专利名称：用作降低血胆固醇药剂的糖取代2－氮杂环丁酮的制作方法
背景技术：
本发明涉及在治疗和预防动脉粥样硬化时用作降低血胆固醇药剂的糖取代2-氮杂环丁酮，及本发明的糖取代2-氮杂环丁酮和胆固醇生物合成抑制剂一起使用治疗和预防动脉粥样硬化。
在西方世界，动脉粥样硬化冠心病是死亡和心血管发病的主要原因。对于动脉粥样硬化冠心病的风险因素包括高血压、糖尿病的糖尿症、家族病史、男性的性别、吸烟和血清胆固醇。总的胆固醇水平超过225～250mg／dL就伴随着明显的风险上升。
胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成分，是动脉壁细胞中胆固醇的主要储存形式。胆固醇酯的形成也是饮食胆固醇在肠吸收中的关键步骤。除了调整饮食胆固醇以外，调整在人和动物的整个身体内胆固醇的体内平衡涉及到调整胆固醇的生物合成、胆汁酸生物合成和含胆固醇的血浆脂蛋白的代谢。肝是负责胆固醇生物合成和代谢的重要器官，因此它是血浆胆固醇水平的主要决定因素。肝是甚低密度脂蛋白(VLDL)的合成和分泌部位，随后这种脂蛋白在循环中代谢为低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中占优势的携带胆固醇的脂蛋白，其含量的增大与动脉粥样硬化的增加有相关关系。
当肠内胆固醇的吸收由于某种原因而降低时，送到肝部的胆固醇的数量就减少。这个情况的后果是减少了肝脂蛋白(VLDL)的产生，和增大了肝中血浆胆固醇，主要是LDL的清除。因此，抑制胆固醇肠吸收的综合效果就是血浆胆固醇水平的下降。
据报道，几种2-氮杂环丁酮类的化合物可用于降低胆固醇和／或抑制在哺乳类动物动脉壁上形成含胆固醇的损害WO93／02048叙述的2-氮杂环丁酮化合物，其中3位上的取代基是芳亚烷基、芳亚烯基或者其中的亚烷基、亚烯基或一部分亚烷基中插入杂原子、亚苯基或亚环烷基的芳亚烷基；WO94／17038叙述的2-氮杂环丁酮化合物，其中3-取代基是芳烷螺环基；WO95／08532叙述的2-氮杂环丁酮化合物，其中3-位取代基是在亚烷基部分被羟基取代的芳亚烷基；1995年3月22日申请的PCT／US95／03196叙述了在3-位的取代基是其亚烷基部分被羟基取代的芳(氧代或硫代)亚烷基的化合物；1995年6月5日申请的US申请号08／463，619叙述了一种化合物的制备方法，其中3-位的取代基是在亚烷基部分被羟基取代的芳亚烷基，而且其中亚烷基通过-S(O)0-2-基与氮杂环丁酮环相连。所引用的各专利申请在此作为参考。
另外，EP-199，630和EP-A-337，549公开了弹性蛋白酶抑制剂取代的氮杂环丁酮，据说可用于治疗与各种病症如动脉粥样硬化有关的组织损坏引起的炎症。
其它已知的降低血胆固醇药包括植物提取物，比如皂甙元，特别是提果皂甙元和薯蓣皂甙元。在PCT国际专利公开WO94／00480和WO95／18143中叙述了提果皂甙元和／或薯蓣皂甙元的葡萄糖苷衍生物。
用3-羟基-3-甲基戊二基辅酶A还原酶(EC1．1．1．34)抑制剂抑制胆固醇生物合成已经显示出是降低血浆胆固醇和减少动脉粥样硬化的有效方法[见威组穆(Witzum)在《循环》(Circulation)，80，5(1989)，p．1101～1114]。HMG CoA还原酶抑制剂和胆汁酸多价螯合剂的联合治疗显示出在人类的高血脂病人身上比单独治疗时使用任何一种药物都更有效[见伊灵沃斯(Illingworth)《药物》(Drugs)，36(suppl．3)(1988)，p．63～71]。
发明概要本发明涉及糖取代的2-氮杂环丁酮类化合物，特别是具有作为在1位的取代基的芳基或取代芳基、以及在4-位具有羟基取代苯基，特别是4-羟基苯基的降低胆固醇的2-氮杂环丁酮的葡萄糖衍生结合物。
式Ⅰ表示本发明的化合物或其可药用的盐
其中R26是H或OG1；G和G1独立地选自如下的基团
条件是R26是H或OH，G不是H；R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基或-W-R30；W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6独立地选自H、(C1～C6)烷基、芳基和芳基(C1～C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1～C6)烷基、芳基(C1～C6)烷基、-C(O)(C1～C6)烷基和-C(O)芳基；R30独立地选自R32取代的T、R32取代的-T-(C1～C6)烷基、R32取代的(C2～C4)烯基、R32取代的-(C1～C6)烷基、R32-取代的-(C3～C7)环烷基和R32取代的-(C3～C7)环烷基-(C1～C6)烷基；R31独立地选自H和(C1