桔皮素在制备治疗过敏性疾病药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，特别涉及桔皮素的一种新的生物活性，具体涉及桔皮素在 制备抗过敏性疾病的保健食品或药品中的用途。
【背景技术】
[0002] 世界卫生组织已经把过敏类疾病列为"21世纪重点研究和预防的疾病"。过敏性疾 病是一种变态反应性疾病，是临床上的常见病、多发病、难治病，过敏反应包括呼吸系统、肠 胃系统、中枢神经系统、皮肤、肌肉和骨骼等不同形式的临床症状，有时可能产生过敏性休 克，甚至危及生命。每年可导致约18万人死亡，近50年来随着社会工业化环境的污染、生活 节奏的加快，过敏性疾病诸如哮喘、鼻炎、湿疹的发病率不断上升，在欧洲约三分之一的人 有不同程度的过敏反应表现，在上海和北京，过敏性疾病的发病率高达51. 44%和37. 7%， 并且过敏性疾病常发无定时，不易控制，严重影响患者的工作和学习，甚至危及生命。
[0003] 其发生机理：致敏原进入机体后，选择性诱导过敏原特异性B细胞产生IgE类抗 体，其中IgE抗体的Fc段与组织的肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞等靶细胞表面的Fc 段相结合，使细胞处于致敏状态，当过敏原再次进入体内时，靶细胞表面的IgE的Fab段与 变应原发生特异性结合，即介导"桥联反应"，使靶细胞膜紊乱，影响了靶细胞膜上的腺苷 环化酶活性，进而影响了环磷腺苷的形成，导致其浓度降低，胞内微管增加，在进入细胞内 的钙离子触发下，引起靶细胞的脱颗粒，脱出的颗粒合成和释放介质如组胺，白三烯，IL-4， IL-5,IL-13等活性物质，最终可引起支气管，消化道平滑肌收缩，毛细血管扩张通透性增加 和腺体分泌增多，从而引起呼吸道过敏反应，皮肤过敏反应和过敏性休克，因此，过敏反应 与IgE,IL-4,IL-5,IL-13等有密切关系。
[0004]目前，治疗过敏性疾病的药物有中药也有西药，西药虽然具有起效快作用前的优 势，但是其副作用一般比较大，并且容易产生耐受性和依赖性。因此目前市场迫切需要开发 疗效好毒副作用小的抗过敏药物。
[0005] 桔皮素属于黄酮类化合物，来源于芸香科川橘果皮、酸橙果皮和柑橘茎叶等。关于 其抗真菌作用，在体外可抑制亚性肿瘤细胞增殖，抑制嗜碱性细胞组胺释放，以及对于平滑 肌收缩的抑制作用等方面的研究论文以及专利报道较多，但是，没有关于桔皮素治疗过敏 方面的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明申请人意外的发现桔皮素具有治疗过敏性疾病的作用，尤其涉及过敏性哮 喘，其可以作为唯一的活性成分单独使用，亦可与其他药物联合使用，其中联合使用的活性 成分包括但不限于免疫治疗、抗血管新生剂、细胞因子、激素、抗体、多核苷酸、光动力学治 疗剂、非留体抗炎药、抗组胺药、a-肾上腺素激动剂、类固醇及其任意组合。
[0007] 所述过敏性疾病指但不限于，过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性支气管哮喘、播 散性神经性皮炎、过敏症、昆虫针刺、药物过敏、食物过敏、多发性过敏（如哮喘、湿疹和过 敏性鼻炎共同发作）、或其任意组合。
[0008] 所述过敏性疾病由过敏原引发。所述过敏原包括但不限于花粉、杂草、蜂毒、虫毒、 青霉素、食物过敏、动物碎肩、霉菌、真菌过敏原或其任意组合。在一个优选实施方式中，所 述过敏原是树的花粉。例如，所述树的花粉来自但不限于雪松、梓树、榆树、山胡桃树、橄榄 树、山核桃树、西克莫椒（Sycamore)、胡桃、白錯树（ash)、羽叶槭、三叶杨、海率、楓树、加拿 列海枣、杨树、柳树、松树、橡树、白桦树或其任意组合。在另一个优选实施方式中，所述过敏 原是草类花粉。例如，所述草类花粉是但不限于百慕大草花粉、石茅高梁花粉、草地早熟禾 花粉、鸭茅花粉、黄花草花粉、圣奥古斯丁草花粉、猫尾草花粉或其任意组合。在另一个优选 实施方式中，所述过敏原是杂草。所述杂草能是但不限于豚草、皱叶酸模、藜、猪草、车前草、 酸模、灌木蒿或其任意组合。
[0009] 联合使用是指在给予一种或多种其它方案之前、同时或之后给予。
[0010] 治疗性和预防性抗体的非限制性示例包括用以治疗RSV感染的人源化抗呼吸道 合胞体病毒（RSV)的单克隆抗体、维他辛、坎帕斯、人源化抗CD52IgGl抗体、Smart-M195、 人源化抗-⑶33IgG抗体、卡尼伯、利妥昔、嵌合抗-⑶20IgGl抗体、罗氏/杰题克、 Smart-IDIO、人源化抗-HLA抗体（蛋白质设计实验室）。
[0011] 与免疫调节剂联合
