肽可阻断MT并且阻止细胞生长和细胞迀移 (且因此癌细胞的转移），根据本发明的治疗可有效控制广泛的癌类型。
[0029] 麦胶蛋白肽对MT的效应还可增加共同施用的化学治疗剂的效力。肿瘤转移 使癌症治疗变复杂并且为患者死亡的主要原因。间质表型已识别作为药物敏感性的预 测，间质标志物的表达传递对化学治疗反应较弱的信号（Yauch 2005,同上；Buck等人， Molecular Cancer Therapeutics. 2007 ；6(2) :532_41 ;Frederick等人，Molecular Cancer Therapeutics. 2007 ;6(6) :1683_1691)。e-f丐粘蛋白表达在耐药性癌细胞系中实质上不存 在，并且e_钙粘蛋白表达的复原可增加药物敏感性，从而在治疗后导致细胞生长抑制和细 胞凋亡（Witta 2006,同上）。因此，施用麦胶蛋白肽来促进e-钙粘蛋白和非间质表型的滞 留可改良癌细胞对共同施用的化学治疗剂的反应。例如，间质表型与较低量的e_钙粘蛋白 有关并且在NSCLC中与对EGFR-特异性RTKI的固有和获得性耐药性有关（Suda 2011，同 上）。非间质细胞依赖于EGFR介导路径进行细胞存活和增殖，但在间质状态下，EGFR信号 传递降低并且据信细胞依赖于EGFR-非依赖性机制进行细胞存活和增殖（Thomson等人， Clin. Exp. Metastasis. 2008 ;25(8) :843-54)。因此，使用麦胶蛋白肽来维持e-钙粘蛋白并 且阻止转变成间质状态将降低耐药性并且延长癌细胞对EGFR-特异性RTKI (如吉非替尼或 埃罗替尼）细胞毒性效应的敏感性。预期共同施用麦胶蛋白肽与其它类别的化学治疗剂同 样起到协同效应，从而改良治疗癌症的组合疗法的选择。
[0030] 从根据本发明单独施用麦胶蛋白肽或施用麦胶蛋白肽与至少一种化学治疗剂的 组合所获得的抗癌效应亦可归因于所述麦胶蛋白肽对未分化细胞的出乎意料的有利效应。 麦胶蛋白肽可令人惊讶地有效杀死对其它化学治疗剂具耐药性的CSC，使其在单独使用时 (亦即作为单药疗法）成为有效抗癌剂。例如，麦胶蛋白肽可作为初次（一线）疗法施用， 亦即，在尝试其它抗癌疗法（例如，化学治疗剂、辐射和/或外科手术）前。作为另一个实 例，麦胶蛋白肽可在不再治疗上有效的抗癌疗法后作为后续（例如，二线或三线）疗法施 用。
[0031] 相比与化学治疗剂共同施用的麦胶蛋白，作为单药疗法单独施用的麦胶蛋白肽的 治疗效应可受到所述化学治疗剂的作用机制的影响。具体而言，已发现：在用主要作用部位 在细胞核中的化学治疗剂（例如烷化剂、抗生素、拓扑异构酶抑制剂和其它破坏DNA的治疗 剂）治疗后，单药疗法施用麦胶蛋白肽可令人惊讶地有效抑制在用所述化学治疗剂治疗后 存活下来的耐药性癌细胞，特别相对于共同施用两种化合物而言。对于此类化学治疗剂，理 论上认为使用麦胶蛋白肽的单药疗法可阻止干扰所述化学治疗剂定位至细胞核中（而理 论上认为共同施用可促进此类干扰，从而可能衰减所述化学治疗剂的治疗效应）。对于主要 作用部位在细胞核外的化学治疗剂（例如，分化剂、有丝分裂抑制剂、类固醇和TKI)，共同 施用麦胶蛋白肽和所述化学治疗剂可令人惊讶地有效抑制癌细胞生长并且可令人惊讶地 达成比单独用麦胶蛋白肽或化学治疗剂进行单药疗法更大的协同治疗效力。因此，在用至 少一种化学治疗剂治疗前和/或后（例如，当所述化合物在重叠时间段内不发挥药理效应 时的单药疗法）或在施用至少一种化学治疗剂期间（亦即，当所述化合物在重叠时间段内 发挥药理效应时的共同施用）施用麦胶蛋白肽可有效减少CSC的数量并且阻止癌症复发和 转移。
