息肉状脉络膜血管病变的治疗的制作方法
【专利说明】息肉状脉络膜血管病变的治疗
[0001] 息肉状脉络膜血管病变（PCV)的特征在于异常脉络膜血管网络的息肉状膨胀。视 网膜色素上皮（RPE)脱落、浆液性渗出（serousexudation)和出血是PVC的后遗症并导致 视网膜机能障碍和视力下降。
[0002] Yannuzzi; 1982 首先描述了PCV。随后，Kleiner等人（Kleineretal. 1990)将 其称为后极部色素膜出血综合征，之后被称为PCV。
[0003] PCV在亚洲人中特别盛行。临床研究表明，亚洲湿性年龄相关性黄斑变性（AMD) 患者中 24. 6 % 至 64. 5 % 患该亚型（Saitoetal. 2008;Byeonetal. 2008;Gomiet al. 2008)。在欧洲，据估计患病率是湿性AMD人口的4.0%至9. 8%(Ladasetal. 2004; Scassellati-Sforzolinietal. 2001 ;·Lafautetal. 2000)。南美洲的一项研究表明，患 病率是湿性AMD患者的 10.6%(deMelloetal. 2007)。
[0004] 一些专家将PCV归类为新生血管性AMD(nAMD)或湿性AMD(wAMD)的一个亚型，但 是其他专家根据以下理由认为它是一个不同的病种：患PCV的患者主要为亚洲人或非洲裔 美国人，且平均起来他们比被诊断为患AMD的患者年轻。他们的眼睛具有相当少的或甚至 完全不含脉络膜小疏（drusen)，所述脉络膜小疏是AMD的特征标志（Laudeetal.，2010)。
[0005] 目前可用的区分PCV和其他类型的新生血管形成样湿性AMD的最佳技术是吲哚氰 绿造影术（indocyaninegreenangiography(ICGA))。基于ICGA的发现，PCV被定义为存 在由脉络膜循环引起的单个或多个局灶性结节样超荧光区域（Kohetal. 2012)。荧光素 血管造影术（FA)不如ICGA有用，因为在FA上的PCV损伤与隐匿性脉络膜新生血管形成 (occultchoroidalneovascularization) (CNV)类似，当在黄斑下时，其可被误认为是湿 性細。
[0006] 对活跃中心旁凹息肉进行ICGA指导的热激光凝集疗法（thermallaser photocoagulation)。使用Visudyne*'的光动力疗法（PDT) 或T?-PD:T 和抗-VEGF疗法的组合是活跃视网膜中央凹旁损伤和视网膜中央凹下损伤的治疗方式。 如果ν?-ΡΕΤΓ是禁忌的，则推荐抗-VEGF单一疗法。另外，当V气_PDT或V?-PDT和 抗-VEGF疗法的组合导致息肉的完全退化但仍可检测到具有临床活性征象的FA上的渗漏 时，也推荐抗-VEGF单一疗法（Kohetal.2013)。
[0007] 在EVEREST研究--该研究为多中心的--中，比较三个治疗方案的双盲实验： ν?_Ρ?τ加所述抗-VEGF剂兰尼单抗（ranibizumab) (JLueentis? )、兰尼单抗单一疗法 和V?_PDT单一疗法。患者族群为61个有PCV症状的亚洲患者。主要终点是在第6个 月评价的息肉完全退化。在实现息肉完全退化方面，与兰尼单抗组合的V#-PDT或单独的 V?-PDT比兰尼单抗单一疗法更优（77. 8%和 71. 4% 比 28. 6%;Kohetal· 2012)。
[0008] 需要注意，在EVEREST研究中，组合疗法后观察到的息肉退化不如单一疗法的息 肉退化的加和高（77. 8%比71. 4% +28. 6% )。这说明一批患者的子群对组合疗法的响应 不同。考虑到PCV和AMD具有相似特征和差异性特征，以及表明对所述治疗响应不同的子 群的临床试验结果说明PCV划分为应该用不同治疗方案治疗的"AMD型"和"非-AMD型"。
[0009] 本发明提供"AMD型"PCV和"非-AMD型"PCV的具体治疗方案。
[0010] 首先了解所述两类PCV的术语。"AMD型"PCV的代替术语可包括：
[0011] 1) "AMD-样PCV"
[0012] 2) "具有息肉的AMD"
[0013] 3) "具有AMD的PCV"
[0014] 4) "具有脉络膜小疣的PCV"
