专利名称：新的β阻断剂与降胆固醇剂的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，其含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂和降胆固醇剂，还涉及一种多部分的试剂盒，一种治疗方法，及所述制剂用于预防或治疗动脉粥样硬化，特别是患有血胆甾醇过多，包括血脂蛋白过多的患者的用途。
背景技术：
一直以来，人们都需要一种新的药物疗法来进一步降低动脉粥样硬化疾病的危险。特别是，患有血胆甾醇过多和血脂蛋白过多的患者与普通人相比，要冒更大的危险。
各种药物，如已知的他汀类药物均可降低总血清胆固醇的浓度，同时影响积极的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度与消极的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度之间的比例。
另一方面，已知β阻断剂对于各种心血管病，主要是高血压，具有积极的影响，然而通常医师会避免给血胆甾醇过多的患者开β阻断剂。
先前已经公开了β阻断剂和降胆固醇剂的组合物用于预防和治疗患有，或易患动脉粥样硬化，血胆甾醇过多或血脂蛋白过多患者的用途。
在Br.J.Clin Pharmacol 1997 vol 43，no 3 pages 291-300中公开了为观察对脂肪代谢，氨水平和运动知觉的作用，而给予健康的志愿者β1选择性阻断剂和降脂药物的组合物。所研究的组合物是1)美托洛尔(控制释放)和氟伐他汀2)美托洛尔(控制释放)和苯扎贝特3)阿替洛尔(正常释放)和氟伐他汀及4)阿替洛尔(正常释放)和苯扎贝特。该文章总结出这四种组合物中的每一种均可显著降低脂肪代谢，增加血浆的氨浓度，并提高运动的知觉。组合物1)的副作用最小，但制剂的差异在解释所观察到的相对于组合物3)的差异时，是一个非常重要的因素。
在Scand.J.Print Health Care 1999，vol 17 122-127中报道了普伐他汀和阿替洛尔的组合物对高血压和血胆甾醇过多患者的作用。其结论是阿替洛尔的作用不受同时给予的普伐他汀的影响，反之亦然。然而，生活方式的干预也是此研究的其中一个特征，因此，由此研究所得出的结论还不十分清楚。
在Hypertension，1992，Vol.19，3242中报道了此后对患者的分析，其中所述患者用洛伐他汀治疗过，且正在接受抗高血压的药物治疗，包括β1肾上腺素能受体阻断剂。该文章总结了由于各种限制，还没有证据能够证明当同时给予通常所用的抗高血压剂时，能够减弱洛伐他汀-诱导的脂类和脂蛋白的变化，或洛伐他汀安全分布的改变。
在Press Med Volume 1996，vol 25，no.40，2013-2016中总结了当与普伐他汀联合使用时，β1肾上腺素能受体阻断剂阿替洛尔的作用没有被消除。然而，当普伐他汀与血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利联合使用，而不是与阿替洛尔联合使用时，普伐他汀对脂类代谢的作用更有利。
WO98/02357公开了一种具有药物活性物质或其组合物的纸盒。所述这种组合物的其中一种是β阻断剂，如美托洛尔或单硝酸异山梨酯，与一种降脂物质，如氟伐他汀的组合物。本申请没有公开任何有关这种组合物效果的数据。
WO99/11260公开了一种atorvastatin和抗高血压剂的组合物。但此申请没有公开数据。
WO97/38694公开了一种HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶)抑制剂与叶酸及选自其它类型药物，包括β阻断剂的组合物。
WO00/38725公开了回肠胆汁转移抑制剂与其它药物类型，包括抗高血压药物，如β阻断剂的组合物。但未提供数据。
发明概述本发明涉及含有β阻断剂和降胆固醇剂的药物组合物，含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂和降胆固醇剂的药物制剂，和治疗方法及所述制剂用于预防或治疗动脉粥样硬化，血胆甾醇过多和血脂蛋白过多的用途。
本发明还涉及一种多部分容器的试剂盒，其包括β阻断剂和降胆固醇剂及用于将β阻断剂和降胆固醇剂给予患者的说明书，其中这种给药对患者来说是必需的或有益的。
本发明还涉及一种多部分制剂的试剂盒，其包括与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂和降胆固醇剂。
发明详述我们吃惊地发现，与单独使用降胆固醇剂进行治疗相比，本发明含降胆固醇剂和β阻断剂的组合物可提高抗-动脉粥样硬化的效果，特别是对患有血胆甾醇过多或血脂蛋白过多的患者而言。
