动物急性毒性试验研究：
[0078] 当本发明采用直肠给药途径，测得小鼠的一日最大给药量为62. 7g/kg(以药粉 计），约为拟临床人用量的1567. 5倍（人以60kg计），大鼠的一日最大给药量62. 7g/kg (以 药粉计），约为拟临床人用量的1567. 5倍。实验动物均连续观察一周，其外观体征、精神状 态、饮食、饮水、粪便等均未见明显异常。实验结束时，动物均健康存活，体重增加。
[0079] 三、动物长期毒性试验研究：
[0080] 本试验设本发明栓剂药物高、中、低剂量组和基质对照组、空白对照组，采用直肠 给药途径给予大鼠，给药剂量分别为3. 2、2. 4和I. 6g/kg(以药粉计），相当于拟临床病人用 量[0. 04g (药粉）/kg]的80、60和40倍，连续给药2个月，在给药过程中，各给药组及基质 组大鼠的体重、饮食量、外观体征、行为活动、精神状态、毛色、粪便性状与空白对照组比较， 无明显差异（P > 〇. 05)，动物体重增长值和主要脏器系数与空白对照组比较差异不显著（P > 0. 05)，血液学和血液生化指标检查结果给药组个别指标与空白对照组比较差异显著（P < 0. 05)，但恢复期结束后有差异的血液学和血液生化指标均已恢复正常，其他指标与空白 对照比较差异不显著（P > 〇. 05)，给药期和恢复期组织学检查高剂量组动物主要脏器与空 白对照组比较未见明显差异，未见迟缓性毒性出现。
[0081] 四、动物局部刺激试验：
[0082] 本发明栓剂的豚鼠皮肤过敏试验和大鼠直肠用药刺激性试验。
[0083] 结果表明：皮肤过敏试验，高剂量组0.8g(药粉）/kg、低剂量组0.1 g(药粉）/kg， 分别相当于拟临床人用量[0. 04g (药粉）/kg]的20倍、2. 5倍，经皮肤给药，均未见动物产 生变态反应；直肠用药刺激性试验高剂量组5. Og (药粉）/kg，低剂量组3. 2g (药粉）/kg， 分别相当于拟临床人用量的125、80倍，在规定的时间内观察直肠粘膜均无充血、水肿等现 象，病理组织学检查与空白对照组比较无明显差异，未见出现明显的刺激性反应，每组留 存的部分动物其全身状况，体重、呼吸、循环、中枢神经系统及四肢活动等，均无明显异常反 应。
[0084] 五、阴道粘膜刺激试验结果
[0085] 1.试验方法：
[0086] 实验动物检疫3天后，选用18只上述健康家兔，随机分为三组，每组各6只，分别 为：空白对照、赋形剂对照、本发明栓剂组（按应用液5倍浓度）。分别用适当大小的灭菌 棉条浸以灭菌生理盐水和受试物置于赋形剂对照组和受试物组动物阴道内，与阴道粘膜接 触6小时，24小时后处死动物。取出局部阴道组织，观察病变情况。
[0087] 2、试验结果：阴道粘膜刺激试验结果
[0088] 临床试验：
[0089]
【主权项】
1. 一种治疗痛经的中药栓剂，其特征在于，所述中药栓剂中包括以下重量份数的原料 药：夏枯草10~20份、吴茱萸10~20份、白芷10~20份、肉桂10~20份、薄荷10~20 份、细辛10~20份、黄芩10~20份、土鳖虫10~20份、败酱草10~20份、淫羊藿10~ 20份、红花10~20份、当归10~20份、益母草10~20份、艾叶10~20份、延胡索10~ 20份、红藤10~20份、赤芍10~20份、乌药10~20份、凌霄花10~20份、郁金10~ 20份、川弯10~20份、鸡血藤10~20份、丹皮10~20份、丹参10~20份，牛膝10~ 20份。
2. 根据权利要求1所述治疗痛经的中药栓剂，其特征在于，所述中药栓剂中包括以下 重量份数的原料药：夏枯草10~15份、吴茱萸10~15份、白芷10~15份、肉桂10~15 份、薄荷10~15份、细辛10~15份、黄芩10~15份、土鳖虫10~15份、败酱草10~15 份、淫羊藿10~15份、红花10~15份、当归10~15份、益母草10~15份、艾叶10~20 份、延胡索10~20份、红藤10~20份、赤芍10~20份、乌药10~20份、凌霄花10~20 份、郁金10~20份、川芎10~20份、鸡血藤10~20份、丹皮10~20份、丹参10~20 份，牛膝10~20份。
3. 根据权利要求1所述治疗痛经的中药栓剂，其特征在于，所述中药栓剂中包括以下 重量份数的原料药：夏枯草10~20份、吴茱萸10~20份、白芷10~20份、肉桂10~20 份、薄荷10~20份、细辛10~20份、黄芩10~20份、土鳖虫10~20份、败酱草10~20 份、淫羊藿10~20份、红花10~20份、当归10~20份、益母草10~20份、艾叶10~15 份、延胡索10~15份、红藤10~15份、赤芍10~15份、乌药10~15份、凌霄花10~15 份、郁金10~15份、川芎10~15份、鸡血藤10~15份、丹皮10~15份、丹参10~15 份，牛膝10~15份。