～C4)烷基；T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32独立地选自1-3个取代基，它们选自卤素、(C1～C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1～C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氧基、(C1～C4)烷基磺酰基、(C1～C4)烷基亚磺酰基、(C1～C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1～C4)烷基、-C(O)-N((C1～C4)烷基)2、-C(O)-(C1～C4)烷基、-C(O)-(C1～C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一个共价键，而与氮相连的R31和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或者(C1～C4)烷氧羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基；Ar1是芳基或R10取代的芳基；Ar2是芳基或R11取代的芳基；Q是一个键或与氮杂环丁酮的3位环碳形成一个螺环基
R1选自如下的基团-(CH2)q-，其中q为2～6，条件是当Q形成螺环时，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2，e是0～5，r是0～5，条件是e和r的和是1～6；(C2～C6)亚烯基；以及(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3～C6的亚环烷基，f是1～5，g是0～5，条件是f和g的和是1～6；R12是
R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1～C6烷基)、-C(二(C1～C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1～C6烷基)=CH-；或者R12与相邻的R13一起，或者R12与相邻的R14一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1～C6烷基)-；a和b独立地是1、2或3，条件是不都是0；当R13是-CH=CH-或-C(C1～C6烷基)=CH-时，a是1；当R14是-CH=CH-或-C(C1～C6烷基)=CH-时，b是1；当a是2或3时，几个R13可以相同或不同；当b是2或3时，几个R14可以相同或不同；当Q是一个键时，R1也可以是
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1～C6)烷基和-C(二-(C1～C6)烷基)；R10和R11独立地选自1～3个取代基，它们又独立地选自(C1-C6)烷基，-OR19，-O(CO)R19，-O(CO)OR21，-O(CH2)1-5OR19，-O(CO)NR19R20，-NR19R20，-NR19(CO)R20，-NR19(CO)OR21，-NR19(CO)NR20R25，-NR19SO2R21，-COOR19，-CONR19R20，-COR19，-SO2NR19R20，S(O)0-2R21，-O(CH2)1-10-COOR19，-O(CH2)1-10CONR19R20，-(C1-C6亚烷基)--COOR19，-CH=CH-COOR19，-CF3，-CN，-NO2R15和R17独立地选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；R16和R18独立地选自H、(C1～C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是=O，或者R17和R18一起是=O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地是0～4；条件是s和t中至少一个是1，m、n、p、s和t的和是1～6；当p是0和t是1时，m、s和n的和是1～5；当p是0和s是1时，m、t和n的和是1～5；v是0或1；j和k独立地是1～5，条件是j、k和v的和是1～5；当Q是一个键时，以及R1是