[0015] 5) "年龄相关性PCV"
[0016] 6)1 型PCV
[0017] 7) 2 型PCV
[0018] 8)X型PCV，其中X是数字、字母或二者的组合。
[0019] "非-AMD型"PCV的代替术语可包括：
[0020] 1) "原发性PCV"
[0021] 2) "年轻患者中的PCV"
[0022] 3) "青年PCV"
[0023] 4) " 中心性楽;液性视网膜病（centralserousretinopathy)-样PCV"
[0024] 5) "具有PCV的中心性浆液性视网膜病"
[0025] 6) "具有中心性浆液性视网膜病的PCV"
[0026] 7) " 多发性PCV"
[0027] 8) "年轻患者PCV"
[0028] 9) "青少年PCV"
[0029] 10) "非典型AMD"
[0030] 11)1 型PCV
[0031] 12) 2 型PCV
[0032] 13)X型PCV，其中X是数字、字母或二者的组合。
[0033] 在下文中，将使用术语"AMD型"和"非-AMD型"。
[0034] 当通常通过吲哚氰绿造影术（ICGA)确定息肉的存在和诊断PCV时，所述两型PCV 可以根据以下区分：
[0035] 1)AMD_型：需要存在AMD标志。这些标志包括但不是必须限于：脉络膜小疣、 AMD-典型的年龄（> =50岁）和AMD-典型的RPE变化，例如RPE增生、RPE色素变化或RPE 萎缩。
[0036] 2)非-AMD型：不存在AMD标志。眼底镜迹象可显示与中心性浆液性视网膜病 (CSR)的相似性，例如视力模糊、视网膜下积液或在FA的液体渗漏，其在许多病例中出现典 型的"烟囱"形状并且治疗医师可能考虑鉴别诊断。
[0037] 为了实现患者的最佳结果，对于AMD型和非-AMD型PCV的治疗不同。
[0038] 1)对AMD型的治疗可如下：
[0039]a.与不具有PCV的nAMD的治疗类似的玻璃体内的抗-VEGF单一疗法，而抗-VEGF 疗法指目的在于减少眼中游离VEGF的所有批准的和非批准的治疗。这包括特别是阿柏西 普（aflibercept)、兰尼单抗、贝伐单抗（bevacizumab)和哌加他尼（pegaptanib)，但不限 于这些化合物。抗-VEGF治疗可根据以下治疗程序进行：
[0040] i.三次每月一次的玻璃体内注射，或各间隔四周的三次玻璃体内注射，之后每隔 一个月或每四周给药，具有或不具有在以后治疗阶段延长治疗间隔的选择
[0041] ii.治疗直至视敏度和/或视网膜形态（例如，如由0CT、荧光素血管造影术、吲哚 氰血管造影术、眼底镜检查等检测）稳定，之后中断治疗。视敏度和/或视网膜形态恶化时 再开始治疗。
[0042] iii.任何按需的（必要时（pro-re-nata)- "PRN"）方案
[0043] iv.任何治疗&延长方案
[0044] v.用于或曾用于nAMD治疗的任何其他治疗方案
[0045] b.使用一种或多种以下治疗的疗法。如果使用多于一种的治疗，它们可能同时或 依序使用。
[0046] i.如1)所述的抗-VEGF治疗
[0047]ii.单次或重复施用使用Visudyne?的光动力疗法:(ν?-Ρ?Τ)
[0048] iii.单次或重复施用留类化合物（所有可用的局部或系统施用途径），包括缓释 制剂或储库制剂（depotformulation)(例如，Ozurdex、醋酸去炎松、地塞米松、Iluvien 等）
[0049] iv.放射疗法
[0050] V.热激光疗法，包括阈下治疗
[0051] vi.外科疗法
[0052] vii.药物性玻璃体解离术（例如，使用Jetria或其他批准的或非批准的药物）
[0053] viii.系统或局部施用酪氨酸激酶抑制剂
[0054] ix.系统或局部施用VEGF受体抑制剂
[0055] 2)对非-AMD型的治疗可如下：
[0056] a.使用一种或多种以下治疗的疗法。如果使用多于一种的治疗，它们可能同时或 依序使用。
[0057] i.抗-VEGF治疗（包括但不限于使用阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼钠和贝伐单抗 的治疗；如1)a.所记载的治疗程序）
[0058]ii.单次或重复施用使用Vi禪dyne#的光动力疗法（Y#-PDT》
