一种载药前体囊泡及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种载药前体囊泡及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 全球每年有40%的有效化合物由于溶解性差不能作为药品上市，650亿美元的药 物因生物利用度低而造成治疗费用与疗效比例的严重失调，因此，如何促进难溶性药物的 口服吸收，提高其生物利用度，是亟待解决的重要课题。
[0003] 纳米递药系统作为药物载体在提高药物口服生物利用度方面发挥了巨大的作用， 其中囊泡（Niosome)以其能克服脂质体化学稳定性差、成本高等缺点得到了关注。囊泡是 由非离子表面活性剂在水溶液中自组装成的具有类脂质体闭合双层结构的一种分子聚集 形式，囊泡的中空亲水区域能够包封水溶性药物，壳层疏水区域可以包载疏水性药物。作为 药物载体，囊泡具有类似脂质体的诸多优点，如良好的载药性能、缓释性、可修饰性、生物可 降解及生物相容性，能够提高药物的稳定性和生物利用度等。与脂质体不同的是，囊泡具 有更好的化学稳定性，不易水解和氧化，口服给药不会受到胆汁盐和磷脂酶的影响，灭菌方 便，制备过程无须低温通氮操作，因此更适合于工业生产。
[0004] 根据形成后其分散状态的不同，囊泡又分为囊泡分散液和前体囊泡（Proniosome， 简称PN)，前者是囊泡结构的纳米粒子分散在水性介质时形成的液体状态，后者是囊泡未分 散或未经完全分散时的状态，呈现固体（颗粒状）或半固体（凝胶状）状。颗粒状囊泡临 用前需分散，凝胶状大多用于经透皮吸收或黏膜吸收给药。由于囊泡分散液存在运输不便， 在贮存过程中容易发生聚集、融合、药物泄露及水解等缺陷，因此，研究将其制成前体囊泡， 已成为一项新的药物载体研究重要课题。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种载药能力优良和物理稳 定性好的载药前体囊泡及其制备方法和其在药物制剂领域中的应用，以解决难溶性药物的 口服吸收难和生物利用度低的难题。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] -种载药前体囊泡，由如下组分按如下质量百分比组成：
[0008]
[0009] 上述各组分的质量百分比之和为100%。
[0010] 所述的非离子表面活性剂优选为司盘或吐温中的至少一种。
[0011] 本发明中所述的难溶性药物是指在水中的溶解度低于lrng/mL的药物，可以为抗 肿瘤药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、抗感染药、抗炎药、解酸剂、抗肾上腺素能药、抗胆碱 能药、抗凝药、解酒药、抗过敏药、镇痛药、抗心律不齐药、抗霉菌药、抗精神病药、止痒剂、抗 抑郁药、抗高血压药、麻醉剂、抗糖尿病药、抗激素剂、激素类、脂质代谢病症药物、免疫系统 病症药物、代谢病症药物或血液疾病药物中的任意一种难溶性药物。
[0012] 所述的抗肿瘤药可以为多烯紫杉醇、紫杉醇等难溶性抗肿瘤药物。
[0013] 所述的有机溶剂优选为无水乙醇或乙酸乙酯。
[0014] 一种制备本发明所述的载药前体囊泡的方法，包括如下步骤：
[0015] a)将非离子表面活性剂或非离子表面活性剂和胆固醇、及难溶性药物按比例加入 有机溶剂中，在密闭下搅拌加热至固体溶解，得到油相体系，保温待用；
[0016]b)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯按比例加入水中，在搅拌下加热至固体溶解，得 到水相体系，保温待用；
[0017]c)将制备的水相体系加入油相体系中，保温3~5分钟后，冷却至室温，即得所述 的载药前体囊泡。
[0018] 作为优选方案，步骤a)与步骤b)中的加热温度均为60~70°C。
[0019] 本发明所述的载药前体囊泡可用于制备药物制剂，具体应用如下：
[0020] 将所述的载药前体囊泡加入分散介质中，进行水化处理，制成囊泡分散液，以用于 制备注射液、口服液、滴眼液、外用涂抹液等药物制剂；或者，
[0021] 将所述的载药前体囊泡直接进行冻干处理，制成冻干制剂；或者，
[0022] 先将所述的载药前体囊泡加入分散介质中，进行水化处理，制成囊泡分散液，然后 加入冻干保护剂，再进行冻干处理，制成冻干制剂。
[0023] 上述的分散介质优选为pH为7. 0~7. 4的Sorensen's缓冲液、水、pH为7. 0~ 7. 4的HBS缓冲液、pH为7. 0~7. 4的磷酸盐缓冲液、0. 9%生理盐水或5%葡萄糖水溶液。
