调节癌细胞播散的药剂、包括该药剂的制品、该药剂在治疗和/或预防癌症用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种调节癌细胞尤其是转移性癌细胞播散的药剂，以及该药剂在治疗或预防癌症方面的用途。该药剂组合物可以捕获和/或吸引癌细胞，尤其是转移性癌细胞。本发明也涉及一种治疗或预防癌症的方法。
【背景技术】
[0002]转移过程与超过90%的由癌症导致的死亡有关，也代表了肿瘤学的主要挑战。原发性疾病相当容易接受手术和/或放射疗法，对化学疗法也呈现出可接受的反应，且预后较好；而癌细胞的转移性播散与手术和放射疗法的禁忌症有关，尤其对化学疗法有抵抗，且预后更差。
[0003]近年来，癌细胞转移已经被确定为一个逐步的过程，在这个过程中，具有侵略性的肿瘤细胞获得侵入周围基质和组织，内渗到血流中并存活下来，以及外渗到远端组织并产生微转移的能力。通常肿瘤细胞从原发灶进行播散有两种主要途径，即转移性肿瘤细胞通过血液和淋巴管的系统播散，以及通过转移性肿瘤细胞的释放或迀移/入侵至周围环境的局部区域性播散。从原发性肿瘤传播到血液中的肿瘤细胞被称为循环肿瘤细胞(CTC)，并且他们也是肿瘤转移的主要原因。一致认为，通过血液和淋巴管播散时，肿瘤细胞必须获得一种能够迀移和侵入周围基质(上皮细胞到间叶细胞的转变)的侵略性的表型；通过吸引内皮细胞和产生新的血管从而刺激血管生成，其中，这些新血管不仅能为肿瘤细胞提供营养，并且能为其播散产生通路；然后，肿瘤细胞侵入新的血管(内渗)并扩散到其他组织位点，在此肿瘤细胞能附着并穿出血管壁(外渗)；最后，这些转移性肿瘤细胞能够建立生态位并产生能发展为转移病灶的微转移。整个转移过程效率非常低但具有巨大的致命性。另外，肿瘤播散也可通过细胞迀移和侵入周围基质和组织产生，如在卵巢癌中，转移性细胞通过进入腹水并在腹膜和易于接近腹膜腔的器官上种植，使得肿瘤细胞暴露并释放到腹膜腔。
[0004]分子和细胞基础决定转移的过程，表明了原发性肿瘤和环境之间的紧密的“对话”(Sleeman, JP et al., Semin Cancer B1l.2012Jun ;22 (3): 174-86)。组织特异性转移(Nguyen et al., Nat Rev Cancer.2009 ；9(4):274-84)和转移前生态位(Psaila&Lyden, Nat Rev Cancer.2009 ;9 (4): 285-93)这两个概念开始表明了肿瘤在决定最合适定植位点方面起到的积极的作用:从肿瘤和环境中发出的信号可以支配对目标组织的重塑，从而为从原发病灶播散来的肿瘤细胞提供有利的接收位点。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是通过干扰肿瘤细胞、尤其是转移性肿瘤细胞和宿主之间的联系，从而调节转移性播散的模式。在某些实施方式中，本发明可以通过物理方式捕获肿瘤细胞和/或为肿瘤细胞归巢提供优选位点来实施。
[0006]根据第一方面，本发明提供了一种调节肿瘤细胞播散的药剂，用于治疗和/或预防癌症。
[0007]本发明还提供了一种调节肿瘤细胞播散的药剂在治疗和/或预防癌症方面的用途。
[0008]本发明还进一步提供了一种调节肿瘤细胞播散的药剂在制备用于治疗和/或预防癌症的药物方面的用途。
[0009]优选地，调节肿瘤细胞播散的药剂用于调节转移性肿瘤细胞的播散。优选地，该药剂用于治疗和/或预防转移性癌症。
[0010]用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以干扰肿瘤细胞播散的自然过程，优选地，可以调节肿瘤细胞的行为使其被吸引或被捕获到特殊的位点，优选是调节肿瘤细胞播散的药剂所处的位置。
[0011]用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以是一种对肿瘤细胞、尤其是转移性肿瘤细胞的捕获剂和/或一种化学引诱物。该转移性肿瘤细胞可以是循环肿瘤细胞，播散性肿瘤细胞，或任何从原发灶播散的细胞。
