使用麦胶蛋白肽治疗癌症的套件和方法
【专利说明】
[0001] 本申请含有以电脑可读形式的序列表（文件名：47321A_SeqListing. txt ;大小： 795个字节；创建日期：2014年3月4日）作为本公开的独立部分，其以全文引用的方式并 入本文中。 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月7日提交的美国临时专利申请序列号61/774, 285根据35 U.S.C. § 119(e)的权益，这个临时专利申请以引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于治疗癌症的套件，其包含麦胶蛋白肽，以及治疗癌症的方法，所述 方法包括对患者施用麦胶蛋白肽。所述麦胶蛋白肽可与至少一种化学治疗剂如受体酪氨酸 激酶抑制剂共同施用来增加所述化学治疗剂的抗癌效应。
【背景技术】
[0004] 随着每年全球数百万人死于癌症，一直存在改良治疗选择的需求。已努力开发许 多化学治疗剂以与各种形式的疾病进行抗争。化学治疗剂的类别实例包括烷化剂、抗生 素、抗代谢药物、分化剂、有丝分裂抑制剂、类固醇、拓扑异构酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。TKI阻断蛋白质磷酸化来抑制支持肿瘤发育和进展的信号转导路径的活化。受体酪 氨酸激酶抑制剂（RTKI)为特异性靶向受体酪氨酸激酶（RTK)蛋白质（诸如表皮生长因子 受体（EGFR)、成纤维细胞生长因子受体（FGFR)、血小板源生长因子受体（PDGFR)和血管内 皮细胞生长因子受体（VEGFR))的活性的TKI。然而，RTKI和其它化学治疗药物的效用通常 被癌细胞对抗癌剂的固有或获得性耐药性所阻碍。
[0005] 肿瘤对化学治疗剂的耐药性的一个促成因素为癌细胞群内存在癌症干细胞 (CSC)。CSC是构成一小子集（通常小于10% )癌细胞的未分化细胞。称作CSC是因为这 些细胞具有胚胎干细胞的一些特性并且可分化成各种癌细胞类型。CSC因此具有致瘤性并 且可导致癌症复发和转移。许多化学治疗药物杀死分化的癌细胞，但无法有效清除CSC，从 而允许这些细胞增殖以及癌症持续，从而导致难以整体根除肿瘤。
[0006] 已批准用于治疗癌症的两种rtki为埃罗替尼（Tarceva?，〇si制药公司）及吉 非替尼（Iressa?,阿斯利康公司）。两种药物均靶向和抑制egfr。表皮生长因子（EGF) 或另一配体结合至受体后的EGFR活化导致位于所述受体的细胞内结构域中的酪氨酸残基 的ATP驱动型磷酸化。磷酸化的酪氨酸随后与其它细胞内蛋白质相互作用并且活化信号转 导路径以促进细胞存活和增殖。EGFR的活化增加与各种癌症类型有关，尤其与衍化自表皮 细胞的肿瘤有关。受体活性的增加可源自EGFR的激酶结构域中的突变、EGFR基因表达的 扩增或 EGFR 蛋白质的过度表达（Yauch 等人，Clinical Cancer Research. 2005 ;11(24): 8686-98)。埃罗替尼和吉非替尼以及其它RTKI干扰RTK的ATP结合域来抑制受体活化并 阻断下游信号转导。
[0007] 埃罗替尼和吉非替尼是最先批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC)的RTKI。肺癌是 全球癌症死亡的首要原因，并且约85-90%的肺癌患者罹患NSCLC(Gottschling等人，Lung Cancer. 2012 ;77 (1) : 183-91)。埃罗替尼和吉非替尼在治疗NSCLC中的效用已经受到限制， 大多数患者在初次治疗后持续显现疾病进展（Witta等人，Cancer Research. 