一方面，本发明涉及含β阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其中所述β阻断剂选自醋丁洛尔，阿普洛尔，氨磺洛尔，阿罗洛尔，阿替洛尔，苯呋洛尔，倍他洛尔，贝凡洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，布库洛尔，布非洛尔，丁呋洛尔，布尼洛尔，布拉洛尔，丁非洛尔，卡拉洛尔，卡替洛尔，卡维洛尔，塞利洛尔，塞他洛尔，氯拉洛尔，地来洛尔，依泮洛尔，茚诺洛尔，拉贝洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，美托洛尔，莫普洛尔，纳多洛尔，萘肟洛尔，奈必洛尔，尼普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普拉洛尔，丙萘洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，硫氧洛尔，他林洛尔，特他洛尔，替利洛尔，噻吗洛尔，托利洛尔，和希苯洛尔，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自cerivastatin，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
另一方面，本发明涉及含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂和降胆固醇剂的药物制剂。
本发明的另一方面涉及多部分的试剂盒，包括(i)一种含β阻断剂的容器和(ii)一种含HMG-CoA还原酶抑制剂的容器，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐，特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物及用于将β阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂顺序，单独或同时给予患者的说明书，其中这种给药对患者来说是必需的或有益的。
本发明的另一方面涉及多部分的试剂盒，包括(i)一种含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂的药物制剂；和(ii)一种含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的降胆固醇剂的药物制剂；其中所述β阻断剂和所述降胆固醇剂是以适于彼此联合给药的形式提供的。
“联合给药”包括在相关病症的治疗过程中，同时，单独或顺序给予分别含β阻断剂和降胆固醇剂的制剂，其中所述疾病可以是急性或慢性的。特别是，该术语包括在相关疾病的治疗过程中，足够接近地及时(任选重复地)给予所述的两种制剂，其与在相同的治疗过程中，在没有其它制剂存在的情况下，单独(也可重复地)给予所述的两种制剂相比，可对患者产生更有益的作用。然而需要强调的是，先前β阻断剂从来不用于为患有血胆甾醇过多或血脂蛋白过多的患者提供抗-动脉粥样硬化作用。确定组合物在治疗过程中，是否能为特定的疾病提供更有益的效果取决于所治疗或预防的疾病，但这可通过本领域的技术人员常规地获得。
因此术语“联合”包括两种制剂的其中一种或另外一种，可在其它组分给药之前，之后给予，或同时给予(任选重复地)。当在本文中使用时，术语“同时给药”和“在同一时间给药”包括在48小时内，例如24小时内给予单独剂量的β阻断剂和降胆固醇剂。
本发明另一方面涉及预防或治疗患有，或易患动脉粥样硬化患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效总量的(i)一种与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂；及(ii)一种与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的降胆固醇剂。
本发明另一方面涉及预防或治疗患有，或易患动脉粥样硬化的患者的方法，该方法包括给予患者一种药物制剂，该药物制剂包括与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的
(i)一种β阻断剂，和(ii)一种降胆固醇剂。
本发明的另一方面涉及预防或治疗患有，或易患动脉粥样硬化患者的方法，该方法包括给予患者一种药物组合物，该药物组合物的基本组成为(i)一种β阻断剂，和(ii)一种降胆固醇剂。
本发明的另一方面涉及预防或治疗患有，或易患动脉粥样硬化患者的方法，该方法包括给予患者一种药物组合物，该药物组合物的组成为(i)一种β阻断剂，和(ii)一种降胆固醇剂。
本发明另一方面涉及药物制剂在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药剂中的用途，该药物制剂包括与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的(i)一种β阻断剂，和(ii)一种降胆固醇剂。
β阻断剂在本申请中，术语“β阻断剂”是指作为其药理学作用的一部分，可阻断β1受体的任何一种药剂。
本申请所指的β阻断剂包括，但不限制于醋丁洛尔，阿普洛尔，氨磺洛尔，阿罗洛尔，阿替洛尔，苯呋洛尔，倍他洛尔，贝凡洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，布库洛尔，布非洛尔，丁呋洛尔，布尼洛尔，布拉洛尔，丁非洛尔，卡拉洛尔，卡替洛尔，卡维洛尔，塞利洛尔，塞他洛尔，氯拉洛尔，地来洛尔，依泮洛尔，茚诺洛尔，拉贝洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，美托洛尔，莫普洛尔，纳多洛尔，萘肟洛尔，奈必洛尔，尼普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普拉洛尔，丙萘洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，硫氧洛尔，他林洛尔，特他洛尔，替利洛尔，噻吗洛尔，托利洛尔，和希苯洛尔，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
