一种抗疱疹病毒软膏剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药技术领域，具体涉及一种抗疱疹病毒软膏剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 疱疹是一种常见的皮肤性疾病，一般通过皮肤接触传播。疱疹病毒最常见的是单 纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒。单纯疱疹病毒（HSV)是一类引起皮肤病和性病的常见 病原体，根据抗原性的不同，单纯疱疹病毒分为I型和II型单纯疱疹病毒。I型单纯疱疹 病毒（HSV-1)常引起嘴唇或面部唇疱疹，同时还可以感染中枢神经系统。II型单纯疱疹病 毒（HSV-2)多与生殖器感染或新生儿感染有关。有研究表明，HSV与艾滋病的传播有密切关 系，是严重危害人们健康的病原体。
[0003] 水痘-带状疱疹病毒（VZV)是引起儿童常见的一种急性、高传染性的水痘疾病的 病原体。带状疱疹是水痘治愈后潜伏在体内的病毒被再激活所致，健康儿童感染VZV后症 状一般轻微，预后良好。但在某些特殊人群，如免疫功能缺陷及使用免疫抑制剂治疗过的儿 童，会导致严重后果，甚至引起死亡。
[0004]目前用于治疗疱疹病毒感染的药物主要是依赖病毒胸苷激酶磷酸化的核苷类似 物，例如：阿昔洛韦。虽然这些核苷类似物能特异性阻断病毒DNA的复制过程，从而达到治 疗疱疹病毒感染疾病。但是上述药物在治疗过程中存在靶点单一，极易产生耐药作用，生物 利用度低，半衰期短以及有严重副反应的缺，而且这些药物不能有效的防止病毒的潜伏感 染和复发频率，易于复发。
[0005] 有大量的研究显示，四氢吲唑酮类Hsp90抑制剂具有抗病毒活性，其可以通过特 异性调节宿主细胞Hsp90基因的蛋白水平，发挥其抗病毒活性，而且不会产生耐药性的问 题。鞠怀强发表了一篇题目为"新型HSP90抑制剂BJ-B11抗病毒及抗肿瘤作用研究"的论 文，该论文表明Hsp90抑制剂能够显著的抑制人单纯疱疹病毒（HSV-1/HSV-2)体外 增殖的活性，可以有效的治疗单纯疱疹病毒感染症。
[0006] 然而，四氢吲唑酮类Hsp90抑制剂的溶解度很小，在使用时难以达到临床用药浓 度，而且其在体内分布无特异性，肠毒性较强，容易产生腹泻等肠道毒副作用，大大的限制 了四氢吲唑酮类Hsp90抑制剂的应用。因此，研究和发开出一种治疗疱疹病毒效果好，不会 产生耐药性，毒副作用小，不易于复发的抗疱疹病毒药物仍是当前研究的重点。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术中治疗疱疹病毒的药物存在的缺陷，本发明的目的在于提供一 种抗疱疹病毒软膏剂及其制备方法，以解决上述的问题。
[0008] 本发明提供了一种抗疱疹病毒软膏剂，包括以下组分及其重量百分比： 热休克蛋白90抑制剂1-5%、油相基质10-40%、乳化剂5-18%、渗透促进剂2-6%、防腐剂 0· 05-0. 1% 和水 30. 9-81. 95%。
[0009] 进一步地，所述抗疱疹病毒软膏剂包括以下组分及其重量百分比： 热休克蛋白90抑制剂2%、油相基质30%、乳化剂12%、渗透促进剂4%、防腐剂0. 08和水51. 92%〇
[0010] 进一步地，所述热休克蛋白90抑制剂为AT-533、SNX-2112、Xbj-Bll或Xbj-B16。 热休克蛋白90(heatshockprotein90,Hsp90)是热休克蛋白家族中重要的蛋白之一，参 与调控，维持细胞内多种蛋白的构象和功能，在调节细胞的生长、分化和凋亡等方面发挥重 要的作用。热休克蛋白90抑制剂（Hsp90抑制剂）是一类能与Hsp90调节位点结合，引起 Hsp90构象改变干扰其执行分子伴侣的功能，阻碍蛋白质翻译后的加工修饰，使功能蛋白丧 失相应的功能甚至诱导底物蛋白降解而发挥药理作用以Hsp90为作用靶点的化合物。
[0011] 其中，AT-533的中文名称为2- (4-羟基环己氨基-4-(1-(3,6,6-三甲 基-4-氧-4, 5, 6, 7-四氢Π引噪)）苯甲酰胺，英文名称为2_[ (4-hydroxycyclohexyl) amino]_4_(4,5, 6,7_tetrahydr〇- 3,6,6-trimethyl-4-〇x〇-lH-indazol-1-yl)-benzami (^;3似-2112的中文名称为4-(6,6-二甲基-4-氧-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-1-吲 唑)-2-[l-(4-反式-羟基环已烷)氨基]苯甲酰胺，英文名称为4-(6,6-(1址的1^1-4-〇?-3-(trifluoromethyl)-4,5, 6,7-tetrahydroindazol-1-yl)-2-((lr, 4r)-4-hydroxycyclo hexylamino) benzamide ;Xb j-Bll的中文名称为2-(4-乙酰氧环己氨基）-4_(1- (3, 6, 6-三 甲基-4-4, 5, 6, 7_ 四氛Π引挫））苯甲醜胺，2-(4-&〇6七71〇叉}^1〇]16叉71&111；[110)-4-(4,5,6,7-tetrahydr0-3,6,6_trimethyl-4-0x0-lH-indazol-1-yl)-benzamide ;Xbj_B16的中文名称 为2-乙酰氧基-4-((4-((2-氨基甲酰-5-(3, 6, 6-三甲基-4-氧-4, 5, 6, 7-四氢吲唑） 苯基）氨基）环己基）氧）-N，N，N-三甲基-4-氧丁烷-1-铵盐酸盐，英文名称为2-(4-ac etyloxyclohexylamino)-4-(4,5,6,7-tetrahydr0-3,6,6-trimethyl-4-0xo)-N,N,N-trimethyl-4- oxetane-1- ammonium hydrochloride。