[0059] iii.单次或重复施用留类化合物（所有可用的局部或系统施用途径），包括缓释 制剂或储库制剂（例如，Ozurdex、醋酸去炎松、地塞米松、Iluvien等）
[0060] iv.放射疗法
[0061] v.热激光疗法，包括阈下治疗
[0062] vi.外科疗法
[0063] vii.药物性玻璃体解离术（例如，使用Jetria或其他批准的或非批准的药物）
[0064] viii.系统或局部施用酪氨酸激酶抑制剂
[0065] ix.系统或局部施用VEGF受体抑制剂
[0066] 3)用于两类PCV的组合疗法的治疗程序：
[0067] 如果使用组合疗法，可以使用以下治疗程序
[0068]a.用抗-VEGF疗法开始治疗。先进行单次注射，或各间隔1、2、3个月或更多个月 或各间隔4、8、12周或更多周进行两次、三次、四次、五次、六次或更多次注射。最后一次注 射后1、2、3个月或更多个月或4、8、12周或更多周，确定患者是否良好响应。如果响应不好， 加入或转换到2)a.的列表中的另一种疗法
[0069]b.用如l)a.所述的抗-VEGF连续或按需治疗。如果对治疗响应不满意，从2)a.提 供的列表中加入一种或多种另外的疗法
[0070]c.用如l)a.所述的抗-VEGF连续或按需治疗。如果对治疗响应不满意，从2)a.提 供的列表中加入一种或多种另外的疗法。加入一种或多种疗法后，改变抗-VEGF的治疗程 序，例如，通过延长治疗间隔、从固定剂量转换为按需剂量、暂时或永久停止使用抗-VEGF 的治疗
[0071]d.用如l)a.所述的抗-VEGF疗法，或用如l)a.所述的抗-VEGF连续或按需治疗开 始治疗。如果对治疗响应不满意，使用抗-VEGF疗法和用Visudyne_、^]PDT(v?_PDT) 的组合继续治疗，所述治疗每间隔1、2、3个月或更多个月或每间隔4、8、12周或更多周进行 1、2、3、4、5、6或更多次。对于抗-VEGF疗法和ylpjJT的组合，在向患者给予抗-VEGF疗 法的药物组合物后的当天随后进行V?-PI)T,或在给予所述抗-VEGF疗法
[0072] 后1-7天或2-3天进行V?-PDT。.
[0073] 虽然本发明包括所有上述疗法选择，但优选使用组合疗法治疗所述非-AMD型 PCV，所述组合疗法包括如例如3)d所述的单次或重复施用v?-PDT或包括热激光疗法 (其包括阈下治疗），同时预见了对AMD型PCV的单一疗法--反映对于nAMD的治疗。
[0074] 本发明还涉及用于上述治疗方案的药物组合物或药物。
[0075] 实施例1 :
[0076] 本研究的目的是在随机、双盲、多中心临床实验中比较阿柏西普单一疗法与阿柏 西普加PDT组合疗法对患PCV的患者的治疗。此外，回顾性地比较阿柏西普单一疗法和阿 柏西普加PDT组合疗法对患AMD型PCV和患非-AMD型PCV的患者的功效。
[0077] 患者入组标准
[0078] 包括通过吲哚氰绿造影术（ICGA)确定的患活跃性PCV的男性或女性。如通过ICGA 评价，在所研究的眼中，损伤的最大线性维度〈5400_(大约9个黄斑光凝集研究盘面积）。 此外，所研究的眼的ETDRS最佳矫正视力（BCVA)评估得到73至24个字母。
[0079] 研究设计:
[0080] 所述研究持续时间为96周。
[0081]0-8周：患者每月接受2mg阿柏西普的起始玻璃体内剂量。
[0082] 12周：将患者随机分为两组：
[0083] 组1 :阿柏西普+伪PDT
[0084] 组2 :阿柏西普+V?-PDT
[0085] 基于存在或缺乏如"补救疗法标准（Rescuetherapycriteria) "具体说明的补救 疗法资格和种族（日本人或非日本人）进行随机分配。
[0086] 16-52周：所有患者或者继续接受每两个月一次的阿柏西普，或者如果他们满足 "补救疗法标准"，则接受补救疗法（每月一次阿柏西普+伪tot(组1)或每月一次阿柏西 普+fD-PI>T(组 2))。
[0087] 53-96周：以治疗&延长方案治疗两组患者。如果患者满足"补救疗法标准"，则用 阿柏西普+伪PDT(组1)或阿柏西普+V?-PDT(组2)治疗。
[0088] 0、12、52、96 周：进行BCVA、0CT、眼底照相和ICGA。
[00