2006 ;66 (2): 944-950)。已经发现具有某些EGFR突变的患者比那些具有野生型EGFR的患者对RTKI治疗 的反应更好。约70-80 %的具有EGFR突变的NSCLC患者对RTKI疗法敏感，然而，实际上所有 患者最终获得耐药性（Suda 等人，Journal of Thoracic Oncology. 2011 ;6(7) :1152_61)〇 另外，突变的发生率相当少见，发生于低于20%的患者中（Yauch 2005,同上）。总体而言， 仅约10%的高加索NSCLC患者在用埃罗替尼或吉非替尼治疗后显现疾病进展的明显变化 (Gottschling2012,同上），从而凸显出对改良治疗方法的需求。
[0008] 麦胶蛋白是一种发现于小麦和相关谷物中的蛋白质并且是面筋的主要成分之一。 四种主要类型的麦胶蛋白为a、0、y和《。麦胶蛋白可被消化成多种活性肽，包括一些 触发T细胞免疫或细胞毒性的活性肽。已广泛研究麦胶蛋白在乳糜泻（一种与膳食面筋相 关的慢性炎症）中的作用，但尚未公开或提出单独或组合常规化学治疗剂用作抗癌剂。事 实上，已经证实用麦胶蛋白肽处理各种细胞类型（包括癌细胞）会活化EGFR路径并且诱导 细胞增殖（Barone等人，Gut. 2007 ;56 (4) :480-488)，从而强烈建议禁止施用麦胶蛋白来治 疗癌症。
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种套件，所述套件包含含有麦胶蛋白肽的药物组合物和用于对癌症 患者施用治疗上有效量的所述肽的说明书。根据本发明的套件可进一步包含含有至少一种 化学治疗剂的药物组合物和用于对癌症患者共同施用治疗上有效量的所述麦胶蛋白肽和 化学治疗剂的说明书。
[0010] 本发明也提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括对癌症患者施用治疗上有效量 的麦胶蛋白肽。根据本发明的方法可进一步包括对癌症患者共同施用治疗上有效量的至少 一种化学治疗剂。
[0011] 根据本发明的麦胶蛋白肽可为a-麦胶蛋白肽。适宜的a-麦胶蛋白肽的实例 包括至少a-麦胶蛋白肽P31-43,例如a-麦胶蛋白肽 P31-43、a-麦胶蛋白肽p31-49和 a_麦胶蛋白肽P31-55。在一个方面，根据本发明的至少一种化学治疗剂为RTKI。根据本 发明的RTKI可为EGFR抑制剂。适宜的EGFR抑制剂的实例包括吉非替尼和埃罗替尼。在 一个实施方案中，对癌症患者共同施用麦胶蛋白肽和RTKI可有效降低或防止癌症对RTKI 的耐药性。
【具体实施方式】
[0012] 本发明提供用于治疗癌症的套件和方法，所述方法包括对患者施用麦胶蛋白肽。 根据本发明的套件包含含有麦胶蛋白肽的药物组合物并且可进一步包含用于对癌症患者 施用治疗上有效量的所述肽的说明书。所述套件可进一步包含含有至少一种化学治疗剂如 RTKI的药物组合物和用于对癌症患者共同施用治疗上有效量的麦胶蛋白肽和化学治疗剂 的说明书。根据本发明所述的用于治疗癌症的方法包括对癌症患者施用治疗上有效量的麦 胶蛋白肽。所述方法可进一步包括对癌症患者共同施用治疗上有效量的至少一种化学治疗 剂如RTKI。