[0012] 本发明提供的AT-533,SNX-2112,Xbj-Bll和Xbj-B16是四氢吲唑酮类Hsp90抑 制剂，是非核苷类物质。上述四种四氢吲唑酮类Hsp90抑制剂主要通过特异性调节宿主细 胞Hsp90基因的蛋白水平，其抗病毒活性可以通过多种途径发挥，而且该药物药物全身毒 性小，稳定性好，不会产生耐药性。
[0013] 进一步地，所述热休克蛋白90抑制剂优选为AT-533。
[0014] 进一步地，所述油相基质由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按体积比 0· 5-1:1-2:2-4 组成。
[0015] 进一步地，所述油相基质由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按体积比0. 8:1:3组 成。
[0016] 进一步地，所述乳化剂为三乙醇胺、十二烷基苯磺酸钠硫酸钠、羊毛脂中的一种或 其混合物。其中，羊毛脂是附着在羊毛上的一种分泌油脂，其CAS号为8006-54-0。
[0017] 进一步地，所述渗透促进剂由冰片和薄荷醇按重量比1:0. 8组成。
[0018] 进一步地，所述防腐剂为羟基苯甲酸乙酯。
[0019] 另外，本发明还提供了一种抗疱疹病毒软膏剂的制备方法，包括以下步骤： S1取油相基质加热至75-92°C，加入热休克蛋白90抑制剂和渗透促进剂，搅拌至完全 溶解，得油相液； S2将乳化剂加入水中加热至75-92°C，搅拌至完全溶解，得水相液； S3将步骤S1得到的油相液加入步骤S2得到的水相液中混合，接着加入防腐剂，在1000 rpm下搅拌30_60min，即得。
[0020] 本发明提供的抗疱疹病毒软膏剂中由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按一定体积 比组成的油相基质，可以有效的溶解Hsp90抑制剂，从而克服了Hsp90抑制剂溶解度小的 问题。而且，该软膏剂中由冰片和薄荷醇按一定重量比组成的渗透促进剂可以有效的增加 Hsp90抑制剂经皮肤或粘膜的透过率，经试验发现，该软膏剂的透皮吸收速率J= 4. 11μg/ cm2,可以快速、有效的治疗疱疹病毒感染症，大大的减轻疱疹病毒感染症患者的痛苦。
[0021] 本发明提供的抗疱疹病毒软膏剂可以直接涂抹于病变部位，克服了Hsp90抑制剂 在体内溶解度小、不稳定和具有严重的肠毒性的缺陷，同时该软膏剂载药量和透皮率高，可 以快速、有效的治疗疱疹病毒感染症。
[0022] 总之，本发明提供的抗疱疹病毒软膏剂，与现有技术相比具有如下优势： 1) 本发明提供的抗疱疹病毒软膏剂有效成分明确，毒副作用小，载药量高，药理药效确 切，对疱疹病毒引起的感染症具有显著的治疗效果； 2) 本发明提供的抗疱疹病毒软膏剂克服了Hsp90抑制剂在体内溶解度小、不稳定和具 有严重的肠毒性的缺陷，而且经皮吸收率高，是一种理想的抗疱疹病毒制剂，有利于该抗疱 疹病毒软膏剂的推广和应用。
【附图说明】
[0023] 图1为AT-533体外渗透动力学曲线图； 图2为疱疹病毒皮肤感染度等级线性图。
【具体实施方式】
[0024] 以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发 明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替 换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
[0025] 实施例1、一种抗疱疹病毒软霄剂 所述抗疱疹病毒软膏剂包括以下组分及其重量百分比： SNX-2112 1%、油相基质10%、乳化剂5%、渗透促进剂2%、防腐剂0. 05%和水81. 95% ;所 述所述油相基质由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按体积比0. 5:1:2组成，所述渗透促进剂 由冰片和薄荷醇按重量比1:0. 8组成。
[0026] 制备方法： S1取油相基质加热至75°C，加入Hsp90抑制剂和渗透促进剂，搅拌至完全溶解，得油相 液； S2将乳化剂加入水中加热至75°C，搅拌至完全溶解，得水相液； S3将步骤S1得到的油相液加入步骤S2得到的水相液中混合，接着加入防腐剂，在1000rpm下搅拌50min，即得。
[0027] 实施例2、一种抗疱疹病毒软霄剂 所述抗疱疹病毒软膏剂包括以下组分及其重量百分比： AT-533 2%、油相基质30%、乳化剂12%、渗透促进剂4%、防腐剂0. 08和水51. 92% ;所述 油相基质由凡士林、聚乙二醇400和丙二醇按体积比0. 8:1:3组成，所述渗透促进剂由冰片 和薄荷醇按重量比1:0. 8组成。