骨移植组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种骨移植组合物及其制备方法，并且更具体地涉及具有优异的物理 性质的骨移植组合物，其包含水凝胶和磷酸钙化合物粒子，所述水凝胶包含特定量的泊洛 沙姆（poloxamer) (PE0-PP0-PE0嵌段共聚物）和HPMC (羟丙基甲基纤维素）的组合，以及 所述骨移植组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 最初阶段开发的骨移植生物材料具有它们在体内为惰性的特征，但是由于植入后 在周围组织中发生的感染和炎性反应，其使用明显受到限制。从那以后，随着基于陶瓷和聚 合物材料的生物材料技术的迅速发展，设计和开发了生物相容的而不是生物惰性的材料， 引领了用于骨组织再生的生物活性支架的发展，所述生物活性支架根据使用部位和意图而 异。要求这种用于骨组织再生的生物活性支架应该根据移植物放置位置而具有不同的物理 性质，不应该对周围组织有毒性，并且与其他人造器官相比应该具有比较高的机械性质。根 据原料的性质及其计划用途，这种用于骨组织再生的生物活性支架已经作为各种生物材料 上市和开发。
[0003] 准备移植到人体中的所有材料，特别是用于骨组织再生的聚合物材料，应该具有 良好的加工性和成型性或具有良好的原位聚合性质以便适合伤口。这些材料需要提供适合 供细胞附着、生长和分化的环境，并且还需要其降解产物是生物相容的。特别是，如果骨移 植材料的抗压强度和屈服强度太低，那么在注入或密实填充所述骨移植材料后的闭合或植 入物放置阶段中，将难以保持所述骨移植材料固定在它的位置和保持它的外型的能力。另 外，如果骨移植材料的粘着性过高，在手术期间将容易粘住外科手术工具，因此将难以容易 地填充在骨缺损中，导致可操作性降低。
[0004] 因此，需要开发一种骨移植组合物，其具有适合于在骨缺损中移植的生物相容性 和物理性质并且具有在植入后的特定时段期间保持所述制剂的性质。
【发明内容】
[0005] [技术问题]
[0006] 在这种背景下，本发明人利用包含特定量泊洛沙姆和HPMC的组合的水凝胶以及 磷酸钙化合物粒子制备骨移植组合物，并且发现所述组合物具有适合用作骨移植材料的物 理性质，从而完成本发明。
[0007] [技术解决方案]
[0008] 本发明的目的是提供具有优异的物理性质的骨移植组合物。
[0009] 本发明的另一个目的是提供制备具有优异物理性质的骨移植组合物的方法。
[0010] [有益效果]
[0011] 根据本发明，可通过利用包含特定量的泊洛沙姆和HPMC的组合的水凝胶提供骨 移植组合物，所述骨移植组合物在抗压强度、屈服强度和粘着性方面比单独的泊洛沙姆水 凝胶或所包含的泊洛沙姆和HPMC的量在本发明规定范围之外的水凝胶更好。
【附图说明】
[0012] 图1显示了测量各种浓度的泊洛沙姆407水凝胶的抗压强度的结果；
[0013] 图2显示了为了选择能够改善骨移植材料中使用的水凝胶的分散性和粘弹性的 辅助组分而向泊洛沙姆添加壳聚糖、HPMC或藻酸盐后粘度变化的测量结果；
[0014] 图3显示了在将HPMC与泊洛沙姆以各种含量比组合制备水凝胶后，进行抗压强度 试验的结果。
[0015] 图4显示了骨移植组合物随着-TCP粉末含量的物理性质的变化。具体地，图4a 显示了 0 -TCP粉末含量是70wt %的情况；图4b显示了 0 -TCP粉末含量是60wt %的情况； 图4c显示了 0-TCP粉末含量是50wt%的情况；图4d显示了 0-TCP粉末含量是45wt%的 情况；图4e显示了 0 -TCP粉末含量是40wt %的情况；和图4f显示了 0 -TCP粉末含量是 30wt%的情况。
[0016] 图5是一组摄影视图，显示了实施例1和比较例1的骨移植组合物的外观。
[0017] 图6和7显示了实施例1和比较例1的骨移植组合物的抗水性检查结果。图7a 显示了比较例1的骨移植组合物的结果，图7b显示了实施例1的骨移植组合物的结果。
[0018] 图8和9显示了实施例1和比较例1的骨移植组合物的物理性质检查结果。
