用于治疗免疫病症的包含益生菌的组合物及其应用
【专利说明】
[0001 ] 本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/IB2011/000490，国际申请日是 2011年3月7日，中国国家申请号为201180019385. 0,进入中国的日期为2012年10月16 日，发明名称为"用于治疗免疫病症的包含益生菌的组合物"。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于治疗与免疫系统的改变有关的病症的含益生菌的组合物。特别 是，本发明涉及使用选定的益生菌在制备用于治疗特应性皮炎等过敏症的组合物中的应 用。
【背景技术】
[0003] 众所周知，特应性皮炎（为简便起见以下称为AD)是一种慢性的复发性皮肤病症， 该病始于新生儿时期或儿童期，并且可能持续到成年。因此，将AD的阶段划分为新生儿期、 婴幼儿期和成人期。AD是一种炎性皮肤病，与哮喘和过敏性鼻炎类似，其与产生白细胞介 素-4(IL-4)和白细胞介素-5(IL-5)的T淋巴细胞的局部浸润有关。
[0004] 众所周知，IL-4调节辅助性T细胞2(Th2)的表型的发展，随后导致免疫球蛋白 (Ig)超量产生和嗜酸性粒细胞增多。在80%~90%的患有特应性皮炎的患者中显示出血 浆IgE水平升高，并且对食物和吸入性过敏原的皮肤测试呈阳性。
[0005] AD是基于遗传因素和免疫因素的，尽管有大量的外部因素可以改变其表达。在 60%的AD的情况中，可能表现出特应性过敏家族史；换言之，如果父母一方具有特应性过 敏的体质，那么存在60%的可能性子女将具有特应性过敏症。
[0006] 特应性过敏症（atopy)是在接触、摄入、接种或吸入过敏原后发展局部过敏反应 的遗传易感性。
[0007] AD的病因学中要考虑的免疫因素是：对食物过敏、接触过敏原和刺激物而诱发的 过敏、气源性致敏原诱发的过敏以及免疫调节异常。
[0008] 在大量针对治疗和/或预防过敏症或皮肤炎症、特别是针对治疗特应性皮炎的治 疗中，许多以药物为基础的治疗非常突出。
[0009] 以药物为基础的治疗存在一些限制其应用的禁忌症。此外，这些药物对于某些类 别的患者来说看起来似乎没有良好的耐受性。
[0010] 然而，目前尚不存在具有绝对且明确的疗效的治疗。仅仅可能是针对过敏的发作 采取一些预防措施，或是在必要时采取一些补救措施来减轻恼人的症状，例如皮肤瘙痒及 发红。
[0011] 因而，仍然需要一种治疗，其不会表现出对以药物为基础的治疗的限制，而且能够 应用于所有类别的患者。
[0012] 特别是，仍然需要一种治疗，其能够用于对抗过敏的发作和皮肤炎症的发展，和/ 或减轻恼人症状，例如皮肤组织的发红、瘙痒以及湿瘆。
[0013] 申请人在经过深入的研宄工作之后已经成功地选定了特定的益生菌菌株，从而针 对上述需求提供了答案。
【发明内容】
[0014] 本发明的主题是包含至少一种益生菌培养物的组合物，正如在所附的独立权利要 求中所要求。
[0015] 本发明的主题还涉及至少一种益生菌培养物的应用，正如在所附的独立权利要求 中所要求。
[0016] 本发明的其他优选实施方式将从随后的详细描述中通过实例的方式被阐明，因而 不会限制本发明的范围。
[0017] 申请人将其目标设定为选定特定的细菌菌株以便于评估其对于患有中度或重度 AD的患者的临床过程及生活质量的效果，并确定其对临床及免疫学参数的影响。
[0018] 另外，申请人将其目标设定为选定能被患者耐受并能肠道定殖的特定细菌菌株。
[0019] 使用特应性皮炎（以下表示为AD)的标准化严重性指数（SCORAD指数=SCORing AtopicDermatitis)来评估对中度/重度AD的诊断。所述指数是本领域中的技术人员已 知的。
[0020] 已发现，本发明的细菌菌株具有很高的免疫调节效果，因而可用于治疗与免疫系 统的改变有关的病症。
[0021] 在进行深入的研宄工作之后，申请人从许多被测试的菌株中选定了以下的益生菌 菌株：
[0022] 1)唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775,由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于2009 年7月23日；
[0023] 2)短双歧杆菌（BR03)DSM16604,由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于2004 年7月20日；
[0024] 3)戊糖乳杆菌（LPSOl)DSM21980,由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于 2008年11月14日；
[0025] 4)嗜热链球菌（FP4)DSM18616,由意大利诺瓦拉的MofinSrl股份公司保藏于 2006年9月13日；
[0026] 5)干酪乳杆菌鼠李糖亚种（LR(M)DSM16605,由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司 保藏于2004年7月20日；和
[0027] 6)嗜酸乳杆菌（LA02)DSM21717,由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于2008 年8月6日。
[0028] 以上所列的培养物均根据布达佩斯条约保藏在德国的德国微生物菌种保藏中心 (DSMZ) 〇
[0029] 在本发明的上下文中，以上所列的益生菌的培养物可以是活细菌、死细菌或细胞 成分、细胞提取物或其裂解物的形式。