[0012] "免疫调节剂"是抑制、遮蔽或增强给药对象免疫系统的物质。示例性试剂是抑制 细胞因子产生、下调或抑制自身抗原表达，或遮蔽MHC抗原的物质。这类试剂的例子包括： 2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶、硫唑嘌呤、溴隐亭、戊二醛、MHC抗原和MHC片段的抗-独 特型抗体、环孢菌素A、类固醇例如糖皮质类固醇，如氯泼尼松、甲泼尼龙和地塞米松；细胞 因子或细胞因子受体拮抗剂，包括抗干扰素-Y、-0或抗体；抗-肿瘤坏死因子-a 抗体；抗-肿瘤坏死因子-0抗体；抗-白介素-2抗体和抗-IL-2受体抗体；抗-L3T4抗 体；异源抗-淋巴细胞球蛋白；泛T抗体，优选抗-⑶3或抗-⑶4/⑶4a抗体；含有LFA-3 结合域的可溶性肽；链激酶；TGF-P;链道酶；FK506 ;RS-61443 ;脱氧精胍菌素；和雷帕霉 素。细胞因子的例子包括但不限于：淋巴因子、单核因子和传统多肽激素。细胞因子包括： 生长激素如人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺 素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素如促卵泡激素（FSH)、促甲状腺激素 (TSH)和黄体生成素（LH);肝脏生长因子；成纤维细胞生长因子；促乳素；胎盘催乳素；月中 瘤坏死因子-a;缪勒管抑制物质；小鼠促性腺素相关肽；抑制素；活化素；血管内皮生长 因子；整联蛋白；血小板生成素（TP0);神经生长因子，如NGF-a;血小板生长因子；转化生 长因子（TGF)，如TGF-a和TGF-a;胰岛素样生长因子-I和-II;红细胞生成素（EP0); 骨诱导因子；干扰素；集落刺激因子（CSF)，如巨噬细胞-CSF(M-CSF);粒细胞-巨噬细 胞-CgP(GM-CSP);和粒细胞-CSF(G-CSF);白介素（IL)，如IL-1、IL-la、IL-2、lL-3、IL-4、 IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15;肿瘤坏死因子，如TNF-a或TNF-0; 以及其它多肽因子，包括LIF和kit配体（KL)。本文使用术语细胞因子包括天然来源或重 组细胞培养物来源的蛋白质，以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。
[0013] 在某些实施方式中，所述方法还包括给予所述对象一种或多种免疫调节剂，优选 细胞因子。优选细胞因子选自白介素-1 (IL-1)、IL-2、IL-3、IL-12、IL-15、IL-18、G-CSF、 GM-CSF、血小板生成素或y干扰素。
[0014] 给药途径
[0015]适合的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、肺、透 膜、透皮、阴道、耳部、鼻部和局部给药。例如，经由直接注射化合物至器官中，经常为储库制 剂或持续释放制剂。在具体实施方案中，长效制剂通过植入（例如皮下或肌内）或通过肌 内注射给药。而且，在其它实施方案中，在靶向药物递送系统中，例如，在包覆有器官特异性 抗体的脂质体中递送药物。在这种实施方案中，所述脂质体靶向器官并被器官选择性吸收。 在其它实施方案中，本申请所述化合物以快速释放制剂的形式，以延长释放制剂的形式，或 以中间释放制的形式提供。在其它实施方案中，本申请所述化合物局部给药.
[0016] 药物组合物/制剂
[0017]在一些实施方案中，将本申请所述化合物配制成药物组合物。将药物组合物以常 规方式使用一种或多种促进活性化合物加工的药学上可接受无活性成分配制成可药用制 剂。适当的制剂取决于选择的给药途径。
[0018]本申请提供药物组合物，其包含桔皮素和至少一种药学上可接受无活性成分。将 桔皮素作为药物组合物给药，其中将桔皮素与其它活性成分混合，如在联合治疗中一样。在 其它实施方案中，药物组合物包含其它药用或制药药剂、载体、助剂、防腐剂、稳定剂、湿润 剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂的颗粒剂、片剂、缓释剂、胶囊、注 射液或栓剂。
【附图说明】
[0019] 图1空白组炎性细胞浸润情况（10X40)
[0020] 图2模型组炎性细胞浸润情况（10X40)
[0021] 图3地塞米松组炎性细胞浸润情况（10X40)
[0022] 图4桔皮素组（10mg/kg)炎性细胞浸润情况（10X40)
[0023]图5桔皮素组（30mg/kg)炎性细胞浸润情况（10X40)
[0024] 具体的实施方式
[0025] 发明人通过0VA诱导消除过敏性哮喘动物实验以及通过观察血清学指标IgE变 化，肺泡灌洗液中细胞因子的变化以及肺组织切片的变化情况首次发现并证明了桔皮素具 有抗过敏性哮喘的作用。试验结果表明，经腹腔注射给予小鼠不同剂量的桔皮素，能明显降 低血清IgE水平；减少肺泡灌洗液中细胞因子的释放；降低肺组织炎性细胞浸润。
[0026] 下面的实施例并不意味着利用桔皮素制备的抗过敏性哮喘产品仅限于此。
[0027]实例 1
[0028] 桔皮素白色针状结晶，熔点为153. 0-154. 0°C。
[0029] 实验动物：
[0030] 由吉林大学实验动物中心提供的健康BALB/c雌性小鼠，体重18_22g，采取常规分 笼饲养方式，温度24±2°C，相对湿度40-80%，自由饮水和采食，饲喂的鼠粮是不含抗生素 的全价日粮；进行实验之前适应环境饲养一周。所有的实验流程以及实验操