在本发明中，β阻断剂优选美托洛尔或阿替洛尔或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。特别是，所述β阻断剂是琥珀酸美托洛尔(在美国专利US5,001,161中公开)，酒石酸美托洛尔或延胡索酸美托洛尔。
β阻断剂的纯对映异构体，外消旋混合物和两种对映异构体的不等混合物也包括在本发明的范围之内。应当理解，所有非对映异构体的形式均可能包括在本发明的范围之内。
在本申请中，术语“β阻断剂”还包括β阻断剂的化学改变，如酯，前体药物和代谢物，其是活性或非活性的。
降胆固醇剂本申请所指的降胆固醇剂包括，但不限制于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶)的抑制剂。适宜的HMG-CoA还原酶抑制剂是选自atorvastatin，cerivastatin，氟伐他汀，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，普伐他汀和辛伐他汀的他汀类药物，或其药学上可接受的盐，特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。然而，特别优选的他汀类药物是化学名称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸[也称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基N-(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。在公开号为EP-A-0521471的欧洲专利申请中，和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公开了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，及其钙盐和钠盐。近来所知的他汀类药物的一般名称是rosuvastatin。
在本申请中，术语“降胆固醇剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学改变，如酯，前体药物和代谢物，其是活性或非活性的。
药物制剂本发明涉及含β阻断剂和降胆固醇剂作为活性成分的药物组合物。
优选的β阻断剂和降胆固醇剂组合物中的β阻断剂是美托洛尔或阿替洛尔，特别是琥珀酸美托洛尔或酒石酸美托洛尔，降胆固醇剂是他汀类药物，特别是氟伐他汀或化学名称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的化合物，或其药学上可接受的盐，特别是钙盐和钠盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
最优选的组合物包括美托洛尔，特别是琥珀酸美托洛尔或酒石酸美托洛尔，和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，或其药学上可接受的盐，特别是钙盐和钠盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
在本发明中，所述制剂和/或多部分的试剂盒可包括两种或多种β阻断剂和一种降胆固醇剂，两种或多种降胆固醇剂和一种β阻断剂，或其任何一种组合。
为了临床使用，可将β阻断剂和降胆固醇剂配制成口服，静脉内，皮下，气管，支气管，鼻内，肺，透皮，口腔，直肠，肠胃外，或其它给药模式的药物制剂。所述药物制剂含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂和降胆固醇剂。
活性成分的总量适宜占制剂的约0.1％(w/w)-95％(w/w)，最好是0.5％-50％(w/w)，特别是1％-25％(w/w)。
β阻断剂与降胆固醇剂之间的摩尔比约为1000∶1-1∶1000。β阻断剂与降胆固醇剂之间的摩尔比最好约为300∶1-1∶300，特别是50∶1-1∶50。
在本发明药物制剂的制备中，可将活性成分与固体粉末状成分，如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，支链淀粉，纤维素衍生物，明胶，或其它适宜的成分，以及崩解剂和润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酰延胡索酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后将该混合物加工成颗粒或压制成片剂。
在混合形成制剂之前，所述活性成分还可与其它非-活性成分单独预混合。在与非-活性成分混合形成制剂之前，所述活性成分还可互相混合。
软明胶胶囊可以用含本发明活性成分，植物油，脂肪，或其它适于软明胶胶囊的赋形剂的混合物来制备。硬明胶胶囊可含有活性成分的颗粒。硬明胶胶囊还可含有活性成分，及固体粉末状成分，如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，马铃薯淀粉，玉米淀粉，支链淀粉，纤维素衍生物或明胶。
