紫杉醇胆固醇复合物的制作方法

专利名称：紫杉醇胆固醇复合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种紫杉醇胆固醇复合物及其制备方法，本发明还涉及该紫杉醇胆固 醇复合物的用途，属医药制剂技术领域。
背景技术：
紫杉醇(paditaxel，Taxol)具有重要的抗肿瘤活性，临床上广泛用于卵巢癌、和 乳腺癌、非小细胞肺癌、头癌和颈癌等的治疗。由于其几乎不溶于水(0. 006 μ g/ml)，目前用 于临床的紫杉醇注射剂Taxol 系采用Oemopher EL(聚氧乙基蓖麻油)/乙醇(50 50， V/V)的混合溶液5ml溶解30mg的紫杉醇制成。由于处方中含有大量的Cremopher EL,易 引起体内组胺释放，导致严重的过敏反应。为此，临床使用时需进行如下脱敏处理治疗前 12小时口服地塞米松10mg，治疗前6小时再口服地塞米松10mg，治疗前30 60分钟给予 苯海拉明肌注20mg、静注西咪替丁 300mg或雷尼替丁 50mg。即使如此，临床上仍有5% 30%的病人出现不同程度的过敏反应。此外，以Cremopher EL/乙醇增溶的紫杉醇浓溶液， 稀释后存在物理稳定性问题，如环境温度偏低或滴注时间过长，均有可能析出药物，存在安 全性隐患。针对紫杉醇注射剂存在的问题，近十余年来，国内外药剂学工作者开展了广泛的 研究。如与环糊精制成包合物，可提高药物溶解度，但大量环糊精的引入临床应用量存在 极高的肾毒性；将紫杉醇制成脂质体，单纯用磷脂有聚集现象，而采用磷脂和磷脂酰甘油酯 (PC)，用氯仿做溶剂不聚集，但存在脂质体包封率低、易泄漏、有机溶剂不易除尽等问题，产 业化发展受到限制；聚合物纳米粒包封率高，长期贮存稳定性良好，但同样存在载药量低、 有机溶剂不易除尽的困扰。利用药物的亲脂性，将药物溶于油中作为油相，以天然磷脂为乳化剂，经高压均质 乳化，可制备平均粒径在600nm以下、满足静脉注射要求的水包油亚微乳。药物存在于乳 滴的内油相及油水界面，避免与水及空气接触，在灭菌和贮存过程具有良好的稳定性。作 为一种新型的药物传输系统，亚微乳克服了难溶性药物因溶解度低和稳定性差而不利于制 成液体制剂的缺陷，与传统的增溶方法相比，处方中无需加入大量的表面活性剂，可避免因 Cremopher EL的存在而引发的过敏反应。亚微乳为热力学不稳定体系，药物在油中溶解度的高低直接影响到亚微乳制备的 可行性。紫杉醇不仅水溶性差，且在油中溶解度亦较低，仅为0. 25mg/ml，如直接制备亚微 乳，载药量低于0. 02mg/ml，无法满足临床治疗的要求，且灭菌和贮存过程中药物易从油相 转移至水相，导致破乳、聚集和沉淀。为提高药物在油相中的溶解度、突破理化性质对紫杉醇亚微乳剂研究的限制，我 们前期对“紫杉醇脂质复合物”及“以脂质复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳剂”进行了 研究，并申请了两项专利申请号为200810168213.X的“紫杉醇脂质复合物”和申请号为 200810168212. 5的“以脂质复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳剂”。200810168213. X公开的紫杉醇脂质复合物，优选的天然脂质材料为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和胆固醇，紫杉醇和脂质材料的重量比例为1 1 19，S卩脂质材料的用量高达紫 杉醇的1 19倍。而200810168212. 5公开的亚微乳剂，则是以200810168213. X公开的紫 杉醇脂质复合物为中间载体。因此，200810168213. X和200810168212. 5专利中提到的技术 方案存在以下缺陷1)制备成本高复合物中脂质材料的用量高达紫杉醇的1 19倍，制备过程中溶 剂用量大幅增加，挥干溶剂所需时间延长，导致制造成本增高，不符合药物经济学原则；2)脂质摄入量过大根据紫杉醇每次给药300mg计算，摄入的脂质材料相当于 0. 3g 5. 7g。比如，对于其中作为脂质材料的胆固醇而言，一般认为健康成人每天胆固醇 的摄入量最好不超过300mg(相当于1个鸡蛋黄中含的胆固醇量)，但现有专利涉及的复合 物及其制剂，按照二者的比例1 1-19计算，最高摄入量相当于19个鸡蛋黄，明显偏高，存 在安全性隐患。