[0032] 麦胶蛋白肽增加共同施用的化学治疗剂的治疗效力的能力还可部分归因于所述 麦胶蛋白肽与对维持未分化表型而言重要的蛋白质的相互作用。除HRS以外，a麦胶蛋白 肽P31-43与细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)的激酶结构域内发现的残基共用六个氨 基酸序列PPQQPY(SEQ ID勵：2)。0)1(12的激酶结构域对于其与细胞周期蛋白K(CycK)的相 互作用而言重要（Dai 等人，J.Biol.Chem.2012 ;287(30) :25344-52hCDK12 和 CycK 在胚胎 干细胞中高度表达，但分化后其表达降低（Dai 2012,同上）。所述蛋白质对于胚胎干细胞 的自我更新而言重要，并且抑制任何一者均会导致细胞分化（Dai 2012,同上）。基于前述 和下文实例中所示的结果，据信a _麦胶蛋白肽P31-43可干扰⑶K12与CycK之间的相互作 用并且抑制所述两种蛋白质的活性，从而促进细胞分化并且可潜在地增加肿瘤对化学治疗 剂的敏感性。麦胶蛋白肽杀死CSC和/或促进细胞分化的能力出乎意料地提供未从其它化 学治疗剂获得的优点。考虑到所述化合物的活性的表征是相反的，使用麦胶蛋白肽与至少 一种化学治疗剂的组合来治疗癌症可获得的治疗效力是令人惊讶和出乎意料的。例如，已 知麦胶蛋白肽会驱动细胞进入细胞周期的S期，从而促进细胞增殖（Barone 2007,同上）， 而化学治疗剂通常具有细胞毒性，特别对于快速分裂中的细胞而言。RTKI (诸如埃罗替尼和 吉非替尼）通常起到使细胞阻滞于G1期以抑制细胞生长的作用（Arora等人，JPET. 2005 ; 315(3) :971-79)。因此，预期麦胶蛋白肽和化学治疗剂的活性至少相互抵消。类似地，预期 EGFR活化剂（诸如麦胶蛋白肽）和EGFR抑制剂（诸如RTKI)的活性相互抵消。然而，因为 麦胶蛋白肽使EGFR和其它受体再循环回到细胞膜而非在溶酶体内被降解，所以EGFR保持 磷酸化的时间延长（Barone 2007,同上；Barone 2010,同上）。EGFR和其它RTK活化的此 类延长可增加细胞对RTKI的敏感性。因此，共同施用麦胶蛋白肽和EGFR-特异性RTKI可 有效用于治疗具有野生型EGFR的患者和那些表达突变受体蛋白质的患者。
[0033] 共同施用麦胶蛋白肽和至少一种化学治疗剂（如RTKI)提供出乎意料且令人惊 讶的有效抗癌疗法。所述麦胶蛋白肽与所述化学治疗剂协同作用来达成增强的治疗效 力。当麦胶蛋白肽和RTKI共同施用给癌症患者时，癌症对RTKI的耐药性降低或被防止。 可预期罹患未治疗乳糜泻和癌症的患者对使用RTKI或其它化学治疗剂的抗癌疗法的反 应更好。乳糜泻是一种小肠慢性炎症疾病，这种疾病涉及对小麦面筋和类似蛋白质的免 疫原反应。采用无小麦膳食减轻乳糜泻的症状。与健康个体和经过治疗的乳糜泻患者相 比，在罹患乳糜泻的患者中，麦胶蛋白肽抗降解并且以明显更高的量被完整转运至血清中 (Matysiak-Budnik 等人，Gastroenterology. 2003 ; 125 (3) :696_707)，从而产生称作"肠漏 综合症"的病症。麦胶蛋白穿过消化道内壁并进入到体循环中的穿透率增加将会使麦胶蛋 白肽到达肿瘤部位并且增加癌细胞对化学治疗剂的敏感性。因此，根据一个方面，待治疗的 患者未罹患乳糜泻。
[0034] 通过以下实例进一步解释本发明，这些实例不应理解为限制本发明的范围。 实例1
