专利名称：抗疱疹病毒感染的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗疱疹病毒感染的药物组合物，特别是含C21 以8脂肪族醇和 非甾体抗炎药的药物组合物。
背景技术：
疱疹病毒感染对于公众健康具有严重而持续的威胁，尤其是最常见的单纯疱疹病 毒(包括HSV-I和HSV-2型)引发的口面部、生殖器疱疹，此外还有水痘带状疱疹病毒(VZV) 感染引发的带状疱疹等，以及大量的动物疱疹病毒感染。单纯疱疹病毒在初次感染后，将在患者的余生中都保持潜伏于感觉神经细胞内， 并可在多种条件下被重新激活，使病毒经神经转运到皮肤，随后再次造成损伤，引起疱疹疼 痛、麻刺等症状的复发。在复发感染的情况下，临床症状将持续一周。现有技术中使用以下药物治疗疱疹病毒感染留体抗炎物质、膦甲酸或核苷类似 物。如澳大利亚专利AU636255公开了采用抗炎物质(甾体或非甾体)与抗病毒物质 的药物组合物，其所采用的抗炎物质有非留体抗炎物质如各种水杨酸或丁苯羟酸，各类可 外用的留体类抗炎药，抗病毒物质是膦甲酸或核苷类似物等。美国专利US3317384公开了用于眼部给药的局部药物应用的甾体类抗炎物质与 抗病毒核苷阿糖腺苷或阿糖胞苷或其类似物的联合，但该抗病毒化合物的全身毒性太高以 致无法应用于皮肤或粘膜。美国专利US63373M公开了局部用留体类药物氢化可的松与抗病毒药物膦甲酸 的组合物。核苷类似物虽能阻断病毒DNA的延伸，但同时可能影响到正常人体细胞的DNA代 谢，有明显的毒副作用，尤其是这类药物具有致畸、致突变作用。因此应该尽量避免使用对 DNA直接造成损伤的药物。使用膦甲酸可能造成生殖器溃疡，这会对患者造成极大的痛苦。由于留体类抗炎物质对疱疹病毒有激发作用，过高剂量的留体类物质会激发病毒 复制以致达到抗病毒物质无法抑制的程度，剂量太低又无法达到减弱炎症的目的，另外，长 期应用留体类抗炎物质会弓I发激素性皮炎。故使用留体类抗炎物质来治疗病毒感染的风险 太大。除非是危重病患，否则不应该直接对病毒感染使用留体类抗炎物质。Katz等人的专利US55345M公开了一个特殊的长链脂肪醇“正二十二烷醇”，对各 种病毒，包括单纯疱疹病毒(体外和体内)、HIV(体外)、呼吸道合胞体病毒(体外)和弗 林德氏病毒(体外和体内)所具有的强大的全身和局部抗病毒活性。但仅仅使用正二十二烷醇，对缓解单纯疱疹病毒感染的症状仍不能令人满意。加 拿大专利CA2364251公开了正二十二烷醇与核苷类抗病毒物质组成的药物组合物。日本已经上市的布洛芬吡啶甲醇外用制剂中有一个商品名为Vesicum，其含有布 洛芬吡啶甲醇作为主药，并含有一定量的正二十二烷醇作为辅料，但是该制剂说明书仅表明布洛芬吡啶甲醇可以治疗带状疱疹，却未提到任何治疗单纯疱疹感染的相关应用及临床 数据，以及任何正二十二烷醇的治疗用活性数据，这意味着日本的该产品不适用于单纯疱 疹病毒感染。综上，目前已有的治疗单纯疱疹病毒感染的方案中，有留体类药物与抗病毒药物 的组合，以及正二十二烷醇与核苷类药物的组合，但也同时带来了外用留体类药物与核苷 类药物的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗疱疹病毒感染的药物组合物，包括治疗皮肤或粘膜 复发性单纯疱疹病毒感染的药物组合物。本发明者意外地发现，通过局部联合施用局部可接受的非留体抗炎物质和非核苷 类抗病毒物质，可安全有效的治疗单纯疱疹病毒感染。因此，本发明提供了一种抗疱疹病毒 感染的药物组合物，包括含有5% 15% (W/W)的C21 以8脂肪族醇和0. 10% (W/ W)的非甾体抗炎药物。所述C21 以8脂肪族醇选自瓢儿菜醇、巴西烯醇、二十二烷醇中的一种或多种； 所述非留体抗炎药物选自布洛芬及其衍生物、舒洛芬、丁苯羟酸、苄达酸、氟芬那酸丁酯、氟 芬那酸、盐酸多塞平、右酮洛芬、右布洛芬、吲哚美辛、依托度酸、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、 双氯芬酸、舒林酸、塞来昔布、尼美舒利、萘普生、萘丁美酮、美洛昔康、氯诺昔康、氟比洛芬、 芬布芬、非普拉宗、醋氯芬酸、吡罗昔康、奥沙普秦、阿西美辛、β -环糊精吡罗昔康、b-环糊 精吡罗昔康。所述C21 以8脂肪族醇优选是正二十二烷醇。