用于直肠给药的剂量单位可被制成(i)栓剂形式，其含有与中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊的形式，其含有与植物油，石蜡油或其它适于明胶直肠胶囊的赋形剂混合的活性物质；(iii)现成的微型灌肠剂；或(iv)在给药之前，在适当的溶剂中重构的干燥微型灌肠剂的形式。
液体制剂可制成糖浆剂或混悬液的形式，例如含活性成分和其余组分的溶液或混悬液，所述其余组分是由糖或糖醇和乙醇，水，甘油，丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，这种液体制剂还可包括着色剂，调味剂，防腐剂，糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂还可被制成在使用之前，用适当溶剂重构的干粉形式。
用于肠胃外给药的溶液可在药学上可接受的溶剂中被制成本发明制剂的溶液。这些溶液还可包括稳定成分，防腐和/或缓冲成分。用于肠胃外给药的溶液还可被制成在使用前，用适当溶剂重构的干燥制剂。
所给予化合物的剂量取决于相关的适应征，给药途径，患者的年龄，体重和性别，其可由医师来确定。优选的给药剂量为0.01mg/kg-10mg/kg。
活性成分的典型日剂量可在一个较宽的范围内变化，其取决于各种因素，如相关的适应征，给药途径，患者的年龄，体重和性别，其可由医师来确定。通常，口服和肠胃外给药的剂量为每天0.1-1,000mg的总活性成分。
对于降胆固醇剂而言，临床实践中所用的任何剂量均可用于本发明的制剂和多部分的试剂盒中。
在本发明中，“治疗有效总量”是指联合产生治疗效果时，β阻断剂和降胆固醇剂的总量，即使在单独给药时，各量可能小于治疗有效量。
医疗和药学用途按照本发明，还提供了用于医学疗法，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化的制剂和多部分的试剂盒；本发明制剂在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药剂中的用途，及医学治疗或预防的方法，该方法包括给予患有，或易患动脉粥样硬化的患者治疗有效总量的β阻断剂和降胆固醇剂。
β阻断剂和降胆固醇剂可作为联合制剂同时，单独或顺序给予，从而用于动脉粥样硬化的治疗。此外，β阻断剂可在给予降胆固醇剂之前给予，反之亦然。
此处所用术语“医学疗法”包括在人或其它哺乳动物的体内或离体进行的预防，诊断和治疗。
我们希望本发明的制剂可有效预防或治疗动脉粥样硬化，特别是患有，或易患血脂蛋白过多，特别是血胆甾醇过多的患者。
更特别地是，我们希望本发明的制剂可有效预防与动脉粥样硬化发展和/或急性血管意外有关的临床事件，其中所述急性血管意外与动脉粥样硬化疾病和血小板有关，其包括但不限制于中风，心肌梗塞(MI)，充血性心力衰竭(CHF)，认知衰退，外周血管病，和肾机能障碍。
此外，我们还希望本发明的制剂可有效预防或治疗心血管并发症，通常包括但不限制于，高血压，糖尿病mellitus，充血性心力衰竭(CHF)，心肌梗塞(MI)包括急性心肌梗塞(AMI)，中风，和死亡。
下列实施例用于举例说明，而不是限制本发明的范围。
实施例我们设计了一个三年的安慰剂-对照试验的研究，从而研究伴随降胆固醇剂治疗的β阻断剂美托洛尔对原发性血胆甾醇过多患者中超声-评估的动脉粥样硬化的作用。更特别地是，本试验是一种预期的，随机的，双盲的研究，所述β阻断剂是琥珀酸美托洛尔的控释制剂(美托洛尔CR/XL)，且所述作用是通过测量患者颈动脉的内膜-血管中层厚度(IMT)而评估的。
普通颈动脉的内膜-血管中层厚度通常可被用作普遍动脉粥样硬化，包括冠状动脉粥样硬化的替代变量(Wikstrand J，Wiklund O.Frontiers incardiovascular science人动脉粥样硬化表现的定量测量，ArteriosclThromb.1992；12114-119，和Grobbee DE，Bots ML.作为普遍动脉粥样硬化指示剂的颈动脉内膜-血管中层的厚度，J.Int Med.1994；236567-573)。因此，普通颈动脉的IMT被选作研究的主要终点。我们可很容易地获得普通颈动脉笔直部分远壁的高质量的像，并可在几乎所有具有良好再现性的受试者中测量IMT(Schmidt C，Wendelhag I.怎样减少超声测量内膜-血管中层厚度时的变化？颈动脉和大腿动脉中观察者间变化的研究，Clin Phys.1999；145-55)。
所包含的标准是愿意参与，年龄为20-70岁，血清胆固醇＞6.5mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇＞5.0mmol/L，且血清甘油三酯＜4.5mmol/L。
随机分配血胆甾醇过多的患者(n＝129)，其中的62个患者接受美托洛尔CR/XL(AstraZeneca，Molndal，Sweden)治疗(100mg o.d.)，67个患者接受安慰剂。在安慰剂-磨合的两周过程中，美托洛尔CR/XL组的15个患者和安慰剂组的11个患者退出了此研究，这是由于消极的超声检查(分别为n＝3和n＝1)，低总胆固醇，低LDL胆固醇或高甘油三酯水平(分别为n＝6和n＝4)，心肌梗塞(分别为n＝1和n＝0)，恶心(分别为n＝1和n＝2)，不愿意参与(分别为n＝4和n＝2)及其它原因(分别为n＝0和n＝2)。