[0035] 从美国典型培养物保藏中心（ATCC ;Manassas，VA)或癌症患者的活体组织切片获 得各种类型的癌细胞（包括NSCLC)并且维持在生长培养基中。将细胞接种于多孔细胞培 养板中并且分成以下实验组：（1)只用生长培养基培养的细胞；（2)用补充有5 yg/mL到 200 y g/mL中多种浓度的a -麦胶蛋白肽p31-43、a -麦胶蛋白肽p31-49或a -麦胶蛋白 肽P31-55的生长培养基培养的细胞；（3)用补充有0. lyM到10yM中多种浓度的埃罗替 尼的生长培养基培养的细胞；(4)用补充有5 y g/mL到200 y g/mL a -麦胶蛋白肽p31-43、 a-麦胶蛋白肽P31-49或a-麦胶蛋白肽p31_55和0. lyM到10yM埃罗替尼的生长培 养基培养的细胞；（5)用补充有0. lyM到10 yM中多种浓度的吉非替尼的生长培养基培养 的细胞；和（6)用补充有5 y g/mL到200 y g/mL a -麦胶蛋白肽p31-43、a -麦胶蛋白肽 P31-49或a-麦胶蛋白肽p31-55和0. lyM到10yM吉非替尼的生长培养基培养的细胞。
[0036] 在3到5天后，测量细胞活力并且从剂量-反应曲线确定半数最大抑制剂浓度 (IC5。）。与单独施用埃罗替尼的IC 5。相比，利用麦胶蛋白肽和埃罗替尼的共同处理明显降低 埃罗替尼的IC5。。类似地，相比单独施用吉非替尼的IC 5。，利用麦胶蛋白肽和吉非替尼的共 同处理明显降低吉非替尼的IC5。。 实例2
[0037] 对小鼠侧腹区域皮下注射NSCLC细胞。让肿瘤生长到约100立方毫米到200立方 毫米。将这些动物分成以下实验组并且处理14天：（1)接受每天一次盐水注射至肿瘤部位 中的动物；（2)接受每天一次注射5 y g/mL到200 y g/mL a -麦胶蛋白肽p31-43、a -麦胶 蛋白肽P31-49或a-麦胶蛋白肽p31_55至肿瘤部位中的动物；（3)接受每天一次口服剂 量高达100mg/kg埃罗替尼的动物；（4)接受每天一次口服剂量高达100mg/kg吉非替尼的 动物；（5)接受每天一次注射5 y g/mL到200 y g/mL a -麦胶蛋白肽p31-43、a -麦胶蛋白 肽p31-49或a -麦胶蛋白肽p31-55至肿瘤部位中并且每天一次口服剂量高达100mg/kg 埃罗替尼的动物；(6)接受每天一次注射5 y g/mL到200 y g/mL a -麦胶蛋白肽p31-43、 a _麦胶蛋白肽P31-49或a -麦胶蛋白肽p31_55至肿瘤部位中并且每天一次口服剂量高 达100mg/kg吉非替尼的动物。
[0038] 在处理过程中使用测径器评估肿瘤体积来测定生长抑制。与单独施用埃罗替尼或 吉非替尼相比，共同施用麦胶蛋白肽和埃罗替尼或麦胶蛋白肽和吉非替尼导致明显抑制肿 瘤生长。 实例3
[0039] 在人类中进行效力研究以评估在NSCLC患者中共同施用（1) a-麦胶蛋白肽 P31-43、a-麦胶蛋白肽p31-49或a-麦胶蛋白肽p31-55和吉非替尼或（2) a-麦胶蛋 白肽P31-43、a-麦胶蛋白肽p31-49或a-麦胶蛋白肽p31-55和埃罗替尼的效应。对对 照组患者投药高达每天250mg吉非替尼或高达每天150mg埃罗替尼。在实验组中，除吉非 替尼或埃罗替尼外，对患者还每天施用麦胶蛋白肽P31-43、a-麦胶蛋白肽p31-49或 a-麦胶蛋白肽P31-55。施用a-麦胶蛋白肽p31-43、a-麦胶蛋白肽p31-49或a-麦胶 蛋白肽P31-55来达成约5yg/mL到约200yg/mL的血浆浓度。在一个月、两个月和三个月 疗法后，评估肿瘤质量和转移。与单独接受RTKI的患者相