正二十二烷醇的含量优选为7% -12% (W/W)。所述非留体抗炎药物应具有良好局部抗炎活性，并对皮肤或粘膜的刺激性非常小 的，局部可接受并且药学上可局部给药的，如布洛芬的衍生物“布洛芬吡啶甲醇”。在发明的药物组合物中优选的非留体抗炎药物及其用量选自布洛芬吡啶甲醇 10% (W/W)、丁苯羟酸 10% (W/W)、氟芬那酸丁酯 10% (W/W)、盐酸多塞平 10% (W/W)或吲哚美辛0. 5% (W/W)，所述用量为药物在组合物中的含量。更优选的非留体抗炎药物及其在组合物中的含量分别为布洛芬吡啶甲醇5% (W/W)、丁苯羟酸5% (W/W)、氟芬那酸丁酯5% (W/W)、盐酸多塞平5% (W/W)、吲哚美辛 (W/W)。本发明优选的实施方案是含布洛芬吡啶甲醇和正二十二烷醇的药物组合物，另外 的实施方案是含丁苯羟酸和正二十二烷醇的药物组合物。本发明的其它优选实施方案是含盐酸多塞平和正二十二烷醇的药物组合物，载体 系统应是稳定的以及药学和化妆学上可接受的，它还能够结合足够量的活性成分以具有适 当的渗透性。本发明的药物组合物中可以含有药物可接受并且可用于人体皮肤或粘膜的各种 药物载体、辅剂，如渗透增强剂等。优选的药物组合物，是局部、粘膜或跨膜途径给药的药物，如可制成霜剂、洗剂、凝 胶剂、乳(软)膏、洗剂、凝胶剂、溶液剂、硬膏、贴剂、棒剂或笔剂。可将药物组合物制成硬膏或应用于待治疗疱疹感染的患者皮肤上，或者装入笔或棒中应用于皮肤或粘膜。通过豚鼠皮肤感染HSV-I试验及小鼠阴道感染HSV-2试验证实，本发明复方药物 对豚鼠皮肤疱疹和小鼠生殖器疱疹具有可靠的治疗作用，能够显著降低HSV-I感染豚鼠皮 肤疱疹及HSV-2感染小鼠生殖器疱疹的病变程度、抑制病程发展、缩短痊愈时间，治疗作用 明显优于各自单方。通过家兔皮肤刺激性试验证实，三种外用复方重复给药对家兔完整皮肤及破损皮 肤均无明显刺激性。单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-2可以引起机体的炎症反应如红肿、瘙痒、疼痛、灼烧、 损伤等。C21 以8脂肪族醇有效地抑制病毒包膜与宿主细胞膜的溶合，切断病毒进入宿主 细胞的途径，对有包膜疱疹病毒具有广谱抗病毒作用。而非留体抗炎药物具有消炎镇痛作 用。两者组成复方则可一方面增强机体的抗病毒能力，另一方面可减轻病毒作用机体后引 起的炎症反应，从而发挥治疗单纯疱疹的作用，缩短治愈时间。本发明的药物组合物可用于预防和/或治疗包括人的哺乳动物的疱疹病毒感染， 尤其是可用于治疗单纯疱疹病毒感染，所述病毒的实例有HSV-1，HSV-2。本发明的药物组 合物并可用于皮肤或粘膜的复发性单纯疱疹病毒感染。复发性感染的有效治疗应在病毒复 制期间进行，优选在前驱症状一出现开始治疗并将治疗持续至少3 4天。在整个发病期 间每两小时或任意应用药剂也是有益的，应以相同方式治疗损伤。施用频率为每天1至10 次，优选每天用药5次直至完全康复。对经常发病的患者可选择预防性治疗。在此情况下， 应在最初症状出现之前，将药剂应用于预期的疾病复发的患面。本文中所述的局部给药是指对皮肤或粘膜经皮或粘膜给药。另一方面，本发明还涉及组合局部可接受的非核苷类抗病毒物质和抗炎的非甾体 物质制备局部治疗哺乳动物包括人的复发性疱疹病毒感染的药物的用途。另一方面，本发明涉及一种预防和/或有效治疗哺乳动物包括人的皮肤或粘膜疱 疹病毒感染的方法，包括联合或序贯局部施用治疗有效量的局部可接受的非核苷类抗病毒 物质和非留体抗炎物质。另一方面，本发明的药物组合物还可用作美容组合物，通过向损伤或皮疹处应用 有效量的所述组合物改善口面部HSV感染患者的外表。本发明的药物组合物用于局部给药，适于预防和治疗疱疹病毒感染，尤其适用于 治疗复发性单纯疱疹病毒感染。
图1几种药物的抗疱疹病毒感染试验中，各组小鼠阴道感染HSV-2病变发展曲线。
具体实施例方式实施例1 二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇乳膏配方活性成分二十二烷醇100g，布洛芬吡啶甲醇50g其它成分液状石蜡20g，单硬脂酸甘油酯15g，平平加0 35g，对羟基苯甲酸甲酯 lg，对羟基苯甲酸丙酯0. lg，甘油30g，水加至IOOOgo