[0019] 图10是摄影视图，显示了在利用实施例1的骨移植组合物进行外科手术期间，所 述骨移植组合物不粘住外科手术手套。
[0020] 图11显示了在植入动物骨缺损后，实施例1和比较例1的每种骨移植组合物制剂 通过填塞保持的水平的观察结果。
[0021] 最佳实施方式
[0022] 为了达到上述目的，本发明提供了骨移植组合物，其包含：
[0023] A) 30_55wt %的磷酸钙化合物粒子；和
[0024] B)45_70wt%的可生物降解的水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含 有25-35重量份泊洛沙姆和0. 5-2重量份羟丙基甲基纤维素（HPMC)。
[0025] 本发明特征在于，通过将磷酸钙化合物粒子与包含特定量的泊洛沙姆和HPMC的 组合的水凝胶混合，可提供具有优异物理性质的骨移植组合物。具体而言，水凝胶和磷酸钙 化合物粒子的混合物可注入并可密实地填充在不规则骨缺损中。
[0026] 换句话说，因为它包含可生物降解的聚合物泊洛沙姆和HPMC，有可能提供可在骨 移植后随着时间推移而生物降解的骨移植组合物。还有，因为它包含含有特定量的泊洛沙 姆和HPMC的组合的水凝胶，所述骨移植组合物具有高抗压强度和屈服强度，因此具有在骨 移植后在身体内保持其体积的优异能力。另外，所述骨移植组合物包含具有合适的混合比 的水凝胶和磷酸钙化合物粒子，因此其可以具有由于所述水凝胶和所述磷酸钙化合物粒子 团聚而产生的像油灰型材料那样的制剂形式。同时，所述骨移植材料具有低粘着性，使得它 在外科手术期间不粘住外科手术工具，并因此当将它填充在骨缺损中时不粘住外科手术工 具，这表明它具有优异的可操作性的优点。
[0027] 在本文中使用时，术语"骨移植组合物"是指用作骨缺损替代品移植在骨缺损中以 填充所述骨缺损的组合物。具体而言，术语"骨移植组合物"在本文中使用时是指基于磷酸 钙化合物的异质的合成骨移植材料组合物。
[0028] 本发明的骨移植组合物主要由磷酸钙化合物粒子和水凝胶组成。
[0029] 作为本发明骨移植组合物的第一组分，磷酸钙化合物粒子类似于天然骨并起到诱 导骨传导和骨生长的功能。
[0030] 在本文中使用时，术语"磷酸钙化合物"是指包含磷酸和钙的化合物。
[0031] 在本发明中，磷酸钙化合物可以是磷酸三钙（TCP)、磷酸一钙、磷酸四钙、磷酸二 钙、羟磷灰石、或其两种或更多种的组合，但是不限于此。
[0032] 优选地，所述磷酸三钙可以是0 _磷酸三钙（0-TCP;Ca3 (P04) 2)。
[0033] 在本发明的实施例中，-TCP因为它优异的骨传导性而被使用。
[0034] 在本发明中，0-TCP可以优选是微球的形式。
[0035] 在本发明中，可以如下得到0-TCP :喷雾干燥0-TCP粉末，在1050~1250°C的温 度下烧结所述干燥的粉末，和分选在45至75 y m范围内的所述烧结粉末。更具体地，可如 下得到所述0-TCP :喷雾干燥P-TCP粉末以形成球形并在1050~1250°C的温度下烧结所 述球形0-TCP粉末以增加所述粉末的孔隙率。为了得到更均匀的骨移植组合物，可以分选 在45至75 ym范围内的所述烧结-TCP粉末。所述烧结可以进行1-3小时。最优选地， 所述烧结可以进行2小时。
[0036] 如上所述得到的所生成的0 -TCP粒子可以是直径45-75 ym的微球粒子。此外， 由于进行了如上所述的喷雾干燥和烧结过程，所生成的0-TCP粒子可以具有60%或更高 的孔隙率。
[0037] 因此，作为本发明的一个优选方面，本发明提供了骨移植组合物，其包含：
[0038] A) 30_55wt %的微球形式的磷酸钙化合物粒子；和
[0039] B)45_70wt%的可生物降解的水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含 有25-35重量份泊洛沙姆和0. 5-2重量份羟丙基甲基纤维素（HPMC)。
[0040] 作为本发明的骨移植组合物的第二组分，所述水凝胶是通过将具有溶胶-凝胶转 变性质的聚合物分散在水中而形成的凝胶并起到团聚所述磷酸钙化合物粒子以形成适合 于移植骨的