在开始双盲治疗后，美托洛尔CR/XL组的12个患者和安慰剂组的12个患者退出了此研究，这是由于心肌梗塞(分别为n＝2和n＝1)，心房纤维性颤动(分别为n＝2和n＝0)，心绞痛(分别为n＝1和n＝1)，恶性肿瘤(分别为n＝1和n＝1)，较小的副作用(分别为n＝1和n＝5)，其它医师给予的美托洛尔CR/XL(分别为n＝0和n＝1)，搬到其它区域(分别为n＝2和n＝0)，顺应(分别为n＝1和n＝1)，和不愿意(分别为n＝2和n＝2)。
后来，有79个患者完成了该研究其中美托洛尔CR/XL组有35个，安慰剂组有44个。组中男性和女性的分布类似，美托洛尔CR/XL组和安慰剂组分别有18和22个男性，及17和22个女性。同样，美托洛尔CR/XL组和安慰剂组的平均年龄分别为60.6和59.6岁。平均持续时间为2.97年。
在本实施例中，对血胆甾醇过多患者的所有分析均是指79个完成该研究的受试者。在持续过程中，每组各有两个患者将给药剂量从100mg减到50mg(美托洛尔CR/XL组或安慰剂组)。
与安慰剂组相比，美托洛尔CR/XL组的总胆固醇，HDL胆固醇和心率均降低了(p＜0.05)。
持续过程中美托洛尔CR/XL组和安慰剂组中的降胆固醇治疗用他汀类药物治疗受试者，美托洛尔CR/XL组为31％，安慰剂组为27％。然而，在开始双盲药物治疗前，撤掉所有的脂降药物。
美托洛尔CR/XL组和安慰剂组的大多数受试者均是在1年持续期(分别为91％和80％)，2年持续期(分别为88％和82％)，和3年持续期(分别为94％和84％)用他汀类药物治疗的。在3年持续期的任何时候，美托洛尔CR/XL组94％的受试者和安慰剂组89％的受试者均是用他汀类药物治疗的。并在1年的持续期(分别为23％和30％)，2年的持续期(分别为26％和23％)，及3年的持续期(分别为26％和23％)用考来烯胺治疗受试者。在持续过程中，美托洛尔CR/XL组的所有受试者，和安慰剂组的96％受试者均用任何一种降脂药物治疗过。
在3年的持续过程中，美托洛尔CR/XL组的LDL胆固醇下降了44％，安慰剂组下降了38％(两组之间没有显著性差异)。
在持续过程中，三组的颈动脉内膜-血管中层厚度(IMT)及腔直径内膜-血管中层厚度是指远壁的腔-内膜界面的前沿与远壁的血管中层-外膜界面的前沿之间的距离。腔直径是指近壁的内膜-腔界面的前沿与远壁的腔-内膜界面的前沿之间的距离。
在基线检查和3年持续期时，美托洛尔CR/XL组的普通颈动脉IMT的平均值分别为0.91±0.23和0.87±0.17mm；安慰剂组分别为0.89±0.18和0.92±0.17mm(在持续过程中，两组之间的差异p＜0.05)。每年均改变的，普通颈动脉IMT的回归系数分别为，美托洛尔CR/XL组-0.010±0.06mm，安慰剂组+0.012±0.04mm；安慰剂组和美托洛尔CR/XL组之间的95％CI差异为0.0004-0.0444mm(p＜0.05)。
在基线检查和3年持续期时，美托洛尔CR/XL组的颈动脉球IMT的平均值分别为1.42±0.46和1.34±0.41mm；安慰剂组分别为1.26±0.45和1.30±0.41mm(在持续过程中，两组之间变化的差异为p＝0.12)。
在基线检查和3年持续期时，美托洛尔CR/XL组的腔直径的平均值分别为6.30±0.78和6.15±0.85mm；安慰剂组分别为6.23±0.71和6.14±0.69mm(两组之间没有显著性差异)。
在3年持续过程中，从双盲医药疗法中退出的受试者相对于基线普通颈动脉IMT的平均值分别为，美托洛尔CR/XL组是0.86±0.11，安慰剂组是0.89±0.17mm(两组之间没有显著性差异)。
权利要求
1.一种含β阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其中所述β阻断剂选自醋丁洛尔，阿普洛尔，氨磺洛尔，阿罗洛尔，阿替洛尔，苯呋洛尔，倍他洛尔，贝凡洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，布库洛尔，布非洛尔，丁呋洛尔，布尼洛尔，布拉洛尔，丁非洛尔，卡拉洛尔，卡替洛尔，卡维洛尔，塞利洛尔，塞他洛尔，氯拉洛尔，地来洛尔，依泮洛尔，茚诺洛尔，拉贝洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，美托洛尔，莫普洛尔，纳多洛尔，萘肟洛尔，奈必洛尔，尼普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普拉洛尔，丙萘洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，硫氧洛尔，他林洛尔，特他洛尔，替利洛尔，噻吗洛尔，托利洛尔，和希苯洛尔，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自cerivastatin，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述β阻断剂是美托洛尔或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述β阻断剂是琥珀酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔或延胡索酸美托洛尔。
4.根据前述任何一项权利要求所述的药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐，特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
