用于免疫调节的沙奎那韦-no的制作方法
【专利说明】用于免疫调节的沙奎那韦-NO
[0001] 本发明涉及沙奎那韦硝酸酯，其用于治疗免疫系统障碍引起的疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 沙奎那韦（（(2S)-N-[(2S，3R)-4-[(3S)-3-(叔丁基氨基甲酰基）-十氢异喹 啉-2-基]-3-羟基-1-苯基丁 -2-基]-2-(喹啉-2-基甲酰胺基）丁二酰胺），简写为 Saq，是人免疫缺陷病毒（HIV)蛋白酶抑制剂，并且其被常规用于高活性抗逆转录病毒疗 法（HAART)的组成部分。除了其有效的抗逆转录病毒作用外，该药物还能有力地影响肿 瘤细胞（Toschi等人，2011)。尽管如此，Saq的应用由于其毒性而受到限制（Flexner， 1998)，并且减少副作用同时保持Saq抗癌性质的想法是该药物一氧化氮（NO)-修饰形式 沙奎那韦-NO(Saq-NO)的启动生成。该活性剂通过将NO共价连接到母体药物上来制备 (Maksimovic-Ivanic等人，2009和WO 2010/012466)，并且详细研宄显示其与Saq相比对 多种肿瘤具有优越的抗癌性质，所述的肿瘤包括黑素瘤、星形细胞瘤、前列腺癌细胞和多种 人多药耐药的肿瘤细胞系，然而对进行治疗的小鼠不具有毒性（Maksimovic-Ivanic等人， 2009 ;Mijatovic 等人，2011 ;Rothweiler 等人，2010 ;Donia 等人，2010 ;Mojic 等人，2012)。 此外，Saq-NO保留了其母体药物的抗-HIV效力（Canducci等人，2011)。这些研宄暗示 Saq-NO具有抗肿瘤和抗-HIV治疗的潜力。
[0004] 发明描述
[0005] 现已发现，沙奎那韦硝酸酯具有式I，
[0006]
【主权项】
1. 沙奎那韦硝酸酯，其无毒盐、溶剂化物或晶体/多晶型形式，用于治疗自身免疫疾 病。
2. 根据权利要求1的用于用途的沙奎那韦硝酸酯，其中自身免疫疾病对促炎细胞因子 生成的下调有响应。
3. 根据权利要求2的用于用途的沙奎那韦硝酸酯，其中所述的促炎细胞因子是 INF-Y、IL-17、TNF-a、IL-IO0
4. 根据权利要求1-3的用于用途的沙奎那韦硝酸酯，其中自身免疫疾病选自特发性 艾迪生病、自身免疫肝炎、胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、吉-巴综合征、桥本甲状腺 炎、银肩病、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、视神经炎、1型 糖尿病和眼色素层炎、缺血再灌注、移植物抗宿主疾病、移植排斥、内和外毒血症和痛风性 关节炎。
5. 根据权利要求1-3的用于用途的沙奎那韦硝酸酯，其中自身免疫疾病是眼色素层 炎。
6. 治疗器官特异性和全身性自身免疫疾病的方法，所述方法包括给患有细胞因子生成 失调的患者施用有效量的Saq-NO;以及治疗所述患者。
7. 根据权利要求6的方法，其中疾病是眼疾病。
8. 根据权利要求7的方法，其中疾病是眼色素层炎。
9. 包含沙奎那韦硝酸酯作为活性成分与适合的载体混合的局部眼用制剂。
【专利摘要】沙奎那韦硝酸酯，或其无毒盐、溶剂化物或结晶/多晶型形式，可用于治疗自身免疫疾病，特别是由促炎细胞因子介导的疾病。可以治疗的疾病的实例包括特发性艾迪生病、自身免疫肝炎、胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、吉-巴综合征、桥本甲状腺炎、银屑病、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病和缺血再灌注的眼色素层炎、移植物抗宿主疾病、移植排斥、内和外毒血症和痛风性关节炎。
【IPC分类】A61P37-02, A61K31-4725
【公开号】CN104822379
【申请号】CN201380060071
【发明人】F·尼科莱蒂
【申请人】昂可诺克斯有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年11月20日
【公告号】CA2891771A1, EP2922545A1, WO2014079868A1