时，Ar1也可以是哌啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R20独立地选自H、(C1～C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1～C6)烷基；R21是(C1～C6)烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、(C1～C6)烷基、芳基(C1～C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24独立地是1～3个基团，它们独立地选自H、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素；以及R25是H、-OH或(C1～C6)烷氧基。
Ar2优选苯基或R11-苯基，特别是(4-R11)取代的苯基。R11的优选定义是低级烷氧基(特别是甲氧基)和卤素(特别是氟)。
Ar1优选苯基或R10取代的苯基，特别是(4-R10)取代的苯基。R10的优选的定义是卤素，特别是氟。
对于-R1-Q的结合变体有几个优选的定义
Q是一个键，而R1是低级亚烷基，优选亚丙基；Q是如上所定义的螺环基，其中R13和R14各是亚乙基，而R12是-CH+或-C(OH)-，R1是-(CH2)q其中q是0～6；Q是一个键而R1是
其中各变量选择使R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一个键而R1是
其中各变量选择使R1是-CH(OH)-(CH2)2-；Q是一个键而R1是
其中各变量选择使R1是-CH-(OH)-CH2-S(O)0-2-。
因此，优选的式Ⅰ的化合物，其分子中的G和G1如上面所定义，而其它的变量具有如下的意义Ar1是苯基或R10取代的苯基，其中R10是卤素；Ar2是苯基或R11-苯基，其中R11是1～3取代基，各自独立地选自(C1～C6)烷氧基和卤素；Q是一个键，而R1是低级亚烷基；Q与氮杂环丁酮3位的环碳形成
其中R13和R14各优选为亚乙基，而a和b都是1，其中R12是
或-
Q是一个键而R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一个键而R1是-CH(OH)-(CH2)2-；或者Q是一个键，而R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
对于如下式的G和G1优选的变量如下
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、(C1～C6)烷基、苄基和乙酰基。
对于如下式的基团G或G1的优选变量如下
R3、R3a、R4和R4a选自H、(C1～C6)烷基、苄基和乙酰基；R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31，R31是H，R30是(C1～C6)烷基、-C(O)-(C1～C4)烷氧基-(C1～C6)烷基、T、T-(C1～C6)烷基，或者T或T-(C1～C6)烷基，其中T是被一个或两个卤素或(C1～C6)烷基取代的。
优选的R30取代基是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧羰基丁基和苯基。R、Ra和Rb优选的结合是1)R、Ra和Rb独立地是-OH或-O-C(O)-NH-R30，特别是Ra是-OH，R和Rb是-O-C(O)-NH-R30，而R30选自上面规定的优选取代基，或者其中R和Ra是-OH、Rb是-O-C(O)-NH-R30，其中R30是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；2)Ra是-OH、卤素、叠氮基或(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基，Rb是H、卤素、叠氮基或(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基，以及R是-O-C(O)-NH-R30，特别是其中Ra是-OH，Rb是H和R30是2-氟苯基的化合物；3)R、Ra和Rb独立地是-OH或-O-C(O)-R30，而R30是(C1～C6)烷基、T或被一个或两个卤素或(C1～C6)烷基取代的T，特别是其中R是-OH、Ra和Rb是-O-C(O)-R30的化合物，其中R30是2-呋喃基；以及4)R、Ra和Rb独立地是-OH或卤素。另外的三类优选化合物是其中C1’异头氧基是β位的、其中C2’的氧基是β位的和其中的R基是α位的化合物。
G和G1优选选自
其中Ac是乙酰基，Ph是苯基。优选R26是H或OH，更优选H。-O-G取代基优选位于与其相连的苯基环的4-位。
本发明还涉及糖取代的2-氮杂环丁酮，特别是式Ⅰ的化合物作为降低胆固醇的药剂在需要进行这种治疗的哺乳动物中的应用。
另一方面，本发明涉及在可药用的载体中包括了糖取代的2-氮杂环丁酮，特别是式Ⅰ的化合物的药物组合物。
