组合物及其在抗心衰药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 心衰（hear failure，HF)是指心脏功能异常导致心脏栗血量不能满足组织代谢需 要的一种病理生理状态。病因是心脏负荷过重、心肌本身舒张受限，及任何原因导致的初始 心肌损伤；而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药诱发加重 HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到 神经-内分泌激素的激活起重要作用（交感丨NE丨RAS丨等激活）；90年代以后逐渐明确 了"心肌重塑"(remodelling)是导致心衰的发生发展的基本机制。心衰又分为急性心衰和 慢性心衰。
[0003] 目前对于心衰的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状的同时 具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其 衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba (Asteraceae) from Sicily. Tetrahedron Letters，52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗抗心衰活性进行了评价，其具有抗心衰 活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为20%和80%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗心衰作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0009] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物Artalbic acid的制备
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0012]
[0013] 实施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 将化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在40 摄氏度搅拌16h。16h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0015] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 11.41 (s，1H)，6.06 (s，1H)，5.76 (s，1H)，4.99 (s，1H)，4 .71 (s, 1Η), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s, 1H), 1. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0016] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 201. 95(s)，175. 93(s)，149. 13(s)，148. 15(s)，117. 0 5 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s), 70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26Br04:3 7 3. 10 1 4 ；found 373. 1017.
[0019] 实施例3 Artalbic acid的0-(哌嗪基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 将化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和无水哌嗪（3446mg，40mmol)，混合物加热回流 4h。反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次 用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到 产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5, v/v)，收集 淡棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的棕色粉末（124. 7mg，66% )。
[0021] NMR(500MHz, DMS〇-d6) δ 11. 56(s, 1Η), 6. 22(dt, J = 3. 9, 1. 8Hz, 1H) , 5. 92 (dt, J = 4. 0, 1. 9Hz, 1H) , 4. 9 1 - 4. 80 (m, 2H) , 4. 76 - 4. 67 (m, 1H), 3. 65 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 80 (m, 5H), 2. 70-2. 62 (m, 6H), 2. 45 (td, J = 12. 2, 0. 6Hz, 4H), 2. 23 (dd, J = 24. 7, 17. 4Hz, 1H), 1. 79 (t, J = 2. 0Hz, 3H), L 72 - 1. 51 (m, 3 H), 1. 20 (s, 1H), 1. 10 (s, 3H).
[0022] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 202. 02 (s)，176. 02 (s)，149. 24 (s)，148. 28 (s)，117. 2 0 (s), 109. 50 (s), 81. 95 (s), 67. 17 (s), 57. 81 (s), 54. 66 (s), 54. 31 (s), 45. 42 (s), 41. 39 (s) ,39. 17 (s), 38. 98 (s), 35. 78 (s), 30. 84 (s), 20. 53 (s), 18. 53 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C21H35N204：379. 2597 ；found:379. 2592〇
[0025] 实施例4 Artalbic acid的0_(咪唑基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 将化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和咪唑（870mg，lOmmol)，混合物加热回流 4h。反 应结束后将反应液倒入35mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:0.6, v/v)，收集褐色集 中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物IV的棕色粉末（109. 8mg，61% )。
[0027] NMR (500MHz, DMS0-d6) δ 19. 91(s, 1H), 8.