当晚，该受害者用温水淋浴以除去一些干的凝胶残留物，该凝胶速溶于水，并在晚上施用一薄层凝胶，包括先前未被覆盖的区域，这些区域仍显示出局部的痛觉过敏和充血。在次日，没有晒伤的迹象，在所述皮肤处不感觉痛苦，已可触摸。当再次暴露在太阳下时，此皮肤未显示出超敏性。但更大量地使用了防晒品。形成了自然的日晒后肤色，这表明已恢复了对阳光的正常皮肤反应。
实施例实施例1在患有皮肤热损伤的实验对象中进行酸凝胶的体内测试在这些研究中招募了47位成年志愿者。这些实验对象受到意外的或有意的局部皮肤层表面灼伤。他们用如上制备的pH4.2的组合物或者pH2.7的5％乙酸水溶液进行治疗。对这些实验对象中的一些测试了不止一次。这包括所测试的两个近乎全层(三度)小范围灼伤两个均成功地得以治疗。测量的主要响应元素是局部痛觉消失的速度和程度、充血的进展和程度、局部水肿的进展和程度、水泡形成的进展和程度、伤口感染的进展和程度、伤口愈合的时程、色素脱失的进展和程度、延迟的痛觉过敏的进展和程度、疤和瘢痕瘤形成的进展和程度。
最初的制剂是醋基制剂，但随后开发出基于一般为5％乙酸或柠檬酸的制剂，并且将其与中性pH(水基)对照凝胶进行比较。本发明的所有弱酸制剂以相同的方式操作，使用无顺序(N-of-one)规程。
液体组合物的应用对于缓解疼痛相当有效。优选提供位于载体介质中的组合物，以使组合物与皮肤的接触维持较长的时间。该载体介质可以是实体，例如海绵、纱布、薄织物或毛巾，用以将所述液体含在受伤部位上；或着可以是更粘稠的组合物，例如凝胶或涂剂。
实施例2-14均是关于意外灼伤和烫伤的描述。在施用任一所述凝胶制剂或以液态施用醋或柠檬酸后，没有观察到任何感染并发症。虽然人和人之间的差异很大，但观察者们(其中一位是医生)均认为5％柠檬酸和1％醋或乙酸的组合是最有效的具有持久效果的制剂，而柠檬酸凝胶的效果最弱。在受伤后很快施用凝胶，产生最快、最令人印象深刻的效果。在正在进行的临床前研究和由成年志愿者参与的小规模研究的过程中，在48例非意外灼伤(见表1和实施例15)中证实了这些效果。
实施例2一位46岁的白人女性(ID#2)被一碗热汤灼伤了手背。在受伤后的一分钟内，她将手浸入一碗醋中(@5％的乙酸含量)。疼痛在20秒内缓解，当将手从醋中缩回时疼痛又逐渐出现，当再次浸入时疼痛消失。在约5分钟后，她将手从醋中取出，这时疼痛已消失，她恢复了正常的活动。水疱和疤痕没有形成，她在当晚和次日早上淋浴，并没有出现痛觉过敏的迹象。
实施例3一位22岁的白人男侍者(ID#22)被同事用热的fajita煎锅意外地灼伤了前臂。灼伤很严重，长7cm且很深。在不到5分钟内，将一块干净的、用大量醋浸透的毛巾施用到伤口上，在10分钟后进行了第二次施用。在首次施用后不到30秒内，疼痛得到缓解。在受伤后15分钟内，侍者恢复了在该餐厅午餐高峰期的正常工作。两小时后，将未干的包裹着的毛巾取走，并将该侍者送到临近的诊所。在那里诊断为二度灼伤，也许是IIb，并提供了无菌绷带和止痛药，后者被患者拒绝。注意到没有起水疱。要求其后数天进行伤口的复查，但被拒绝。在伤口痊愈的过程中，没有出现并发症和痛觉过敏，在受伤后4周，伤口完全愈合。
实施例4一位21岁的白人女侍者(ID#24)被新酿造的咖啡烫伤了整个手背。在2分钟内，我们施用了液体醋，接着施用了被大量醋浸透的毛巾。在不到30秒内，疼痛完全缓解，在该事故后10分钟内，该使者恢复其工作而不受妨碍。没有发展出水疱或疤痕。
实施例5一位26岁的白人男侍者(ID#25)被热的fajita煎锅灼伤了拇指腹侧区域。在2分钟内，施用一块被大量醋浸透的亚麻毛巾。在20秒内，疼痛完全缓解，在10分钟内，取走该亚麻毛巾，该侍者恢复正常工作。没有发展出水疱或疤痕。
实施例6一位50岁的白人男性(ID#42)意外地被烤肉锅灼伤了手腹侧区域，引起了剧烈的疼痛，施用局部止痛药后，疼痛几乎没有缓解。在受伤后40分钟，将创伤部位浸入醋中。在1分钟内，疼痛完全缓解，但需要35-40分钟疼痛的缓解才能稳定且受害者才能将手从碗中取出。最初起的水疱并没有继续发展，没有出现痛觉过敏。