本发明也涉及降低肝脏胆固醇酯水平的方法、降低血浆胆固醇水平的方法和治疗或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括，给需要进行这种治疗的哺乳动物联合使用有效量的本发明糖取代的2-氮杂环丁酮，特别是式Ⅰ的化合物和胆固醇生物合成抑制剂。这就是说，本发明涉及与胆固醇生物合成抑制剂联合使用的糖取代的2-氮杂环丁酮(以及类似地，与糖取代的2-氮杂环丁酮联合使用的胆固醇生物合成抑制剂)在治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平方面的应用。
另一方面，本发明涉及包括糖取代的2-氮杂环丁酮、胆固醇生物合成抑制剂和可药用载体的药物组合物。在最后一方面，本发明涉及一种套药，它在一个容器中含有在可药用的载体中的有效量的糖取代的2-氮杂环丁酮，在另一个分开的容器中含有有效量的在可药用的载体中的胆固醇生物合成抑制剂。
详细说明在本文在所使用的，术语“烷基”或“低级烷基”表示1～6个碳原子的直链或分支的烷基链，而“烷氧基”类似地指的是具有1～6个碳原子的烷氧基。
“烯基”表示在链中具有一个或多个共轭或非共轭双键的直链或分支的碳链。与此相似，“炔基”表示在链中具有一个或多个三键的直链或分支的碳链。这里，烷基、烯基或炔基链连着两个其它的变量时，这时为二价的，就使用术语亚烷基、亚烯基和亚炔基。
“环烷基”表示3～6个碳原子的饱和碳环，而“环亚烷基”指的是相应的二价环，其中与其它基团的接合点包括所有位置的异构体。
“卤素”指氟、氯、溴或碘基团。
“芳基”表示苯基、萘基、茚基、四氢萘基或二氢吲哚基。“亚苯基”表示二价的苯基，包括邻位、间位和对位取代的。R24-苄基和R24-苄氧基指在苯环上被取代的苄基和苄氧基。
上面的陈述，比如说R19、R20和R25独立地选自取代基团，表示R19、R20和R25是独立地选择的，但是也表示R19、R20或R25在分子中出现不止一次，这种出现是独立地选择的(比如，如果R10是-OR19其中R19是H，R11可以是-OR19其中R19是低级烷基)。本领域的专业人员将认识到取代基的大小和种类将影响可能存在的取代基的数量。
本发明的化合物具有至少一个不对称碳原子，因此所有的异构体，包括非对映异构体、旋光异构体都被看作是本发明的一部分。本发明包括都是纯态的和混合态的d异构体和1异构体，包括外消旋混合物。可以用传统的技术制备各种异构体，可以通过将光学纯的或富含光学异构体的原料进行反应，也可以通过分离式Ⅰ化合物的异构体来进行。
本领域的专业人员理解，对于某些式Ⅰ的化合物，一种异构体表现出比另一种异构体更大的药理活性。
具有氨基的本发明化合物可以与有机酸和无机酸形成可药用的盐。适当的成盐酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域的专业人员熟知的其它无机酸和羧酸。盐是通过游离碱与足够数量的所需的酸接触而得到盐。可以通过用适当的碱的稀水溶液，如碳酸氢钠稀水溶液处理盐来产生游离形式的碱。游离形式的碱在某些物理性质方面不同于其各自形式的盐，比如在极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的，该盐相当于各自的游离形式的碱。
某些本发明的化合物是酸性的(比如具有羧基的化合物)。这些化合物与无机碱和有机碱形成可药用的盐。这样的盐的例子是钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也包括与可药用的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基谷胺酸等形成的盐。
与本发明联合使用的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂，比如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、昔伐司丁和C1-981；HMG CoA合成抑制剂，如L-659，699(E，E-11-[3’R-(羟甲基)-4’-氧代-2’R-氧杂环丁基]3，5，7-三甲基-2，4-十一碳酸)；角鲨烯合成抑制剂，比如Squalestatin 1；和角鲨烯环氧酶抑制剂，比如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3’-二硫代苯-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)。优选的HMG CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和昔伐司丁。