3)不利于后期亚微乳剂的制备和贮存将复合物作为中间载体制备亚微乳剂时， 根据临床治疗剂量和特定的紫杉醇浓度，复合物中的脂质材料用量越高，则亚微乳的内油 相中所包裹的复合物总量就越多。受内油相油滴体积和油水界面的限制，包裹的复合物总 量越多，包封率就越低，且制得的亚微乳剂稳定性越差。经对200810168212. 5专利所述的 亚微乳进行考察，包封率在70-80%，25°C贮存12个月时出现明显的分层现象。为此，在上述两项专利申请基础上，为提供脂质材料用量少的复合物，降低成本并 提高临床用药的有效性和安全性，本申请经过大量的试验研究，对脂质材料及其用量进行 了进一步筛选和优化。本发明人发现，在众多的脂质材料中，胆固醇为最佳的脂质材料，并 且当紫杉醇与胆固醇的用重量比例为1 0.09 0.90时，药物与胆固醇即可完全复合，使 药物在油中的溶解度得到最大程度的改善和提高提高。以本发明专利所述的复合物为中间 载体制备水包油亚微乳剂，因包裹的复合物总量减少，制得的亚微乳剂不仅包封率更高，且 长期贮存不易破乳，物理稳定性和化学稳定性优于200810168212. 5专利所述的亚微乳剂。 本发明提供的胆固醇复合物，为后续亚微乳剂的质量可控性及临床用药的有效性和安全性 奠定了坚实的基础。

发明内容
本发明的一个目的在于提供一种紫杉醇胆固醇复合物，其由紫杉醇与胆固醇复 合而成。紫杉醇与胆固醇的摩尔比为5 1至0.5 1，优选3 1至0.75 1，更优选 2 1至1 1 ；相应地，按重量比例计，紫杉醇与胆固醇的重量比为1 0.09 0.90，优 选 1 0. 15 0. 60，更优选 1 0.23 0.45。本发明的另一个目的在于提供本发明的紫杉醇胆固醇复合物的制备方法，所述紫 杉醇胆固醇复合物可以是按照如下方法1或2制备的。方法1包括如下步骤a.将紫杉醇与胆固醇按比例混合，加入适量有机溶剂溶解，任选地加入抗氧化稳 定剂；b.在合适的温度条件下搅拌，去除有机溶剂，真空干燥即得。方法2包括如下步骤a.将紫杉醇与胆固醇，分别加入适量的不同的有机溶剂溶解，将其混合，任选地加入抗氧化稳定剂；b.在合适的温度条件下搅拌，通过旋转蒸发或喷雾干燥去除有机溶剂，真空干燥 即得。在本发明的制备方法中，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、苯甲醇、丙 酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁醇中的一种或多种；优选地，可选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四 氢呋喃中的一种或多种。当选用多种有机溶剂时，其是指所选有机溶剂的混合物。在本发明的制备方法中，有机溶剂的去除是通过旋转蒸发或喷雾干燥实现的。在本发明的制备方法中，“按比例混合”是指按照本申请上述给出的紫杉醇与胆固 醇的比例混合，即紫杉醇与胆固醇的摩尔比为5 1至0.5 1，优选3 1至0.75 1， 更优选2 1至1 1 ；“适量的有机溶剂”中的“适量”是指本领域技术人员按照常规技术 可确定用于溶解紫杉醇与胆固醇的混合物的量，比如，紫杉醇与胆固醇复合物在溶液中的 浓度以紫杉醇计算，可以为0. 5 16mg/ml，优选1. 0 8. Omg/ml ；“合适的温度条件”系指 温度可以在 25°C -70°C，优选；35-55°C，例如 25°C、35°C、45°C、55°C或 70V。·在本发明的制备方法中，搅拌反应的时间和真空干燥的时间都可以由本领域技 术人员按照常规技术确定，比如搅拌反应的时间可以是0. 5-3. O小时，例如0. 5小时、1. O小 时、1. 5小时或2. O小时，真空干燥的时间可以是8小时-48小时，例如8小时、12小时、16 小时或24小时。在本发明的制备方法中，可以考虑加入适量的抗氧化稳定剂，抗氧化稳定剂用量 是本领域在制备脂质复合物中通常采用的用量，一般不超过紫杉醇与胆固醇两者重量之和 的(重量)。本发明还提供本发明的紫杉醇胆固醇复合物在制备水包油型亚微乳剂、干乳剂、 自微乳系统或口服制剂中的应用。