4. 一种如权利要求1~3中任一项所述治疗痛经的中药栓剂的制备方法，其特征在于， 所述中药栓剂中的制备步骤包括： a、 取乌药、肉桂、血竭、川；、白芷、细辛和薄荷蒸馏法汽化成结晶颗粒； b、 再将其余原料药放入乙醇浸泡，热提取2次，为组分1 ; c、 然后将上述步骤提取的药渣加水提取2次，为组分2 ; d、 最后将组分1与组分2合并；加汽化后的结晶颗粒搅拌均匀，放入基质中调和罐装定 型，紫外线杀毒。
5. 根据权利要求4所述治疗痛经的中药栓剂的制备方法，其特征在于，所述步骤a中， 将乌药、肉桂、血竭、川芎、白芷、细辛和薄荷切成细颗粒，然后用蒸汽法蒸馏，将其汽化成结 晶颗粒，粉碎后待用。
6. 根据权利要求4所述治疗痛经的中药栓剂的制备方法，其特征在于，所述步骤b中， 将剩余原料药加入占其质量5-10倍量的乙醇中浸泡1-2小时，加热提取2次，每次1-2小 时，去上清液，合并提取液，100-120目滤过，再经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤， 超滤液减压浓缩相对密度为80°C时1. 36的浸膏，静置备用，为组分1。
7. 根据权利要求4所述治疗痛经的中药栓剂的制备方法，其特征在于，所述步骤c中， 将上述提取过的原料药的药渣加水，加热提取2次，每次1-2小时，去上清液，合并提取液， 100-120目滤过，再经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度 为80°C时1. 36的浸膏，得到组分2。
8. 根据权利要求4所述治疗痛经的中药栓剂的制备方法，其特征在于，所述步骤d中， 将上述两种组分合并，减压浓缩相对密度为80°C时1. 35的浸膏，回收乙醇，加汽化后的结 晶颗粒搅拌均匀，选取基质50°C~60°C加热融化，所述栓剂所用的基质选自：半合成脂肪 酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、羊毛脂中的一种或多种；所述基质在温度50°C~60°C条件 下加热融化，加入所述制备方法制得的药物膏体，水浴搅拌均匀，混合成粘稠的液体，灌注 在塑料定型管内，插入棉栓，冷却定型制成子弹头状栓剂；所述棉栓为尾部带有棉线的棉 栓。
9. 一种如权利要求1~3中任一项所述治疗痛经的中药栓剂的制备方法，其特征在于， 所述中药栓剂的制备步骤也可以为： a、 取乌药、肉桂、血竭、川弯、白芷、细辛和薄荷蒸馏汽化成结晶颗粒； b、 取其余原料药放入水中浸泡，热提取2次，成浸膏； c、 将汽化的结晶颗粒粉碎后加入上述步骤得到的浸膏中，放入基质中调和罐装定型， 紫外线杀菌后，灌装成栓剂。
10. 根据权利要求9所述治疗痛经的中药栓剂的制备方法，其特征在于，所述步骤b中， 取剩余原料药去杂，晾干，粉碎成颗粒，加水浸泡1小时；将浸泡好的原料置多功能提取罐 中加水煎煮二次；第一次加总药材10倍量的水，煎煮1. 5~2小时，取煎液，滤过；第二次 加总量7倍量的水，煎煮1~1. 2小时，取两次煎液混合，过滤，将过滤的滤液置入双效真空 浓缩器中，浓缩至80°C时密度为1. 25的浓缩液，置0~5°C低温冷藏24小时；将冷藏液加 0. 3%的助滤剂硅藻土，过滤，滤液再置入双效真空浓缩器中待用。
【专利摘要】本发明提供一种治疗痛经的中药栓剂，各种原料的重量份数为：夏枯草、吴茱萸、白芷、肉桂、薄荷、细辛、黄芩、土鳖虫、败酱草、淫羊藿、红花、当归、益母草、艾叶、延胡索、红藤、赤芍、乌药、凌霄花、郁金、川芎、鸡血藤、丹皮、丹参，牛膝。本技术具有给药方便，药剂易于制造，成本低廉等优点。本发明具有活血化瘀、清利湿热的功效，用于气滞蕴结痛经、带下量多，下腹疼痛等症，同时适用于慢性盆腔炎、慢性附件炎、卵巢囊肿、痛经等常见病的治疗，效果显著。该药具有溶解快、释药迅速的优点，达到快速缓解症状和治疗的目的。
【IPC分类】A61K35-64, A61K9-02, A61P15-00, A61K36-9066
【公开号】CN104667170
【申请号】CN201410699234
【发明人】不公告发明人
【申请人】青岛申达高新技术开发有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2014年11月27日