通过已知的方法可以制备式Ⅰ化合物的降低胆固醇的2-氮杂环丁酮部分，比如，WO93／02048中叙述了一种其中-R1-Q-是亚烷基、亚烯基或插入杂原子的亚烷基、亚苯基或亚环烷基的化合物的制备方法；WO94／17038中叙述了其中Q是螺环基的化合物的制备方法；WO95／08532中叙述了其中-R1-Q-是羟基取代的亚烷基的化合物的制备方法；PCT／US95／03196中叙述了其中-R1-O-是通过-O-或-S(O)0-2-基团连接在Ar1部分的羟基取代的亚烷基的化合物的制备方法；而1995年6月5日申请的U．S．申请号No．08／463，619中叙述了其中-R1-Q-是通过-S(O)0-2-基团连接氮杂环丁酮的羟基取代的亚烷基的化合物的制备方法。
本发明的化合物一般是通过4-(羟基或二羟基)-苯基-2-氮杂环丁酮与糖衍生物反应而得到的。比如，其中R26A是H或OH的式Ⅱ的氮杂环丁酮与一个当量的式Ⅲ的糖衍生物反应，得到其中R26A是H或OH的式IA化合物
其中，R30是H或-CNHCCl3，其余的变量如上面所定义。为了制备其中R26是OG1其中G1不是H，而G是H的式IB化合物，将其中R26是OH、R27是适当的羟基保护基团的式ⅡA的氮杂环丁酮与其中R30如上面所定义的式ⅢA的糖衍生物反应，然后除去R27保护基团
为了制备其中G1和G相同，但不是H的式ⅠC的化合物，将式ⅡC的二羟基化合物与过量的G-OR30反应
为了制备其中G和G1都不是H，也不是相同的糖衍生物的式ⅠD化合物，可以将其中R26A是OH的式ⅠA化合物与式G1-OR30的糖反应。另外，在与将要与未被保护的羟基连接的糖衍生物反应之前，将式ⅡC化合物的4-位苯基的羟基取代基之一保护起来，在与第一个糖衍生物反应之后，除去羟基保护基团，第二个糖衍生物再与原来保护的羟基反应。比如
定义为G-OR30和G1-OR30的糖及其衍生物在本领域中是已知的，或者是通过已知的方法容易制备的。
按照优选的方式，上述的反应涉及的糖衍生物，其中的非反应性羟基被如上面定义为R2、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7的适当的保护基团保护起来，这些基团不是H，优选低级烷基、乙酰基或苄基，可以在反应后将这些基团除去以提供糖共轭物。当2-氮杂环丁酮的1-位和3-位侧链包括在使用的条件下是活性的取代基时，所述的活性基团在与糖或其衍生物反应之前要先保护起来，以后再除去此保护基团。根据保护基团的性质不同，可以先后或同时除去糖部分的保护基团和氮杂环丁酮的1-位和3-位侧链上的保护基团。
比如，可以按照如下的反应流程制备其中Ar1-R1-Q-是Ar1-CH(OH)-(CH2)2-的式Ⅰ的化合物，也就是式Ⅰa和Ⅰb的化合物，其中，式Ⅱa的氮杂环丁酮与式G-OCNHCCl3糖衍生物反应。该流程说明其中R26是H和举例的特定的G-OCNHCCl3基团的化合物的制备，但是类似的方法可以用来制备其中R26是-OG1和对于其它的G-OCNHCCl3基团的化合物
在第一步，在偶联剂如BF3醚化物存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，将式Ⅱa的氮杂环丁酮与式Ⅲa的糖衍生物反应。反应在-20～-25℃下进行大约2小时。在第二步，可以在溶剂如甲醇和水中用碱如三乙胺处理式Ⅳ的糖取代的氮杂环丁酮，以除去乙酰基和烷基保护基团得到式Ⅰa的化合物；也可以在溶剂如甲醇中用如KCN的试剂处理式Ⅳ的糖取代的氮杂环丁酮，以除去乙酰基保护基团，但保留烷基保护基团，得到式Ⅰb的化合物。用试剂如LiOH将式Ⅰb化合物进一步还原得到式Ⅰa化合物。
按照下面的反应流程可以制备其中Ar1-R1-Q-R1是Ar1-(CH2)3-的化合物，即式Ⅰc的化合物，其中式Ⅱb的氮杂环丁酮与式G-OH的糖衍生物反应。该流程是说明其中R26是氢，特定的G-OH基团化合物的制备，但是类似的方法可以用来制备其中R26是-OG1和对于其它的G-OH基团的化合物
在第一步，式Ⅱb的氮杂环丁酮在惰性溶剂如四氢呋喃中，在三正丁基膦和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶存在下，与式Ⅲb的糖衍生物反应。在氢气气体下，在醇类溶剂中用试剂如Pd(OH)2／C还原所得糖取代的氮杂环丁酮以除去苄基保护基，得到式Ⅰ的化合物。
式Ⅱb的原料是已知的。式Ⅱa化合物的制备可以在惰性溶剂如二氯甲烷中，通过用乙酸酐和二甲基氨基吡啶(DMAP)处理相应的(3-羟基-3Ar1丙基)-2-氮杂环丁酮，以得到相应的二乙酰基化合物，随后再用胍啶处理，得到4-羟基苯基化合物。其中Ar1-R1-Q-如上面对式Ⅰ所定义的式Ⅱ的原料可以通过类似的方法或在本领域中已知的其它方法制备。
