组合物及其在抗急性痛风药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 痛风（gouty)，又称痛风性关节炎（gouty arthritis)，是体内噪呤代谢紊乱所致 的疾病，表现为血中尿酸过多，易于使尿酸盐（MSU)在关节等组织析出结晶。痛风的急性发 作是由于沉积在关节的MSU引起中性粒细胞局部浸润和炎性反应。
[0003] 西药在痛风急性发作期选用三种药：秋水仙碱、非留体抗炎药和肾上腺皮质激素。 秋水仙碱的作用机制是与中性粒细胞的微管蛋白结合，从而妨碍粒细胞的活动，抑制粒细 胞浸润。非留体抗炎药如吲哚美辛，抑制环氧酶（C0X)活性而发挥抗炎作用，以及选择性 C0X2抑制药。它们虽然消炎止痛作用快，但毒副作用也相当明显，如秋水仙碱的有效剂量与 产生腹泻等胃肠道症状的剂量相近，非留体抗炎药在有活动性消化性溃疡、胃肠道出血情 况下绝对禁用，而保泰松用药短至3周也可致严重的粒细胞减少症或再生障碍性贫血。
[0004] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0005] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗抗急性痛风活性进行了评价，其具有抗 急性痛风活性。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为10%和90%。
[0007]
[0008] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0009] 本发明用尿酸钠（MSU)致人血管内皮细胞（HUVEC)损伤的急性痛风模型评价显 示，本发明组合物对MSU致HUVEC损伤具有保护作用，并抑制ICAM-1表达，可用于制备治疗 急性痛风炎症药物。本发明的目的在于提供本发明组合物在医学中的新用途，具体地说是 涉及本发明组合物在制备治疗急性痛风药物中的应用。
[0010] 本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：
[0011] 现代医学病理研究说明，痛风性关节炎是MSU引起中性粒细胞局部浸润和炎 性反应，急性痛风产生的本质是中性粒细胞（PMN)-血管内皮细胞（HUVEC)黏连增强 (Terkeltaub R，et al. The murine homolog of the interleukin-8 receptorcxcr-2 is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in air pouch model of acute urate crystal-induced gouty synovitis.Arthritis Rheum，1998, 41 (5) :900-909.)，HUVEC损伤，其分子生物学基础在于PMN与HUVEC表面黏 附分子的相互作用（FujiwaraY，et al. Interleukin-8 stimulates leukocyte migration across amonolayer of cultured rabbit NF_a，IL-1β，IL-8,and IL-lrain Monosodium Urate Crystal induced rabbit arthritis. Labinvest，19998, 78 (5): 559-569·)，其中细 胞间黏附分子-1 (ICAM-1)与粘附功能关系最密切，是急性痛风炎症的重要指标之一（张 春，唐怡，刘军，等.痛风灵方对尿酸钠致大鼠模型关节软组织ICAM-1表达的影响，重庆医 学，2002, 31 (12) :1211-1213.)。
[0012] 因此，针对急性痛风MSU致HUVEC损伤，ICAM-1表达增多的病理特征，本发明用 MSU致HUVEC损伤的体外急性痛风模型（杨妍华，尹莲，王明艳，等.尿酸钠诱导HUVEC损伤 的急性痛风模型研究，中华中医药学刊，2010, 28(3) :592-594.)，评价本发明组合物抗急性 痛风炎症活性。MSU致人血管内皮细胞（HUVEC)损伤的急性痛风模型评价显示，本发明组合 物对MSU致HUVEC损伤具有保护作用，并抑制ICAM-1表达。
[0013] 有益效果
[0014] 研究结果表明，用MSU致HUVEC损伤的急性痛风模型评价显示，本发明组合物可保 护MSU致HUVEC损伤，减少细胞凋亡，提高细胞活性，抑制ICAM-1表达，具有抗急性痛风炎 症的活性，本发明组合物可用于制备治疗急性痛风炎症药物。
[0015] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1化合物Artalbic acid的制备
[0017] 化合物Artalbic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0019] 实施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0020] 将化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在40 摄氏度搅拌16h。16h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0021] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 11. 41 (s，1H)，6. 06 (s，1H)，5. 76 (s，1H)，4. 99 (s，1H)，4 .71 (s, 1H), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s, 1H), 1. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0022] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 201. 95(s), 175. 93(s), 149. 13(s), 148. 15(s), 117. 0 5 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s), 70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0023] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26Br04:3 7 3. 10 1 4 ；found 373. 1017.
[0025] 实施例3 Artalbic acid的0_(哌嗪基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 将化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于25mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和无水哌嗪（3446mg，40mmol)，混合物加热回流 4h。反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次 用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到 产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5, v/v)，收集 淡棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的棕色粉末（124. 7mg，66% )。
[0027] NMR(500MHz, DMS〇-d6) δ 11. 56(s, 1Η), 6. 22(dt, J = 3. 9, 1. 8Hz, 1H) , 5. 92 (dt, J = 4. 0, 1. 9Hz, 1H) , 4. 9 1 - 4. 80 (m, 2H) , 4. 76 - 4. 67 (m, 1H), 3. 65 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 80 (m, 5H), 2. 70-2. 62 (m, 6H), 2. 45 (td, J = 12. 2, 0. 6Hz, 4H), 2. 23 (dd, J = 24. 7, 17. 4Hz, 1H), 1. 79 (t, J = 2. 0Hz, 3H)