使用局部化学性去神经支配剂处理皱纹的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及使用包含化学性去神经支配剂的局部组合物处理皱纹的方法，包括应 用局部化学性去神经支配剂以处理皱纹的方法。
【背景技术】
[0002] 肉毒杆菌毒素是由细菌肉毒梭菌（Clostridium botulinum)产生的非常强力的神 经毒素。该毒素作为化学性去神经支配剂起作用，通过抑制神经递质乙酰胆碱的释放，由此 防止突触传递跨越神经肌肉接头并且抑制肌肉收缩，以造成暂时性的麻痹
[0003] 历史上，肉毒杆菌毒素已被用于矫正神经和神经肌肉病症，诸如偏侧面肌痉挛、成 人发作型痉挛性斜颈、肛裂、眼睑痉挛、脑性麻痹、颈肌张力障碍、偏头痛和斜视。最近，肉毒 杆菌毒素已被证明对于某些皮肤病和美容适应症诸如多汗症、面部起皱（皱纹）以及由痉 挛或由面部肌肉收缩导致的其它病症的管理来说有用。
[0004] 而使用肉毒杆菌毒素处理皱纹是目前最流行的一种美容处理，为此目的通过将毒 素注入患者来施用毒素的常规方法产生了一些问题。首先，肉毒杆菌毒素通常必须注入到 多个位点，以便治疗特定皱纹。具体注射位点的选择是不容易的，而必须由对肌肉解剖结 构具有深刻理解的熟练医生来确定。沿着作为形成皱纹原因的一块或多块肌肉（而不是 沿着皱纹本身）进行注射，必须采用适当的技术完成。不当的注射技术可导致不期望的后 果，包括毒素非预期地从注射位点向外以及向相邻肌肉扩散，从而削弱了肌肉并影响面部 表情或功能。例如，当在处理前额线时使用不适当的注射技术时，可能会导致眼睑下垂症 (ptsosis)(睑下垂）。
[0005] 而且，治疗单条皱纹所需的多次注射可能是痛苦的，并注射可导致注射位点周围 的瘀伤和/或刺激。与注射相关的疼痛或预期疼痛可在患者中导致焦虑、紧张或尴尬，进而 影响他们的生活质量。此外，归因于严重的对于针头的恐惧或厌恶，很有可能使原本可能使 用这种化学性去神经支配剂的受益的整个患者群体仍未得到治疗。
[0006] 此外，大多数化学性去神经支配剂诸如肉毒杆菌毒素的作用是暂时的。注射肉毒 杆菌毒素的作用通常持续三个月和六个月，在这之后，麻痹的神经恢复并且通过形成新的 神经分支重新支配肌肉。因此，随着麻痹消退，患者面临着接受额外的痛苦注射的前景。以 目前的技术，病人必须接收不确定的定期注射以实现并维持所期望的结果。
[0007] 因此，需要一种施用强力化学性去神经支配剂诸如肉毒杆菌毒素以处理皱纹的改 进方法。具体而言，需要一种递送化学性去神经支配剂诸如肉毒杆菌毒素至患者以减少皱 纹外观的有效且减少痛苦的方法。
[0008] 发明概沐
[0009] 本发明涉及使用包含化学性去神经支配剂的局部组合物处理皱纹的方法。处理皱 纹的方法包括确定受试者皮肤上的皱纹分布。皱纹分布可以包括一条或多条皱纹。包含一 种或多种化学性去神经支配剂的组合物在皱纹分布上以及沿着皱纹分布局部应用，以减少 皱纹分布中一条或多条皱纹的外观。任选地，封闭敷料可以应用至受试者皮肤的处理区域。
[0010] 附图描沐
[0011] 图1 :对于现有技术为处理眉间线注射肉毒杆菌毒素的注射模式的示意图。
[0012] 图2 :对于现有技术为处理眉间线注射肉毒杆菌毒素的注射模式的示意图。
[0013] 图3 :对于现有技术为处理眉间线注射肉毒杆菌毒素的注射模式的示意图。
【具体实施方式】
[0014] 注射肉毒杆菌毒素处理面部皱纹涉及确定作为引起皱纹原因的一块或多块面部 肌肉，并沿着一块或多块肌肉选择多个注射位点。一旦多个注射位点已选定，临床医生必 须特别在这些位点仔细注射肉毒杆菌毒素，同时注意在每个位点施用适量的肉毒杆菌毒 素。图1-3显示了用于处理外眦线的示例性注射位点概况，如先前的研宄中所讨论的（参 见 Letessier 等人，''Treatment of wrinkles with botulinum toxin, ^J. Derm. Treat. (1999) 10, 31-3,其内容通过引用方式全文并入）。如图I中所示，这一注射模式要求将肉毒 杆菌毒素注射到分布在三个不同肌肉上的十五个位点：（1)降眉间肌（其中，注射位点由单 个正方形表示）；（2)皱眉肌（其中，注射位点由四个大环表示）；和（3)额肌（其中，注射 位点由十个小环表示）。图2显示涉及注射肉毒杆菌毒素至分布在两个不同肌肉的十六个 位点的不同注射模式：⑴皱眉肌（其中，注射位点由四个大环表示）；和⑵额肌（其中， 注射位点由十二个小环表示）。第三种注射模式是由图3提供，这需要分布在两个不同肌肉 的十六个位点：（1)皱眉肌（其中，注射位点由四个大环表示）；和（2)额肌（其中，注射位 点由十二个小环表示）。