实施例7一位31岁的黑人男性厨师(ID#41)意外地被沸油灼伤了手背。在3分钟内施用了液体醋。在30秒内，疼痛完全缓解。在2分钟后施用醋凝胶(5％)，疼痛继续缓解。在受伤后20分钟内，该厨师恢复正常工作。没有发展出水疱或疤痕。该受害者在5个月前发生了相似的意外并在医院急诊室接受治疗，其后又接受了几次治疗。那次，他直到12天后才恢复工作。
实施例8
一位32岁的白人男侍者(ID#39)意外地在热板上灼伤了3个手指的腹侧区域。在5分钟内，我们施用了乙酸凝胶(5％)。在30秒内，疼痛完全缓解。在其后10分钟，再次施用凝胶3次。该侍者在15分钟内恢复正常的工作。没有发展出水疱或疤痕。
实施例9一位48岁的白人女侍者(ID#44)意外地被热汤灼伤了很大的前臂背部-腹侧区域。在3分钟内，我们将5％柠檬酸凝胶施用到创伤部位。在45秒内，疼痛完全缓解。在其后15分钟，再次施用凝胶3次。该侍者在25分钟内恢复正常的工作。没有发展出水疱或疤痕。
实施例10一位35岁的亚洲女侍者(ID#45)意外地被沸油覆到手背。在4分钟内，我们施用了5％柠檬酸和1％醋凝胶。疼痛立即开始缓解，在不到30秒内疼痛完全缓解。在其后10分钟，再次施用凝胶2次，然后除去凝胶。没有再发生疼痛，该侍者在20分钟内恢复了正常的工作。没有发展出水疱或疤痕。
实施例11一位34岁的白人男侍者(ID#46)意外地被煎锅灼伤前臂背部。在1分钟内，我们施用了5％柠檬酸和1％醋凝胶。在15秒内疼痛完全缓解。再次施用凝胶1次并在10分钟内除去凝胶，此时该侍者恢复了正常的工作。没有再发生疼痛。没有发展出水疱或疤痕。
实施例12一位32岁的白人男性(ID#47)意外地被煎锅灼伤了前臂腹侧。在5分钟内施用了5％柠檬酸和1％醋凝胶。疼痛立即开始缓解，在20秒内疼痛完全缓解。在其后15分钟，再次施用凝胶2次，然后除去凝胶。没有再发生疼痛。没有发展出水疱或疤痕。
实施例13一位29岁的白人女侍者(ID#48)意外地被煎锅灼伤前臂腹侧。在1分钟内，我们施用了5％柠檬酸和1％醋凝胶。在15秒内疼痛完全缓解。再次施用凝胶1次并在受伤后10分钟除去凝胶。没有再发生疼痛，该侍者恢复了正常的工作。没有发展出水疱或疤痕。
实施例14一位46岁的白人男性(ID#6)被喷胶枪灼伤了前臂的背部。在1分钟内我们施用了中性‘水凝胶’。疼痛没有缓解，但凝胶似乎略微冷却创伤处。在受伤后2小时，得到并施用5％柠檬酸和1％醋凝胶。在20秒内疼痛完全缓解。到此时，已出现水疱，但水疱的形成并没有继续，事实上在其后一小时水疱的形成已回落。在这段时间内，再施用5％柠檬酸和1％醋凝胶4次。不久，伤口愈合，且没有出现并发症。
实施例15在人志愿者上进行系列受控灼伤实验在人，成年志愿者上，进行受控的、由医生观察的实验通过5-7”与加热的(300±50℃)金属探针接触，在前臂的背外侧上产生定域的2.5cm2热创伤。这产生二度灼伤，并出现水疱和剧痛。不对其处理将有50-60％发展为深二度(类别IIb类)创伤。对于每个实验对象和诱因，最多利用4处灼伤，但通常是利用2处灼伤。一级实验终点是疼痛缓解，二级终点是水疱的存在/不存在，三级终点是在受伤后12-14小时在接触热水之后(温度由实验对象正常淋浴决定)痛觉过敏(不相称的疼痛)的存在/不存在。在创伤后由医生观察实验对象1小时，并在其后2-4周内观察数次(4-8次)。
基于道德原因，在这段时间结束时，向所有志愿者提供有效制剂，通常是在60分钟后。在同一灼伤处连续并反复地测试若干不同的制剂，以提供比较数据。这些实验仅偶尔是双盲的。在48位带有这些指定的非意外灼伤的患者(见表1)中，只指明了初步处理的结果。加速伤口痊愈不是此实验的终点，但功能的快速恢复以及1)单一的二次感染和2)单一的受伤后伤口恶化的不存在是一致的发现。
实施例16在人志愿者上进行关键性实验～10cm2的前臂皮肤用乙酸/柠檬酸凝胶或水凝胶覆盖45秒钟，接着用干棉拭去除凝胶。然后在相同区域造成标准热创伤。在之前用乙酸/柠檬酸凝胶覆盖的区域，疼痛被避免，而在之前用水凝胶覆盖的区域，疼痛未能避免，在此处当施用本发明组合物后疼痛很快缓解。虽然在用本发明的乙酸/柠檬酸凝胶制剂预先处理的创伤中，一致观察到疼痛的缓解，但在一些试验中发生有限但明显的起泡且没有加速痊愈。
对于大多数灼伤意外，本发明提供吸引人的、可供应的、化学稳定且易于运输的选择。
尽管在此详细描述了本发明的多个优选实施方案，但是本领域的技术人员可以理解，可进行改进而不背离本发明的精神或所附权利要求的范围。