[0030] 在优选的实施方式中，所述组合物包含至少一种细菌培养物以用作能够调节免疫 系统的免疫调节组合物。
[0031] 表述"免疫调节组合物"是指在能够刺激/诱导免疫系统的若干响应的意义上能 够调节免疫系统的组合物，例如，通过产生特定的细胞因子来干预使其更具反应性。
[0032] 有利的是，所述免疫调节组合物诱导免疫系统产生1型细胞因子。
[0033] 有利的是，细菌菌株和相应的细菌培养物已证明能够改善临床及免疫学参数。特 别是，已经观察到其能够完成以下各项：
[0034] 1)明显改善SCORAD指数和DLQI;
[0035] 2)减少微生物移位（血浆LPS水平）并激活⑶8+T淋巴细胞；
[0036] 3)增大总调节性T淋巴细胞（Treg)的百分比及表达标记物TLR2-和TLR4的该淋 巴细胞的百分比；
[0037] 4)改善Thl/Th2 和Thl7/Treg的比率。
[0038] 因此，本发明的组合物（免疫调节组合物）能够预防、减轻和/或治疗与免疫系统 的改变有关的病症，如过敏症、特应性过敏症、过敏性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎、湿瘆、哮 喘或免疫缺陷。
[0039] 根据一个实施方式，本发明涉及包含至少一种益生菌培养物的组合物，或者作为 另一种选择，由至少一种益生菌培养物构成的组合物，所述培养物选自包括唾液乳杆菌 (LSOl)DSM22775、短双歧杆菌（BR03)DSM16604 和戊糖乳杆菌（LPSOl)DSM21980 的培养 物的组、或作为另一种选择由它们构成的组。
[0040] 在优选的实施方式中，所述组合物包含唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775和短双歧杆 菌（BR03)DSM16604的培养物，或作为另一种选择，所述组合物由它们构成。
[0041] 在优选的实施方式中，所述组合物包含以下培养物或作为选择由以下培养物构 成：所述唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775的培养物和所述短双歧杆菌（BR03)DSM16604的培 养物并结合至少一种其他的培养物，该培养物选自包括以下菌株的组或作为选择由以下菌 株构成的组：戊糖乳杆菌（LPSOl)DSM21980、嗜热链球菌（FP4)DSM18616、干酪乳杆菌鼠 李糖亚种（LR04)DSM16605和嗜酸乳杆菌（LA02)DSM21717。
[0042] 在优选的实施方式中，所述组合物包含以下菌株的培养物或作为选择由以下菌株 的培养物构成：唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775、短双歧杆菌（BR03)DSM16604和戊糖乳杆菌 (LPSOl)DSM21980。
[0043] 根据另一个优选的实施方式，本发明涉及使用至少一种益生菌的培养物来制备能 够预防、减轻和/或治疗与免疫系统的改变有关的病症（例如过敏症、特应性过敏症、过敏 性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎、湿瘆、哮喘或免疫缺陷）的组合物，所述培养物选自包括 唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775、短双歧杆菌（BR03)DSM16604和戊糖乳杆菌（LPSOl)DSM 21980的培养物的组，或作为选择由其构成的组。
[0044] 根据另一个优选的实施方式，本发明涉及包含唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775和短 双歧杆菌（BR03)的所述培养物的组合物的应用、或作为另一种选择由所述培养物构成的 组合物的应用。
[0045] 优选的是，本发明涉及所述唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775培养物和所述短双歧 杆菌（BR03)DSM16604培养物并结合至少一种其他培养物在制备用于预防和/或治疗特 应性皮炎的组合物中的应用，所述至少一种其他培养物选自包括戊糖乳杆菌（LPSOl)DSM 21980、嗜热链球菌（FP4)DSM18616、干酪乳杆菌鼠李糖亚种（LR014)DSM16605和嗜酸乳 杆菌（LA02)DSM21717 的组。
[0046] 根据另一个优选的实施方式，本发明涉及包含唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775、短双 歧杆菌（BR03)和戊糖乳杆菌（LPSOl)DSM21980的所述培养物的组合物（或作为另一种选 择由所述培养物构成的组合物）的应用。
[0047] 有利的是，所述组合物包含重量比为1:3~3:1、优选1:1的唾液乳杆菌（LSOl) DSM22775和短双歧杆菌（BR03)DSM16604的组合物（或作为另一种选择，由其构成的组合 物）。
[0048] 有利的是，所述组合物包含重量比优选为1:1:1的唾液乳杆菌（LSOl)DSM22775、 短双歧杆菌（BR03)DSM16604和戊糖乳杆菌（LPSOl)DSM21980的组合物（或作为另一种 选择，由其构成的组合物）。
[0049] 本发明的细菌培养物可以被视为"活性组分"，其可以以预定的比例与生理学和/ 或药学上可接受的赋形剂共混。
[0050] 为了增强其活性，该活性组分可以以根据本领域中的技术人员已知的技术制备的 固体状态的组合物的形式系统施用，有利的是将其口服施用。
[0051 ] 在优选的实施方式中，所述组合物是冻干剂、