5.根据前述任何一项权利要求所述的药物组合物，其中所述β阻断剂与所述降胆固醇剂之间的摩尔比大约为1000∶1-1∶1000，特别是300∶1-1∶300。
6.一种药物制剂，其含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂和降胆固醇剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述β阻断剂选自醋丁洛尔，阿普洛尔，氨磺洛尔，阿罗洛尔，阿替洛尔，苯呋洛尔，倍他洛尔，贝凡洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，布库洛尔，布非洛尔，丁呋洛尔，布尼洛尔，布拉洛尔，丁非洛尔，卡拉洛尔，卡替洛尔，卡维洛尔，塞利洛尔，塞他洛尔，氯拉洛尔，地来洛尔，依泮洛尔，茚诺洛尔，拉贝洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，美托洛尔，莫普洛尔，纳多洛尔，萘肟洛尔，奈必洛尔，尼普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普拉洛尔，丙萘洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，硫氧洛尔，他林洛尔，特他洛尔，替利洛尔，噻吗洛尔，托利洛尔，和希苯洛尔，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述β阻断剂是美托洛尔或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述β阻断剂是琥珀酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔或延胡索酸美托洛尔。
10.根据权利要求6-9任何一项所述的药物制剂，其中所述降胆固醇剂是一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
11.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自atorvastatin，cerivastatin，氟伐他汀，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，普伐他汀和辛伐他汀，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，或其药学上可接受的盐，特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
13.根据权利要求6-12任何一项所述的药物制剂，其中所述β阻断剂与所述降胆固醇剂之间的摩尔比大约为1000∶1-1∶1000，特别是300∶1-1∶300。
14.一种多部分的试剂盒，包括(i)一种含β阻断剂的容器，和(ii)一种含HMG-CoA还原酶抑制剂的容器，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐，特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物及用于将β阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂顺序，单独或同时给予患者的说明书，其中这种给药对患者来说是必需的或有益的。
15.根据权利要求14所述的多部分的试剂盒，其中所述β阻断剂是美托洛尔或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
16.根据权利要求14或15所述的多部分的试剂盒，其中所述β阻断剂是琥珀酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔或延胡索酸美托洛尔。
17.根据权利要求14-16任何一项所述的多部分的试剂盒，其中所述β阻断剂与所述降胆固醇剂之间的摩尔比大约为1000∶1-1∶1000，特别是300∶1-1∶300。
18.一种多部分的试剂盒，包括(i)一种含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂的药物制剂；和(ii)一种含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的降胆固醇剂的药物制剂；其中所述β阻断剂和所述降胆固醇剂是以适于彼此联合给药的形式提供的。
19.根据权利要求18所述的多部分的试剂盒，包括作为联合制剂同时，单独或顺序用于动脉粥样硬化治疗的β阻断剂和降胆固醇剂。
20.根据权利要求18或19所述的多部分的试剂盒，其中所述β阻断剂是美托洛尔或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
21.根据权利要求18-20任何一项所述的多部分的试剂盒，其中所述β阻断剂是琥珀酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔或延胡索酸美托洛尔。
22.根据权利要求18-21任何一项所述的多部分的试剂盒，其中所述降胆固醇剂是一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