式Ⅲb的原料在本领域中是已知的或者可以通过已知的方法制备。通过在惰性溶剂如二氯甲烷中，在Cs2CO3存在下，用三氯乙腈处理相应的式Ⅲb化合物来制备式Ⅲa的化合物。
在反应的过程中在上述的方法中没有涉及的活性基团可以用常规的保护基团加以保护，可以在反应之后用标准方法除去这些保护基。下面的表1显示了一些典型的保护基团表1被保护的基团 被保护的基团和保护基团-COOH-COO烷基，-COO苄基，-COO苯基
我们发现，本发明的化合物可以降低血脂的水平和肝脏胆固醇酯的水平。已经发现在动物模型中，本发明的化合物抑制胆固醇的肠吸收和大幅度减少肝脏胆固醇酯的形成。因此，从其能够抑制胆固醇的酯化和／或肠吸收的角度来看，本发明的化合物是一种胆固醇降低剂；因此它可用于治疗和预防哺乳动物，特别是人的动脉粥样硬化症。
与未经糖取代的胆固醇降低剂2-氮杂环丁酮相比，本发明的化合物具有几种药理上和物理上的优势。该化合物的吸收速率较低，给出较低的血浆水平和较高的肠水平。原先的试验表明肠是没有糖取代基的2-氮杂环丁酮化合物的很可能的活性部位，见赛伯尔兹(E．J．Sybertz)等的《SCH 48461，一种新型胆固醇吸收抑制剂》，载《动脉粥样硬化X》(Athersclerosis X)，F．P．Woodward等编，Elsevier出版社1995年版，311～315页，和萨里斯伯利(B．G．Salisbury)等的《新型胆固醇吸收抑制剂的降低胆固醇活性》载《动脉粥样硬化》，115(1995)，45～63页。这里要求保护的化合物是在胆汁中分泌的，有效地把该化合物送到所需的部位，同时尽量减少了系统的暴露，因此就降低了潜在的毒性问题。
除了在化合物这方面以外，本发明也涉及降低血浆胆固醇水平的方法，这个方法包括给需要进行这种治疗的哺乳动物使用降低胆固醇有效量的本发明的式Ⅰ的化合物。该化合物优选在适合于口服的可药用的载体中使用。
本发明还涉及含有本发明的式Ⅰ化合物和可药用载体的药物组合物。式Ⅰ的化合物可以以任何常用的口服剂型服用，比如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、悬浮剂或溶液剂。使用常用的可药用的赋形剂和添加剂以及常用的技术可以制备配方和药物组合物。这样的可药用的赋形剂和添加剂包括无毒的可相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
式Ⅰ化合物降低胆固醇的日剂量是每天每kg体重大约0．001～约30mg，优选约0．001-约1mg／kg。因此，对于70kg的平均体重，每天的剂量水平为大约0．1～大约100mg，按单剂或分2～4剂量服用。然而，精确的剂量由护理医生确定，取决于使用的化合物的药效、病人的年龄、体重、症状和响应。
为了让本发明的取代氮杂环丁酮与胆固醇生物合成抑制剂一起使用，对于哺乳动物，一般每天的胆固醇生物合成抑制剂的剂量为每天每kg体重0．1～80mg，以单剂或分成几次使用，一般是一天一次或两次，比如对于HMG CoA还原酶抑制剂，大约为10至约40mg，一天1～2次，每天的总剂量大约为10～80mg，对于其它的胆固醇生物合成抑制剂为大约每剂1～1000mg，每天分1～2次，总剂量为每天大约1～约2mg。任何联合使用的组分的精确剂量由护理医生确定，取决于所服用化合物的药效、病人的年龄、体重、症状和响应。
当联合使用的各成分分别给药时，每个成分的每天的剂量不一定是相同的，比如一种成分的作用时间较长，因此需要的给药频度就可以较稀。
由于本发明涉及通过联合使用两种活性成分进行降低血浆胆固醇水平的治疗，其中所述的活性成分可以分别给药，所以本发明也涉及将分别的药物成分组合到一个套装的药盒内。这就是说，设计一种套装药，其中合并了两种分别的单元一种是胆固醇生物合成抑制剂药物组合物，另一种是糖取代的2-氮杂环丁酮吸收抑制剂药物组合物。该套装药最好还包括分别的组分的给药说明。当这分别的组分必须以不同的剂型(比如口服和肠道外给药)使用时，或者以不同的剂量间隔使用时，这种套装药特别具有优点。
下面是制备式Ⅰ化合物的实施例。除非另有说明，所列的立体化学是相对的立体化学。术语顺和反指在β-内酰胺3-和4-位上的相对取向。
制备A1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-羟基苯基(4-hydroxyoxyphenyl))-2-氮杂环丁酮步骤11-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-乙酰氧基苯基)-2-氮杂环丁酮在室温下将醋酸酐(1．03mL，10．96mmol)加到1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-羟基-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮(2．04g，4．98mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(1．46g，11．96mmol)在四氢呋喃(THF)(15mL)中的溶液里。薄层色谱(TLC)(5％甲醇／甲苯)分析后表明了原料的消耗(10分钟)，用乙醚(Et2O稀释混合物，用1M盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至光亮的泡沫状2．47g(100％)，不用进一步提纯就去使用。