[0012]调节肿瘤细胞播散的药剂可以是一种捕获剂，用来捕获或诱捕肿瘤细胞尤其是转移性肿瘤细胞，如循环肿瘤细胞、播散性肿瘤细胞，或任何从原发性肿瘤播散的细胞。
[0013]该捕获剂可以通过如黏附于肿瘤细胞来直接调节对肿瘤细胞的捕获，或通过提高肿瘤细胞对宿主特定位点的黏附性来对捕获肿瘤细胞产生间接影响。
[0014]本发明使用的捕获剂可以是一种能够物理地捕获和诱捕肿瘤细胞的材料，也可以是一种肿瘤细胞能黏附于其上的黏附材料。
[0015]该捕获剂可以通过为转移性肿瘤细胞提供喜欢附着和锚定的基质来捕获/诱捕细胞。该基质可为一种固体二维或三维聚合物表面、化学修饰的表面、花纹表面、凝胶、或水凝胶等，在这些基质上肿瘤细胞能够产生粘附性结构，如黏着斑、紧密连接、锚定连接、细胞间隙连接等。
[0016]该捕获剂可为一种二维或三维的多孔结构。在一个实施方式中，该捕获剂可以是一种三维多孔组织支架类型的材料。该捕获剂可以是一种3D多孔网状结构。
[0017]该捕获剂可以由一种或多种不同的材料制成，包括天然的和合成材料；生物可降解材料和永久性材料。这些材料很多都熟为人知，而且确实很多也已用于医疗领域中。本发明中适用于作为捕获剂的合成高分子化合物包括??聚U -羟基酸)尤其是聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯聚乙交酯共聚物、聚丙交酯聚乙二醇(PEG)共聚物；其它聚酯包括聚己内酯(polycaprolactones)，例如聚 ε-己内酯(poly (epsilon-caprolactone))、聚3-羟基丁酸、聚s-己酸、聚对二氧环己酮和聚丙烯延胡索酸酯；聚原酸酯，包括多羟基/双烯酮缩醛加成聚合物；聚酸酐，包括聚癸二酸酐(PSA)、聚(羧基二羧酸苯氧基苯氧己烷(poly (carboxybiscarboxyphenoxyphenoxyhexane, PCPP)、聚二(对-竣酸苯氧基)甲烧(poly [bis (p-carboxyphenoxy)methane] (PCPM))和 SA、CPP 和 CPM 的共聚物；聚氨基酸；聚伪氨基酸；聚磷腈，包括聚二氯磷腈衍生物；聚有机磷腈聚合物；聚苯乙烯；聚氨酯；聚碳酸酯；聚磷酸盐；聚乙二醇聚丙烯嵌段共聚物；泊洛沙姆如Pluronic?。这些聚合物可以用来生产3D多孔载体。可选择地或附加地，天然聚合物也可以被使用，如蚕丝、弹性蛋白、几丁质、壳聚糖、纤维蛋白、纤维蛋白原、天然树胶(如黄原胶)、多糖(包括果胶)、海藻酸盐、胶原、聚氨基酸、肽类、多肽、或蛋白质等。同样，这些材料也可以用来制备3D多孔载体。也可使用由上述所提到的任意聚合物的单体制备而来的共聚物，这可以通过随机混合聚合物或其混合物或其组合来实现。。
[0018]捕获剂可以是水凝胶形态。
[0019]在一个实施方式中捕获剂可以包括聚苯乙烯和/或聚已酸内酯。聚苯乙烯和/或聚己酸内酯可用来制成三维多孔结构，如多孔网眼。例如，本发明可以使用一种由3DB1tek? (New Jersey, USA)提供的 3D Insert?-PS Nanomesh?组织培养支架。在可选的实施方式中，捕获剂包含藻朊酸盐海绵状物，如由Gibco?提供的AlgiMatrix ?3D培养系统。在进一步的实施方案中，捕获剂可以是一种由尿素交联的聚碳酸酯聚氨酯，如由SigmaAldrich (USA)提供的 B1merix?三维支架。
[0020]当捕获剂包含固体表面时，该固体表面可由黏附分子组成、装饰或嵌入从而提高肿瘤细胞、尤其是转移性肿瘤细胞对该表面的黏附能力。黏附分子可以是蛋白或其它调节细胞-细胞或细胞-基质间黏附的分子，如能改善细胞黏附的钙调素(CAM)、钙粘素、整联蛋白、选择蛋白、四跨膜蛋白、细胞外基质蛋白、RGD肽或修饰肽等，也可以是一种促进细胞黏附的蛋白或分子。另外，在本发明中，捕获剂通过重塑细胞移植位点的细胞结构、通过重塑细胞外基质、或通过异物反应(Anderson et al., Semin Immunol 2008)或炎症反应来重塑位点等方式来重塑移植位点从而捕获/诱捕转移性肿瘤细胞。