表1用多种组合物治疗48例非意外烧伤的数据
*在60-120分钟之后除去测试凝胶，使用5％柠檬酸+1％乙酸表2用多种组合物治疗13例意外烧伤的数据
*2小时后施用醋凝胶，在2小时内使用4次
权利要求
1.用于治疗灼伤的组合物，该组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种弱有机酸，其中组合物的pH为4.0-4.5，所述弱有机酸选自乙酸、醋和柠檬酸。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含0.5-2％乙酸或醋以及2-8％柠檬酸。
3.权利要求2的组合物，其中所述组合物包含1％乙酸或醋以及5％柠檬酸。
4.权利要求1的组合物，其中所述pH为4.1-4.4。
5.权利要求4的组合物，其中所述pH为4.15-4.25。
6.权利要求5的组合物，其中所述pH近似为4.2。
7.权利要求1的组合物，其中所述载体包括胶凝剂。
8.权利要求7的组合物，其中所述胶凝剂是卡巴浦尔TM。
9.权利要求8的组合物，其中所述组合物包括一种或多种选自防晒剂、润肤剂和草本植物提取物的其他试剂。
10.治疗灼伤的方法，包括向皮肤的受伤区域施用一种组合物，该组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种弱有机酸，其中组合物的pH为4.0-4.5，所述弱有机酸选自乙酸、醋和柠檬酸。
11.权利要求10的方法，其中所述pH为4.1-4.4。
12.权利要求11的方法，其中所述pH为4.15-4.25。
13.权利要求12的方法，其中所述pH近似为4.2。
14.权利要求10的方法，其中所述载体包括胶凝剂。
15.权利要求14的方法，其中所述胶凝剂是卡巴浦尔TM。
16.权利要求15的方法，其中所述组合物包括一种或多种选自防晒剂、润肤剂和草本植物提取物的其他试剂。
17.权利要求15的方法，其中所述组合物包括金盏花和/或库拉索芦荟提取物。
18.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于局部止痛。
19.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于预防或减轻充血。
20.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于预防或减轻局部水肿。
21.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于预防水泡的形成。
22.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于预防伤口感染。
23.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于加速伤口的愈合。
24.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于预防色素脱失。
25.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于预防延迟的痛觉过敏。
26.权利要求10的方法，其中所述治疗有效量用于防止疤和瘢痕瘤的形成。
27.治疗灼伤的试剂盒，其中包含a)一种治疗灼伤的组合物，该组合物包含位于合适的载体中的治疗有效量的一种或多种弱有机酸，其中组合物的pH为4.0-4.5，所述弱有机酸选自乙酸、醋和柠檬酸；b)包扎材料或绷带；以及c)使用说明书。
全文摘要
本发明涉及治疗灼伤的组合物。该组合物包含治疗有效量的一种或多种与人皮肤相容的弱有机酸，其处于合适的在pH4.0－4.5被转运的载体中。该弱有机酸优选是乙酸、醋或柠檬酸，合适的载体优选是含水基载体，更优选是凝胶形式，其使用卡巴浦尔
文档编号A61P17/02GK1520281SQ99814686
公开日2004年8月11日 申请日期1999年12月17日 优先权日1998年12月18日
发明者H·迈克尔·多什, 李晓毛, 库尔特·奥斯特曼, 奥斯特曼, H 迈克尔 多什 申请人:帕雷丁保健国际有限公司