[0015] 注意到在前述现有技术注射模式的每一种中，用于处理外眦线的注射位点基于下 层肌肉构造而不是外眦线本身的位置来选择。例如，如图1-3中所描绘的用于额肌的注射 位点散布前额，而不是被隔离在发现外眦线的眉间部位。事实上，在这样的注射模式中，注 射位点可对应于没有与外眦线相关联的皮肤皱纹的区域。
[0016] 本发明是，至少部分地，基于用于处理皱纹的局部应用的化学性去神经支配剂不 必根据作为皮肤中产生皱纹的原因的下层肌肉构造这一惊人发现。换句话说，本发明认识 到，当使用局部施用时，先前用于注射肉毒杆菌毒素以处理皱纹的程序（即，确定作为皱纹 成因的肌肉，基于所述肌肉构造选择多个施用位点，以及根据所选择的施用位点施用肉毒 杆菌毒素）是没有必要的。
[0017] 在一个方面，本发明提供了用于局部施用化学性去神经支配剂诸如肉毒杆菌毒素 以便减少皱纹外观的方法。在某些实施方案中，用于减少皱纹外观的所述方法包括确定对 受试者皮肤上的皱纹分布，并且之后直接向皱纹分布并且沿着皱纹分布应用包含化学性去 神经支配剂的局部组合物，以减少皱纹分布中所述一条或多条皱纹的外观。
[0018] 如本文所用的，术语"皱纹"是指在皮肤上的褶皱或折痕。皱纹可以有不同尺寸和 强度，从细纹到深皱纹。细皱纹包括有浅槽并且通常不具有显著脊皱的"起皱"以及线；脊 皱是指皱纹边缘升起高于相邻无皱纹皮肤的平面；细皱纹通常不会因光成角度横过皱纹的 照射而投下阴影。深皱纹往往有低于相邻皮肤的平面的槽，以及高于相邻无皱纹皮肤平面 延伸的脊皱。当用适合的光源光成角度横过皱纹照射时，深皱纹通常可以投下阴影。皮肤 中的皱纹可以分为三种不同的类型：动态皱纹，静态皱纹和皱纹褶皱。动态皱纹是由皮肤之 下的肌肉反复收缩引起的。例如，皱眉或蹙额导致眉毛之间的皱纹（眉间线或"皱眉线"）， 眉毛抬起导致沿着前额的水平线（前额行线（forehead row))以及微笑和/或眯眼导致眼 睛的远端眼角的皱纹（外眦线或"鱼尾纹")。静态皱纹因皮肤失去弹性所导致，其可能源于 多种因素，其中包括阳光伤害、营养不良、吸烟和遗传因素。皱纹褶皱，可能是外观在鼻子和 嘴之间的深槽，由于面部结构下层的下垂所致。通常，本发明的方法适用于处理各类皱纹。 在本发明的某些实施方案中，用局部化学性去神经支配剂处理的皱纹是动态皱纹。
[0019] 本文所用的，术语"皱纹分布"指的是在需要处理的受试者皮肤上给定区域中存在 的一条或多条皱纹。一般而言，本发明适用于处理需要处理的受试者皮肤上任何区域上存 在的皱纹分布。可处理区域的非限制性的实例包括面部、头部、颈部、手、脚、肩部、胸部、躯 干和背部。此外，当有待处理的区域是面部时，皱纹分布可以位于面部的特定子部位，诸如 前额、太阳穴、面颊或下巴。
[0020] 皱纹分布的具体形状和皱纹分布中皱纹的数目没有特别的限定。本发明特别预 期其中皱纹分布包括一条皱纹，两条皱纹、三条皱纹、四条皱纹或者甚至五条或更多条皱纹 的实施方案。当皱纹分布包括两条或更多条皱纹时，皱纹中的一些或所有可以是连续的。 然而，本发明明确地考虑了皱纹分布中至少一条皱纹不是与其他皱纹邻近的皱纹分布。例 如，皱纹分布可包括对称地位于面部任一侧的皱纹。可以通过本发明的方法减少的皱纹外 观的皱纹分布中存在的皱纹的非限制性种类是外眦线（鱼尾纹）、眉间线（眉毛之间的垂 直线）、前额线、颈阔肌线（颈线）、鼻唇线（"微笑线"或"笑线"）或口周线（口和嘴唇周 围）。
[0021] 在某些实施方案中，一旦确定了皱纹分布，则在皱纹分布上或沿着皱纹分布施加 包含至少一种化学性去神经支配剂的局部组合物。在这一背景下，"在皱纹分布