通过muc-1脂肽接种治疗肺癌的方法
【专利说明】通过MUC-1脂肽接种治疗肺癌的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及通过包括同步化学放射疗法接着接种muc-1脂肽的联合疗法治疗肺 癌，优选地，非小细胞肺癌（NSCLC)。与施用序贯化学放射疗法的相应疗法相比，该疗法引起 延长的存活率。
[0002] 发明背景 肺癌是人类癌症死亡的主要原因，5年总存活率约为10-15%。与非小细胞肺癌（NSCLC) 化学疗法相关的有限疗效和毒性造成对更安全和更有效的治疗选择的需要。随着在肺癌患 者中鉴定出肿瘤相关抗体和抗原（TAA)，免疫疗法成为一种具有吸引力的选择。
[0003] 粘蛋白I (MUCl)是一种这样的TAA，其是在NSCLC中过度表达的上皮糖蛋白。已 经鉴定了与HLA I类分子结合的MUCl抗原表位的特异性T细胞，并从癌症患者的血与骨 等，Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:7159 - 7163; Choi 等.Blood. 2005;105:2132-2134)。
[0004] 从数量不等的串联重复区（VNTR)中通过细胞毒性T淋巴细胞（CTL)识别了 免疫优势的肽，让MUCl成为治疗干预的理想靶标。重复肽单元由20个氨基酸构成： STAPPAHGVTSAPDTRPAPG 〇
[0005] 大量研究表明MUCl可能促进上皮癌发生。肿瘤中MUCl的高表达与卵巢癌和肺 癌中侵袭、迀移和血管生成的增加相关。MUCl的去极化表达与早期NSCLC的不良预后相 关（Gao等，Int J Oncol. 2009; 35:337 - 345)。最近的研究表明，对于磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) -Akt通路的激活和对于存活，NSCLC细胞依赖于MUCl-C端胞浆结构域（Raina等， Mol Cancer Ther. 2011;10:806 - 816)。
[0006] 大量研究都集中在设计技术以有效将MUCl作为免疫原作用剂呈递，以刺激针对 过表达MUCl的靶细胞的强且高特异性免疫反应。L-BLP25就是一种目前正在研发中的这 样的创新性脂质体抗原特异性癌症免疫疗法，其包含了 MUCl的免疫原串联重复区的25个 氨基酸（Mehta 等，Clin Cancer Res. 2012; 18:2861 - 2871) :STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)〇
[0007] L-BLP25是活性免疫治疗剂，设计用于通过靶向与HLA I类分子结合的MUCl抗原 VNTR区域的T细胞表位，诱导细胞免疫反应。虽然以往认为NSCLC是非免疫原性癌症，但II 期临床试验的L-BLP25已表现出具有明显低毒性特征的存活优势（W0 2005/112546 ;Butts 等，J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137:1337 - 1342)。在这些试验中，单一的静脉内低剂 量（300mg/m2到最大600mg)的环磷酰胺（CPA)在免疫治疗前三天给予。据认为这一操作通 过降低T抑制剂的功能而提高迟发型超敏反应体液和细胞免疫反应。虽然CPA在NSCLC中 缺乏任何明显活性，并且在该设定中使用的剂量比在细胞毒性化学疗法中用的少，但目前 认为L-BLP25疗法所观察到的抗肿瘤效果可归因于CPA的免疫调节作用。
[0008] 尽管如此，对提尚BLP25或相关muc-1脂妝的功效和开发引起延长的肺癌患者存 活时间的替代治疗方案存在持续的需要。
[0009] 发明概述 发明人发现在基于综合统计的临床试验中，如果对一组肺癌患者，优选非小细胞肺癌 (NSCLC)患者和最优选不可切除III期NSCLC患者施用已知muc-1脂肽接种，优选地BLP25， 所述接种与化学放射疗法组合是有效的。但是，如果化学放射疗法在接种前开始，且化学疗 法和放射疗法是同步/同时或时间重叠化学疗法持续时间所计算的至少30 - 50%进行， 那么化学放射疗法更加有效。相比之下，令人惊讶地，如本发明所规定的用所述muc-1脂 肽接种的功效强烈降低，并且如果放射疗法在完成化学疗法后开始或与化学疗法时间重叠 少于10%的化学治疗剂治疗持续时间，对比用安慰剂进行的相同治疗，功效只有轻微增加。 如果一一在一定范围内一一采用了根据本说明书和本权利要求书所描述的特定给药和治 疗方案，可以根据本发明取得最好结果。因此，患者组统计的总生存时间（OS)可延长至少 15%，优选地至少30%，最优选地25至50%。同时，此外疾病进展的时间（TTP)也平均延长了 15% 到 50%。
[0010] 而且，令人惊讶地，在完成序贯化学放射疗法后用本发明所述muc-1脂肽制剂接 种与安慰剂给药相比没有引起0S/TTP方面的明显效果，而同步化学放射疗法中相同设定 与相应的安慰剂给药相比引起了 25 - 60%的延长。