[0021]可选择地，黏附分子即为捕获剂，优选没有固体表面的捕获剂。
[0022]用于调节肿瘤细胞播散的药剂可选择地或附加地是一种对肿瘤细胞、尤其是转移性肿瘤细胞，如循环肿瘤细胞、播散性肿瘤细胞或任何从原发性肿瘤播散的细胞的化学引诱物。
[0023]在某些实施方式中，用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以同时作为对肿瘤细胞的捕获剂和化学引诱物。
[0024]有用的化学引诱物可以是任何一种能吸引肿瘤细胞、尤其是转移性肿瘤细胞，如循环肿瘤细胞、播散性肿瘤细胞或任何从原发性肿瘤播散的细胞的药剂。中间细胞(如免疫细胞或干细胞)可以直接或间接地吸引肿瘤细胞。例如，本发明中药剂的植入可以产生炎症反应从而对转移性癌细胞产生附加的趋化效应。
[0025]用于调节肿瘤细胞播散的药剂，如捕获剂和/或化学引诱物，可以包含来源于细胞的包括外来体在内的囊泡。外来体是细胞衍生的微囊泡，其存在于很多也可能所有的生物体液中，如血液、尿液和腹水。这些囊泡通常直径为30?100nm。在正常的生理过程中它们由很多类型的细胞所释放；然而，肿瘤似乎异常地分泌大量的外来体。用于本发明的外来体可以从体液，如血液或尿液中获得，或者可以从有机体中很多不同类型的细胞中获得。分离纯化外来体的体液可以来源于健康供体。用于本发明的的外来体可以由癌细胞，如卵巢癌细胞分泌，也可选择地或附加地由非癌细胞，如间充质干细胞分泌。优选采用由非癌细胞分泌的外来体。
[0026]可选择地或附加地，用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以是来自患有卵巢癌对象的腹水，该腹水中可能包含外来体。捕获剂或化学引诱剂可以是从患有卵巢癌对象的腹水中得到的外来体。
[0027]可选择地或附加地，用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以是间充质干细胞，或另一形式的干细胞，但优选是非人胚胎干细胞。来源于脂肪、脐带或骨髓的间充质干细胞可以用作化学引诱物。
[0028]可选择地或附加地，用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以是一种细胞黏附分子，如选择素、免疫球蛋白(Ig)超家族成员、整合素或钙粘素。细胞黏附分子可能与外来体如CD9和/或CD81有关。
[0029]可选择地或附加地，用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以包括一种或多种趋化因子和/或一种或多种生长因子，例如基质细胞衍生因子(SDFl)、90K、骨调素(osteopontin)、表皮细胞生长因子(EGF)、转化生长因子(TGFbl)、成纤维细胞生长因子(FGF)以及胰岛素样生长因子(IGF)中的一种或多种。在一个实施方式中，化学引诱物包括EGF，TGFbI和FGF的组合。
[0030]可选择地或附加地，用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以包含一种或多种细胞外基质蛋白，如纤连蛋白或胶原蛋白。
[0031]用于调节肿瘤细胞播散的药剂可能包含在载体内或附着于载体上。
[0032]用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以以物理的或化学的方式包含在载体内或附着于载体上。用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以永久性地包含在支架内，或以可控或不可控的方式从载体上释放出来。
[0033]如果与载体一起使用，化学引诱物和/或捕获剂可以仍然包含在载体