23.根据权利要求22所述的多部分的试剂盒，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自atorvastatin，cerivastatin，氟伐他汀，itavastatin，洛伐他汀，美伐他汀，nicostatin，nivastatin，普伐他汀和辛伐他汀，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
24.根据权利要求23所述的多部分的试剂盒，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐，特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
25.根据权利要求18-24任何一项所述的多部分的试剂盒，其中所述β阻断剂与所述降胆固醇剂之间的摩尔比大约为1000∶1-1∶1000，特别是300∶1-1∶300。
26.根据权利要求1-5任何一项所述的组合物，根据权利要求6-13任何一项所述的制剂，或根据权利要求14-25任何一项所述的多部分的试剂盒，其可用于医学疗法。
27.一种预防或治疗患有，或易患动脉粥样硬化的患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效总量的(i)一种与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂；及(ii)一种与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的降胆固醇剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述β阻断剂和所述降胆固醇剂的给药是同时，单独或顺序进行的。
29.根据权利要求27-28任何一项所述的方法，其中所述β阻断剂是美托洛尔或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述β阻断剂是琥珀酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔或延胡索酸美托洛尔。
31.根据权利要求27-30任何一项所述的方法，其中所述降胆固醇剂是一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐，特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
33.根据权利要求27-32任何一项所述的方法，其中所述β阻断剂与所述降胆固醇剂之间的摩尔比大约为1000∶1-1∶1000，特别是300∶1-1∶300。
34.一种预防或治疗患有，或易患动脉粥样硬化的患者的方法，该方法包括给予患者权利要求6-13任何一项所定义的制剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述患者患有，或易患血胆甾醇过多或血脂蛋白过多。
36.根据权利要求6-13任何一项所述的制剂在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药剂中的用途。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述患者患有，或易患血胆甾醇过多或血脂蛋白过多。
38.根据权利要求36或37所述的用途，其中所述β阻断剂是美托洛尔或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述β阻断剂是琥珀酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔或延胡索酸美托洛尔。
40.根据权利要求36-39任何一项所述的用途，其中所述降胆固醇剂是一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐，特别是钠盐或钙盐，或其溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
42.根据权利要求36-41任何一项所述的用途，其中所述β阻断剂与所述降胆固醇剂之间的摩尔比大约为1000∶1-1∶1000，特别是300∶1-1∶300。
43.根据权利要求1-5任何一项所述的组合物，根据权利要求6-13任何一项所述的制剂，或根据权利要求14-25任何一项所述的多部分的试剂盒，用于制备预防或治疗患有，或易患动脉粥样硬化的患者的药剂的用途。
全文摘要
本发明涉及一种药物制剂，其含有与药学上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合的β阻断剂和降胆固醇剂，还涉及一种多部分的试剂盒，一种治疗方法，及所述制剂用于预防或治疗动脉粥样硬化，血胆甾醇过多和血脂蛋白过多的用途。
文档编号A61K31/505GK1422161SQ0180765
公开日2003年6月4日 申请日期2001年3月27日 优先权日2000年4月3日
发明者G·邦杰尔斯, O·维克伦德, J·维克斯特兰德 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司