其中水包油亚微乳制剂或干乳剂是通过将本发明所述的 紫杉醇胆固醇复合物溶于油相制备得到的，其可通过注射给药用于肿瘤的临床治疗，该制 剂载药量高、稳定性好，并且处方中不含Cremopher EL，安全性优于市售注射剂。自微乳系 统是通过将本发明所述的紫杉醇胆固醇复合物溶于油相，加入适量助表面活性剂制备得到 的，其可通过注射、粘膜或口服给药，用于肿瘤的临床治疗。口服制剂，特别是固体制剂比如 胶囊或片剂等，是通过将本发明所述的紫杉醇胆固醇复合物，加入药剂学上允许的药用赋 形剂制备得到的，其可通过口服给药用于的肿瘤的临床治疗，具有更高的生物利用度。本发明还提供本发明的紫杉醇胆固醇复合物在制备抗癌药物中的应用，所述的癌 选自卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头癌症或颈癌。在本发明中，如果没有特别地指出，本文所用的科学和技术术语以及名称都具有 与本发明所属领域普通技术人员常规理解相同的意思；并且，如果没有特别地指出，其中所 采用的物质及其含量或比例、装置、仪器、制备条件等都是本领域技术人员所熟知的或者其 根据本发明的描述可得知的。本发明提供的紫杉醇胆固醇复合物特别地具有如下优点1)脂质材料用量少、制备成本低药物与脂质材料复合完全是药物在油中溶解度 得到最大改善和提高的前提。与本领域已知的紫杉醇复合物，包括专利200810168213. X中 制备得到的紫杉醇复合物相比，本发明的脂质材料胆固醇的重量比例由紫杉醇的1 19倍 降至0. 90倍以下，但仍能确保紫杉醇与胆固醇复合完全，并使油中溶解度得到最大程度的提高，以满足后续亚微乳剂的制备。即采用增加紫杉醇与胆固醇中紫杉醇的比例仍能达到 较高的溶解度。由于胆固醇用量显著降低，使得制备过程中的溶剂用量减少，蒸发溶剂所需 时间缩短，大大降低了制备成本。2)脂质摄入量少根据紫杉醇每次给药300mg计算，每次摄入的胆固醇的量可控 制在27mg 270mg，不超过1个鸡蛋黄中所含的胆固醇的量。3)有利于提高亚微乳剂的包封率和稳定性本发明提供的复合物中胆固醇的重 量仅为紫杉醇的0. 09 0. 90倍，将其溶于植物油中制备水包油亚微乳剂时，内油相中包裹 的复合物总量较少，有利于提高包封率，且长期贮存不易破乳，物理稳定性和化学稳定性更 好。经比较研究，以本发明的复合物为中间载体制备的亚微乳剂，包封率高达85% 96%， 25°C贮存12个月质量稳定，而200810168212. 5专利所述的亚微乳剂包封率为70%左右， 25°C贮存12个月出现明显的分层现象，杂质明显升高。4)安全性高本发明的紫杉醇胆固醇复合物，在处方中不含CremopherEL，避免了 市售注射剂因含有大量Cremopher EL而引发的严重过敏反应，同时明显降低了胆固醇的含 量，减少了因胆固醇大量摄入而可能引发的不良反应。下面将参照


和实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当 理解，但本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发 明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发 明的范围内。

图1 试验例2中不同摩尔比的复合物和物理混合物的DSC曲线2 试验例5的X-射线衍射3 试验例6的红外光谱4 试验例7的紫外光谱图
具体实施例方式制备实施例实施例1紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇9. 0g，胆固醇0. Slg置于旋转蒸发仪中，加入丙酮3000ml将其溶解，在 40°C的温度下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经40°C减压真空干燥 12小时，得到紫杉醇胆固醇复合物9. 2g，收率93. 8%。实施例2紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇9. Og,胆固醇0. 99g置于旋转蒸发仪中，加入四氢呋喃3000ml将其溶解， 在25°C的温度下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经25°C减压真空干 燥12小时，得到紫杉醇胆固醇复合物9. 5g，收率95. 0%。实施例3紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇8. 5g，胆固醇1. 275g置于三角瓶中，加入四氢呋喃3000ml将其溶解，在 45°C温度条件下搅拌1. 5小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经45°C减压真空 干燥16小时，得到紫杉醇胆固醇复合物9. 3g，收率95. 1%。