制备方法将处方量二十二烷醇、布洛芬吡啶甲醇、液状石蜡、单硬脂酸甘油酯、平 平加0、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯加热溶解澄清，得油相，保温至80°C左右；甘 油和水混合加热至80°C左右，得水相；水油相混合在80°C左右快速搅拌乳化10分钟，降至 室温即得二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇乳膏。实施例2 二十二烷醇丁苯羟酸乳膏活性成分二十二烷醇100g，丁苯羟酸50g，其它成分和制备方法同实施例1。实施例3 二十二烷醇盐酸多塞平乳膏活性成分二十二烷醇100g，盐酸多塞平50g，其它成分和制备方法同实施例1。实施例4 二十二烷醇吲哚美辛乳膏活性成分二十二烷醇100g，吲哚美辛lg，其它成分和制备方法同实施例1。实施例5 二十二烷醇盐酸多塞平洗剂活性成分二十二烷醇75g，盐酸多塞平75g其它成分丙二醇150g，聚烃氧00)硬脂酸酯20g，对羟基苯甲酸甲酯lg，对羟基 苯甲酸丙酯0. lg，水加至IOOOgo制备方法将处方量二十二烷醇、盐酸多塞平、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸 丙酯、丙二醇、聚烃氧GO)硬脂酸酯加热溶解澄清，保温至80°c左右，得丙二醇溶液相；纯 化水加热至80°C左右加入前述丙二醇溶液相，在80°C左右快速搅拌混合10分钟，降至室温 即得二十二烷醇盐酸多塞平洗剂。实施例6 二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇凝胶活性成分二十二烷醇125g，布洛芬吡啶甲醇25g其它成分卡波姆934 1 0g，丙二醇80g，氢氧化钠，适量水加至1000g。制备方法快速搅拌下将处方量卡波姆934 1 0g分散溶胀于适量纯化水中，用氢氧 化钠条件pH至7. 0左右，得凝胶基质。将处方量二十二烷醇、布洛芬吡啶甲醇溶解于丙二 醇中得丙二醇药物溶液，将该溶液加入至前述凝胶基质中，搅拌混合均勻，得二十二烷醇布 洛芬吡啶甲醇凝胶。实施例7 二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇软膏配方活性成分二十二烷醇50g，布洛芬吡啶甲醇80g其它成分PEG4。。100g,PEG600 O6OOg,水加至 1000g。制备方法将处方量二十二烷醇、布洛芬吡啶甲醇溶解于PEG4tltl中得PEG·药物溶 液，加入熔融的PEG6_中，搅拌混合均勻，加水至lOOOg，得二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇软膏。
实施例8 二十二烷醇丁苯羟酸溶液剂活性成分二十二烷醇130g，丁苯羟酸50g其它成分丙二醇150g，吐温80 lg，对羟基苯甲酸甲酯lg，对羟基苯甲酸丙酯 0. lg，水加至 IOOOg0制备方法将处方量二十二烷醇、丁苯羟酸、吐温8(|、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯 甲酸丙酯溶解于丙二醇中，加水至lOOOg，搅拌混合均勻，得二十二烷醇丁苯羟酸溶液剂。对照药物1盐酸多塞平乳膏
活性成分盐酸多塞平50g，其它成分和制备方法同实施例1。对照药物2 二十二烷醇乳膏活性成分二十二烷醇100g，其它成分和制备方法同实施例1。对照药物3 丁苯羟酸乳膏丁苯羟酸50g，天然脂肪醇(C16 18)70g(购自无锡市东泰精细化工有限公司)，其它成分和制备方法同实施例1。对照药物4布洛芬吡啶甲醇乳膏布洛芬吡啶甲醇50g，其它成分和制备方法同对照药物3。对照药物5空白乳膏无活性成分，其它成分和制备方法同实施例1。实施例9抗疱疹病毒感染试验——豚鼠皮肤感染HSV-I试验1试验材料动物普通级白色豚鼠30只，体重250_300g，雌雄各半，购自重庆医科大学试验动 物中心，生产许可证号SCXK (渝)2007-0001。病毒HSV_1病毒引自中国药品生物制品检定所。试验药物二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇乳膏(实施例1)、二十二烷醇丁苯羟酸乳 膏(实施例2)、二十二烷醇盐酸多赛平乳膏(实施例3)对照药物阿昔洛韦软膏(ACV)，为武汉爱民制药有限公司产品。