[0013] 麦胶蛋白肽可为a、0Y或《麦胶蛋白肽。在一个方面，根据本发明的麦胶蛋 白肽为a-麦胶蛋白肽或其衍生物或片段。适宜的a-麦胶蛋白肽实例包括至少a-麦 胶蛋白肽P31-43,例如a-麦胶蛋白肽P31-55、a-麦胶蛋白肽p31-49和a-麦胶蛋白肽 p31-43。在一个优选实施方案中，a -麦胶蛋白肽为a -麦胶蛋白肽P31-43或其衍生物或 片段。a -麦胶蛋白肽p31-43具有氨基酸序列LGQQQPFPPQQPY(SEQ ID N0 :1)并且通常称 作"毒性"麦胶蛋白肽，因为其诱导先天炎症免疫反应并且导致肠道损伤。用a-麦胶蛋白 肽P31-43处理癌细胞会诱导细胞增殖（Barone等人，PLoS ONE. 2010;5(8) :el2246)，因此 尚未报道所述肽用于治疗肿瘤，更别说包含于用于治疗肿瘤的药物组合物或套件中。根据 本发明的麦胶蛋白肽可在酶消化麦胶蛋白后获得或可使用相关领域中已知的常规方法进 行化学合成。含有麦胶蛋白肽的药物组合物包含所述肽与药学上可接受的载剂、稀释剂和 /或赋形剂的组合。适宜对患者施用包含麦胶蛋白的药物组合物的施用途径包括（但不限 于）口服、肌肉内、静脉内、呼吸/吸入和皮下。
[0014] 根据本发明，麦胶蛋白肽可与至少一种化学治疗剂共同施用给癌症患者。可与 麦胶蛋白肽共同施用的化学治疗剂的实例包括（但不限于）烷化剂、抗生素、抗代谢药 物、分化剂、有丝分裂抑制剂、类固醇、拓扑异构酶抑制剂、TKI (如RTKI)和其组合。在一 个方面，麦胶蛋白肽可与至少一种RTKI共同施用。RTKI的实例包括（但不限于）阿法替 尼（afatinib)、阿西替尼（axitinib)、卡奈替尼（canertibib)、西地替尼（cediranib)、埃 罗替尼、吉非替尼、格兰蒂尼（grandinin)、伊马替尼（imatinib)、拉帕替尼（lapatinib)、 来氟米特（leflunomide)、来他替尼（lestaurtinib)、来那替尼（neratinib)、帕唑替尼 (pazopanib)、奎扎替尼（quizartinib)、瑞格菲尼（regorafenib)、司马沙尼（semaxanib)、 索拉菲尼（sorafenib)、舒尼替尼（sunitib)、舒癌特（sutent)、替沃扎尼（tivozanib)、替 舒替尼（tocerabib)、凡德他尼（vandetanib)、瓦他拉尼（vatalanib)、结合特异性RTK的其 它单克隆抗体和其组合。根据本发明的优选RTKI为EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的实例包 括（但不限于）吉非替尼和埃罗替尼。在一个实施方案中，对癌症患者共同施用麦胶蛋白 肽和RTKI可有效降低或防止癌症对RTKI的耐药性。
[0015] 本文所公开的套件和方法可用于治疗人类癌症患者或任何其它哺乳动物。本发 明可用于治疗许多类型的癌症，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肺 癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和甲状腺癌。本发明可特别有效地治疗依赖于细胞间 粘着变化而进展的癌症。在一个方面，本发明用于治疗肺癌，包括NSCLC。
[0016] 如文中所使用，以下定义可用于帮助熟练的从业者了解本发明：
[0017] 术语"治疗上有效"取决于患者病症和施用的具体化合物。所述术语指可有效达成 所需临床效应的量。在一些实施方案中，治疗上有效量为有效抑制癌细胞生长、阻止转移或 导致细胞死亡的量。已知化学治疗剂的治疗上有效量为相关领域中已知。例如，RTKI的治 疗上有效量通常为约5mg/kg/天到约150mg/kg/天、约10mg/kg/天到约100mg/kg/天、和/ 或约25mg/kg/天到约75mg/kg/天，视药物而定。对于麦胶蛋白肽，治疗上有效量通常为达 成约 5 y g/mL 到约 200 y g/mL、约 10 y g/mL 到约 100 y g/mL 和 / 或约 15 y g/mL 到约 50 y g/ mL(例如约20 iig/mL)的血浆浓度所需的剂量。根据本发明使用的施用剂量和频率可根据 诸如施用途径、待治疗疾病的性质