实施例4紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇8. 0g，胆固醇1. 84g置于三角瓶中，加入丙酮IOOOml将其溶解，在35°C 温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经35°C减压真空干燥10 小时，得到紫杉醇胆固醇复合物9. 2g，收率93. 5%。实施例5紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇7. 0g，胆固醇3. 15g置于三角瓶中，加入丙酮32500ml将其溶解，在50°C 温度条件下搅拌2小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经50°C减压真空干燥15 小时，得到紫杉醇胆固醇复合物9. 5g，收率93. 6%。实施例6紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇7. 0g，胆固醇4. 2g置于三角瓶中，加入5000ml的乙酸乙酯将其溶解，在 55°C温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经40°C减压真空干 燥15小时，得到紫杉醇胆固醇复合物10. 4g，收率92. 9%。实施例7紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇5. 2g，胆固醇4. 68g，置于旋转蒸发仪中，加入3000ml的二氯甲烷将其溶 解，在60°C温度条件下搅拌2. 5小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经55°C减 压真空干燥15小时，得到紫杉醇胆固醇复合物9. 3g，收率94. 1 %。实施例8紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇5. 2g，胆固醇4. 68g，维生素E 0. 05g，置于旋转蒸发仪中，加入4000ml的 四氢呋喃将其溶解，在40°C温度条件下搅拌1小时，喷雾干燥15小时去除溶剂，经55°C减 压真空干燥15小时，得到紫杉醇胆固醇复合物9. 2g，收率93. 1%。实施例9紫杉醇胆固醇复合物取紫杉醇5. 2g，胆固醇4.68g，维生素E 0. 05g，置于旋转蒸发仪中，加入5200ml 的乙醇和叔丁醇的混合物将其溶解，在45°C温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中， 旋转蒸发法去除溶剂，经65°C减压真空干燥15小时，得到紫杉醇胆固醇复合物9. 3g，收率 94. 1%。实施例10 以紫杉醇胆固醇复合物为中间载体的亚微乳剂取甘油25g溶于约720ml注射用水中，加热至40_60°C，加入精制大豆卵磷脂15g 和泊洛沙姆(188) 30g，置组织捣碎机中处理，使成均勻水相，保持在该温度下；另分别取实 施例1至实施例9中的紫杉醇/胆固醇复合物适量(相当于紫杉醇500mg)，加入200ml大豆 油中，加热到40 60°C，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，搅拌使形成均勻 初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质数次，用0. lmol/L的盐酸调节pH至4. 0-6. 0， 并加水至1000ml，收集全部乳液，115°C灭菌30分钟，即得载药量为0. 5mg/ml的亚微乳剂。 激光粒度测定仪测定，平均粒径为125nm-150nm。