[0011] 因此，本发明涉及一种脂质体制剂，其包含基于muc-1核心重复单元的脂肽，该单 元选自如下氨基酸序列： STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)或 STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-十六酰基-(G) (SEQIDNo. II) 用于与化学放射疗法组合治疗肺癌，其中所述治疗包括同步化学放射疗法接着接种脂 质体制剂，其中与类似的序贯化学放射疗法相比，所述治疗导致了总生存时间（OS)和/或 至进展的时间（TTP)延长了至少15%，优选地至少30%，最优选地25至50%。
[0012] 本发明还涉及所述脂质体制剂的相应用途，其中与类似的序贯化学放射疗法相 比，所述治疗引起了 OS和/或TTP延长了 15 - 50%，此外，与类似的同步化学放射疗法相 比延长了 25 - 60%，在所述化学放射疗法中施用了安慰剂取代脂质体疫苗制剂。
[0013] 本发明进一步涉及所述脂质体制剂的所述用途，其中所述化学疗法通过给予化学 治疗剂而进行，所述化学治疗剂包括至少一种基于铂的化学治疗化合物，优选地顺铂或卡 铂。此外，可施用其它化学治疗剂而且可能有用。
[0014] 本发明进一步涉及所述脂质体制剂的所述用途，其中佐剂与脂质体疫苗制剂一起 施用。在优选实施方案中，佐剂是包含了 rnuc-1脂肽的脂质体的一部分，或者与脂质体整 合。
[0015] 本发明的脂质体制剂优选包含了佐剂，其选自MPL (3-0脱酰基_4'_单磷酰基脂 质)、脂质A或LPS的低毒变体。MPL是最优选的。
[0016] 本发明特别涉及脂质体制剂，其中所述muc-1脂肽是基于SEQ ID No. 2。相应的 脂质体MPL-脂肽制剂被称为L-BLP25。
[0017] 根据本发明的脂质体制剂在肺癌患者体内有效，优选地非小细胞肺癌（NSCLC)，最 优选地不可切除III期NSCLC。但是，不能排除所提供的治疗可以成功应用在与肺癌不同的 癌症的治疗中，例如乳腺癌或前列腺癌等。
[0018] 根据本发明，脂质体制剂可与至少一种其它药学上有效的抗癌剂一起给予。
[0019] 此外，本发明涉及治疗肺癌患者的方法，优选地NSCLC，更优选地不可切除III期 NSCLC，其包含如下步骤： (i) 对所述患者施用化学放射疗法，其中所述化学疗法，优选地基于铂的化学疗法，优 选地顺铂或卡铂，和所述放射疗法同时进行或至少时间重叠进行，优选地与化学疗法持续 时间重叠至少10% -100%，优选地20 - 100%，更优选地70 - 100%，及 (ii) 完成所述化学放射疗法后每第5天到第9天，优选地每第7天给所述患者接种脂 质体制剂，持续至少4-8次给予，并且每第35天到第49天，优选地每第22天所述患者接种 脂质体制剂，持续后面的时间，所述脂质体制剂包含了基于muc-1核心重复单元的脂肽，该 单元选自如下氨基酸序列： STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)或 STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP -K-十六酰基-(G) (SEQ ID No. II)， 优选地与佐剂和/或其它抗癌制剂一起， 其中所述脂质体制剂在完成所述化学放射疗法后不晚于180天施用，优选地不晚于 140天，最优选地不晚于98天。
[0020] 此外，本发明设计了一种用脂质体制剂治疗而延长非小细胞肺癌（NSCLC)，优选地 不可切除III期NSCLC患者存活时间的方法，该脂质体制剂包含了基于muc-1核心重复单 元的脂肽，该单元选自如下氨基酸序列：STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)或 STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-十六酰基-(G) (SEQ IDNo. II)，所述方法通过用同步化 学放射疗法或至少10 - 95%时间重叠的化学放射疗法预处理患者，该化学放射疗法在用 所述脂质体制剂接种开始前至少14至35天完成，优选地21至28天，但不晚于180天，优 选地不晚于140天，优选地不晚于98天，最优选地不晚于84至98天，其中与包含了类似序 贯化学放射疗法治疗的相应治疗相比，所述延长为至少15%，优选地至少25%，与类似同步 化学放射疗法治疗相比，所述延长为至少25%，优选地至少35%，在所述化学放射疗法中施 用了安慰剂取代脂质体制剂，其中在化学放射疗法期间所述放射疗法通过施用至少40 Gy， 优选地50 - 120 Gy，更优选地50 - 75 Gy的总放射而进行，化学疗法通过给予至少一 种选自顺铂和卡铂的基于铂的化学治疗剂及佐剂，优选地MPL或脂质A，和任选的免疫调节 剂，优选环磷酰胺，和/或其它抗癌制剂而进行至少两个周期，优选地2至8个周期，其中一 个周期是21至35天，优选地21至28天，其中所述基于铂的化学治疗剂每