[0024] 上述的冻干保护剂优选为蔗糖、甘露醇、海藻糖、氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘油、山梨 醇、右旋糖苷、甘氨酸中的至少一种。
[0025] 作为优选方案，在水化处理所述的载药前体囊泡时，使用含有聚乙二醇维生素E 琥珀酸酯的分散介质溶液。
[0026] 作为进一步优选方案，所述的分散介质溶液中含有聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的 浓度为 〇· 075 ~0· 12mg/mL。
[0027] 实验表明，本发明提供的载药前体囊泡，在水化后可形成均匀、单分散的囊泡，在 水性介质中具有-10mV至-100mV之间的ζ电位，具有良好的稳定性，能够改变难溶性药物 的生物利用度和药代动力学性质，可促进吸收和提高生物利用度；并且还可以在更长时间 内维持有效血药浓度，具有明显的缓释作用。另外，本发明提供的载药前体囊泡还具有制备 方法简单，贮藏、运输方便，适合规模化生产等有益效果，具有良好的临床应用前景和社会 效益。
【附图说明】
[0028] 图1为实施例2制备的载药前体囊泡在水化后的透射电镜照片。
[0029] 图2为实施例2和对比例制备的载药前体囊泡经水化后在人工胃液中的释放曲线 比较；
[0030] 图3为实施例2和对比例制备的载药前体囊泡经水化后在人工肠液中的释放曲线 比较。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合实施例及对比例对本发明作进一步详细、完整地说明。
[0032] 实施例1:不含胆固醇的载药前体囊泡的制备及其应用
[0033]一、制备：
[0034]a)将lmmol司盘_40、4mg多烯紫杉醇加入800mg无水乙醇中，在密闭下搅拌加热 至70°C，保温搅拌至固体溶解，得到油相体系，保温待用；
[0035] b)将0. 96mg聚乙二醇维生素E琥珀酸酯加入0. 32mL双蒸水中，在搅拌下加热至 70°C，保温搅拌至固体溶解，得到水相体系，保温待用；
[0036] c)将制备的水相体系加入油相体系中，在70°C保温3分钟后，冷却至室温，即得凝 胶状包载多烯紫杉醇的前体囊泡。
[0037]二、应用：
[0038] 将14mLSorensen's缓冲液（pH= 7. 0)加入上述制备的凝胶状包载多烯紫杉醇 的前体囊泡中，于60°C水浴10分钟，其间漩涡3次，然后用Sorensen's缓冲液（pH= 7. 0) 定容至20mL，即得包载多烯紫杉醇的囊泡分散液。
[0039] 包载率测定：取适量上述包载多烯紫杉醇的囊泡分散液，于12000转/分钟离心3 次，每次40分钟，收集上清液，用HPLC法测定上清液中多烯紫杉醇的含量，计算得包封率为 (86. 91 ±5. 49) %。
[0040] 实施例2 :包含胆固醇的载药前体囊泡的制备及其应用
[0041] 一、制备：
[0042] a)将按表1所示处方中的非离子表面活性剂和胆固醇、及4mg多烯紫杉醇加入 800mg无水乙醇中，在密闭下搅拌加热至70°C，保温搅拌至固体溶解，得到油相体系，保温 待用；
[0043] b)将0. 96mg聚乙二醇维生素E琥珀酸酯加入0. 32mL双蒸水中，在搅拌下加热至 70°C，保温搅拌至固体溶解，得到水相体系，保温待用；
[0044] c)将制备的水相体系加入油相体系中，在70°C保温3分钟后，冷却至室温，即得凝 胶状包载多烯紫杉醇的前体囊泡。
[0045] 二、应用：
[0046] 将14mL水加入上述制备的凝胶状包载多烯紫杉醇的前体囊泡中，于60°C水浴10 分钟，其间漩涡3次，然后用水定容至20mL，即得包载多烯紫杉醇的囊泡分散液。
[0047] 所得包载多烯紫杉醇的囊泡的包封率见表1所示。
[0048]表1
[0050] 由表1结果可见：当处方中的司盘-40与胆固醇的摩尔比为3 :1时，所制备的包载 多烯紫杉醇的囊泡的包封率最高。
[0051] 对比例：不含TPGS的载药前体囊泡的制备及其应用
[0052] 一、制备：
[0053] a)将0·75mmol司盘-40、0.25mmol胆固醇、及4mg多烯紫杉醇加入800mg无水乙 醇中，在密闭下搅拌加热至70°C，保温搅拌至固体溶解，得到油相体系，保温待用；
[0054] b)将0· 32mL双蒸水预热至70°C，保温待用；
[0055]c)将制备的水相体系加入油相体系中，在70°C保