实施例11 以紫杉醇胆固醇复合物为中间载体的亚微乳剂取甘油12.5g溶于约300ml注射用水中，加热至约50°C，加入精制蛋黄卵磷脂 7. 5g和泊洛沙姆(188) 15g，置组织捣碎机中处理，使成均勻水相，保持在该温度下；另取实 施例5的紫杉醇/胆固醇复合物适量(相当于紫杉醇500mg)，加入125ml大豆油中，加热到 约50°C，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌使形成均勻初乳。将 初乳迅速转移至高压均质机中均质数次，用0. lmol/L的盐酸调节pH至4. 0-6. 0，并加水至500ml，收集全部乳液，115°C灭菌30分钟，即得载药量为1. Omg/ml的亚微乳剂。激光粒度 测定仪测定，平均粒径为230nm-250nm。实施例12 以紫杉醇胆固醇复合物为中间载体的亚微乳剂取甘油12. 5g溶于约300ml注射用水中，加热至55°C，加入精制大豆卵磷脂7. 5g 和泊洛沙姆(188) 15g，置组织捣碎机处理，使成均勻水相，保持在该温度下；另取实施例1 至实施例9中的紫杉醇/胆固醇复合物适量(相当于紫杉醇600mg)，加入125ml大豆油中， 加热到55°C，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌使形成均勻初乳。 将初乳迅速转移至高压均质机中均质数次，用0. lmol/L的盐酸调节pH至4. 0-6. 0，并加水 至500ml，收集全部乳液，115°C灭菌30分钟，即得载药量为1. ang/ml的亚微乳剂。激光粒 度测定仪测定，平均粒径为125nmj65nm。实施例13 以紫杉醇胆固醇复合物为中间载体的亚微乳剂取甘油12. 5g溶于约300ml注射用水中，加热至60°C，加入精制大豆卵磷脂7. 5g 和泊洛沙姆(188) 15g，置组织捣碎机处理，高速搅拌使成均勻水相，保持在该温度下；另分 别取实施例1至实施例9中的紫杉醇/胆固醇复合物适量(相当于紫杉醇IOOOmg)，加入 150ml大豆油中，加热到60°C，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌 使形成均勻初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质数次，用0. lmol/L的盐酸调节pH 至4. 0-6. 0，并加水至500ml，收集全部乳液，115°C灭菌30分钟，即得载药量为2. Omg/ml的 亚微乳剂。激光粒度测定仪测定，平均粒径为125nm-200nm。实施例14 以紫杉醇胆固醇复合物为中间载体的干乳剂取甘油12. 5g溶于约300ml注射用水中，加热至40_60°C，加入精制大豆卵磷脂 7. 5g和泊洛沙姆(188) 15g，置组织捣碎机处理，使成均勻水相，保持在该温度下；另分别取 实施例1至实施例9中的紫杉醇/胆固醇复合物适量(相当于紫杉醇500mg)，加入125ml 大豆油中，加热到40 60°C，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，置组织捣碎 机中高速搅拌使形成均勻初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质数次，用0. lmol/L的 盐酸调节PH至4. 0-6. 0,并加水至500ml，加入3% (W/V)甘露醇溶解，经微孔滤膜过滤，进 行冷冻干燥，即得干乳剂。收集全部乳液，115°C灭菌30分钟，即得载药量为0. 5mg/ml的亚 微乳剂。激光粒度测定仪测定，平均粒径为125nm-200nm。实施例15 以紫杉醇胆固醇复合物为中间载体的自微乳剂分别取实施例1-9的紫杉醇/胆固醇复合物适量(相当于紫杉醇500mg)，加入中 链油25ml，搅拌使溶解，加入8ml PEG400、2. 5ml吐温80，搅拌均勻，即得均勻透明的自微乳 系统。取上述自微乳系统10ml，加入5%葡萄糖注射液至50ml，即刻形成微乳，粒径小于 IOOnm0实施例16 以紫杉醇胆固醇复合物为中间载体的胶囊剂分别取实施例1-9的紫杉醇/胆固醇复合物适量(相当于紫杉醇500mg)，装入2 号硬胶囊中，即得。