盐酸多赛平乳 膏、二十二烷醇乳膏、丁苯羟酸乳膏、布洛芬吡啶甲醇乳膏及空白乳膏见前述对照药物1 5。2试验方法30只豚鼠，按性别体重随机分为3组，分别为二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇软膏组、 二十二烷醇丁苯羟酸软膏组、二十二烷醇多赛平软膏组，每组10只。豚鼠背部脱毛，脱毛区皮肤等分为5块。用75%酒精消毒后，用无菌7针梅花针 深刺每个脱毛区中心，停针2-aiiin，即刻用30 μ 1病毒原液滴于刺伤皮肤上，用无菌玻棒摩 擦感染。感染池后，二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇软膏组豚鼠背部5个脱毛区分别均勻外涂 空白软膏、二十二烷醇、布洛芬吡啶甲醇、二十二烷醇加布洛芬吡啶甲醇复方及阿昔洛韦。 二十二烷醇丁苯羟酸软膏组豚鼠背部5个脱毛区分别均勻外涂空白软膏、二十二烷醇、丁 苯羟酸、二十二烷醇丁苯羟酸软膏及阿昔洛韦。二十二烷醇多赛平软膏组豚鼠背部5个脱 毛区分别均勻外涂空白软膏、二十二烷醇、多赛平、二十二烷醇多赛平软膏及阿昔洛韦。每 天涂药5次，共5天。每天观察每个脱毛区的症状，按表1对染皮肤症状评分。疱疹发生时的积分以阿 拉伯数字显示，当疱疹始干并结痂时，计分改为罗马数字。所有计分均双盲进行，将感染过 程中所有的阿拉伯及罗马计分数字加在一起得到累积的计分。并记录HSV-2感染皮肤无 痂，无水疱即痊愈的时间。表1豚鼠HSV-I感染皮肤症状评分规则
权利要求
1.一种抗疱疹病毒感染的药物组合物，含有5% 15% (W/W)的C21 以8脂肪族醇 和0. 10% (W/W)的非甾体抗炎药物。
2.权利要求1所述的药物组合物，所述C21 以8脂肪族醇选自瓢儿菜醇、巴西烯醇、 二十二烷醇中的一种或多种；所述非留体抗炎药物选自布洛芬及其衍生物、舒洛芬、丁苯羟 酸、苄达酸、氟芬那酸丁酯、氟芬那酸、盐酸多塞平、右酮洛芬、右布洛芬、喷哚美辛、依托度 酸、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、双氯芬酸、舒林酸、塞来昔布、尼美舒利、萘普生、萘丁美酮、美 洛昔康、氯诺昔康、氟比洛芬、芬布芬、非普拉宗、醋氯芬酸、吡罗昔康、奥沙普秦、阿西美辛、 β -环糊精吡罗昔康、b-环糊精吡罗昔康。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，所述C21 以8脂肪族醇是正二十二烷醇。
4.权利要求3所述的药物组合物，所述正二十二烷醇在组合物中的含量是7%-12% (W/W)。
5.权利要求1或2所述的药物组合物，所述非留体抗炎药物及其用量选自布洛芬吡啶 甲醇 10% (W/W)、丁苯羟酸 10% (W/W)、氟芬那酸丁酯 10% (W/W)、盐酸 多塞平 10% (W/W)或吲哚美辛0. 5% (W/W)，所述用量为药物在组合物中的含量。
6.权利要求1或2所述的药物组合物，所述非留体抗炎药物及其用量选自布洛芬吡啶 甲醇5% (W/W)、丁苯羟酸5% (W/W)、氟芬那酸丁酯5% (W/W)、盐酸多塞平5% (W/W)或吲 哚美辛(W/W)，所述用量为药物在组合物中的含量。
7.权利要求1所述的药物组合物，含有渗透增强剂。
8.权利要求1所述的药物组合物，是局部、粘膜或跨膜途径给药的药物。
9.权利要求1所述的药物组合物，其剂型是霜剂、洗剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、溶液 剂、硬膏、棒剂或笔剂。
10.权利要求1所述的药物组合物，所述疱疹病毒感染包括皮肤或粘膜的复发性单纯 疱疹病毒感染。
全文摘要
本发明涉及一种含C21～C28脂肪族醇和非甾体抗炎药的药物组合物，可用于抗疱疹病毒感染的治疗，特别是用于皮肤或粘膜的复发性单纯疱疹病毒感染。
文档编号A61K45/06GK102049050SQ20091023704
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月2日 优先权日2009年11月2日
发明者刘均胜, 张琼, 虞忠, 郑晓东 申请人:重庆华邦制药股份有限公司