实施例17 以紫杉醇胆固醇复合物为中间载体的片剂分别取实施例1-9的紫杉醇/胆固醇复合物适量(相当于紫杉醇600mg)，加入 微晶纤维素500mg，乳糖500mg，硬脂酸镁适量，混合混勻，压片，片重470mg，每片含紫杉醇150mg。试验例试验例1本发明的紫杉醇胆固醇复合物在油中溶解度的影响因素分析紫杉醇胆固醇的投料比例取实施例1-7的紫杉醇胆固醇复合物lg，分别加入注射用大豆油20g，60°C水浴加 热Ih并振摇，得到过饱和溶液，取样过滤，称取续滤液适量，无水乙醇定容后取20 μ L注入 液相色谱仪，以Kromasil-C18O50mmX4. 6mm，5ym)为色谱柱，乙腈-水(54 46)为流动 相，流速1. OmL/min，检测波长230nm，依法测定，计算紫杉醇在植物油中的溶解度。另将紫杉醇与胆固醇按摩尔比为0.33 1,0. 20 1和0. 10 1，重量比为 1 1.37,1 2.沈和1 4. 50进行投料，制备3组胆固醇复合物(参比1、参比2和参比 3)，照上述测定方法，同法测定3组样品在油中溶解度，考察胆固醇用量增加对油溶性改善 的意义。测定结果见下表。表1紫杉醇与胆固醇投料比例对复合物油溶性的影响
权利要求
1.一种紫杉醇胆固醇复合物，其特征在于，由紫杉醇与胆固醇复合而成，紫杉醇与胆固 醇的重量比为1 0.09 0.90。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇胆固醇复合物，其特征在于，紫杉醇与胆固醇的重量 比为 1 0. 15 0. 60。
3.根据权利要求1所述的紫杉醇胆固醇复合物，其特征在于，紫杉醇与胆固醇的重量 比为 1 0. 23 0. 45。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的紫杉醇胆固醇复合物，其特征在于，所述复合物 还含有抗氧化稳定剂。
5.根据权利要求4所述的紫杉醇胆固醇复合物，其特征在于，所述抗氧化稳定剂选自 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、EDTA及其盐、维生素E及其衍生物中的至少一种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的紫杉醇胆固醇复合物的制备方法，其特征在于， 包括如下步骤a.将紫杉醇与胆固醇按比例混合，加入适量有机溶剂溶解，任选地加入抗氧化稳定剂；b.在合适的温度条件下搅拌，去除有机溶剂，真空干燥即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤a.)中，将分别取紫杉醇与胆 固醇，采用不同的有机溶剂溶解，之后混合。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂可选自二 氯甲烷、乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁醇中的一种或多种。
9.根据权利要求6-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂可选自乙 醇、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的紫杉醇胆固醇复合物在制备水包油型亚微乳 剂、干乳剂、自微乳系统或口服制剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种紫杉醇胆固醇复合物。本发明的紫杉醇胆固醇复合物由紫杉醇和胆固醇复合而成，紫杉醇和胆固醇的重量比例为1∶0.09～0.90，优选1∶0.15～0.60，更优选1∶0.23～0.45。本发明还公开了紫杉醇胆固醇复合物的制备方法及其在制备亚微乳、干乳剂、自微乳及固体口服制剂中的应用。紫杉醇与胆固醇通过分子间非化学键结合形成复合物，使药物在植物油和正辛醇中的溶解度得到最大程度的改善与提高，为制备包封率高、安全性好、质量稳定的新型乳剂及高生物利用度口服制剂提供了良好的中间载体。
文档编号A61P5/00GK102048725SQ200910236960
公开日2011年5月11日 申请日期2009年10月29日 优先权日2009年10月29日
发明者刘玉玲, 夏学军, 汪仁芸, 王洪亮, 郭瑞芳, 金笃嘉 申请人:中国医学科学院药物研究所