NMR(400MHz，CDCl3)7．33(2H，d，J=8．6Hz)，7．27(2H，m)，7．21(2H，m)，7．11(2H，d，J=8．5Hz)，7．02(2H，t，J=8．6Hz)，6．94(2H，d，J=8．5Hz)，5．70(1H，t，J=7Hz)，4．60(1H，d，J=2．4Hz)，3．06(1H，dt，J=7．9，2．4Hz)，2．31(3H，s)，2．06(3H，s)，2．03(1H，m)，1．86(2H，M)。HRMS(FAB)计算值M+HC28H25NO5F2，493．1701；实测值493．1695。
步骤2向在室温下的胍啶盐酸盐(0．499g，5．22mmol)在甲醇(15mL)的溶液里加入乙醇钠(0．338g，4．97mmol)。10分钟后，用滴管将得到的溶液缓慢地加到步骤1的产物(2．45g，4．97mmol)在甲醇(15mL)的溶液中。用TLC(15％乙酸乙酯／甲苯)监测反应，原料的消耗(大约1小时)后，在室温下真空浓缩混合物。在乙酸乙酯(EtOAc)中将得到的残渣重新溶解，在足够的二氧化硅上浓缩，以得到自由流动的粉末。将得到的粉末置于涂有15％乙酸乙酯／甲苯的色谱柱上。用相同的溶剂洗脱，得到1．31g(95％)的玻璃状标题化合物。
HRMS(FAB)计算值M+HC26H24NO4F2，452．1673；实测值452．1661。
制备A2反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲酰基)苯基)-3-(3-苯基)丙基]-4-(4-羟基)苯基-2-氮杂环丁酮步骤1将4-硝基二苯酮(20．94g，92．2mmol)、乙二醇(25．6mL，461mmol)、对甲苯磺酸(0．87g，4．61mmol)和甲苯(125mL)的混合物回流过夜，同时通过迪安-斯达克冷阱共沸除去水。将混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用1N的氢氧化钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到24．81g(99％)的白色固体。
NMR(400MHz，CDCl3)8．18(2H，d，J=9．0Hz)，7．12(2H，d，J=9．0Hz)，7．50(2H，d，J=8．0Hz)，7．34(3H，m)，4．09(4H，m)。
步骤2将步骤1的产物(24．8g，92mmol)溶解于乙酸乙酯(75mL)中，用乙醇(75mL)稀释并用氮气吹扫。用乙醇洗涤雷耐镍(～40g)三次，并转移到反应烧瓶中。在60psi下在Parr震摇器上氢化得到的混合物，直到TLC(30％乙酸乙酯／己烷)表明原料已经消耗(少于2小时)。在氮气覆盖下用硅藻土过滤混合物。用50％的乙酸乙酯／乙醇洗涤滤饼并浓缩滤液，得到21．6g(97％)的固体。
NMR(400MHz，CDCl3)7．50(2H，d，J=8．0Hz)，7．30(5H，m)，6．66(2H，d，J=8．6Hz)，4．03(4H，m)。
步骤3将步骤2的产物(8．49g，35．2mmol)和4-(苄氧基)苯甲醛(7．47g，35．2mmol)溶解在热异丙醇(150mL)中。将混合物加热至回流，让异丙醇逸出直至体积达到75mL。用己烷(200mL)稀释得到的溶液并放置过夜。收集得到的晶体，用环己烷洗涤并在真空下干燥，得到14．4g(95％)的白色晶体。
NMR(400MHz，CDCl3)8．36(1H，s)，7．54(4H，m)，7．37(8H，m)，7．08(2H，m)，5．15(2H，s)，4．08(4H，s)，MS(Cl)436(M+H，78)，358(39)，149(100)。
步骤4在回流的步骤3的产物(15．4g，35．4mmol)和三正丁基胺(25．3mL，106．3mmol)在甲苯(350mL)中的溶液里加入5-苯基戊酰氯并回流过夜。将混合物冷却至室温，用1M的盐酸终止反应，用乙酸乙酯稀释，用1M的盐酸、碳酸氢钠(饱和)、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在足够的二氧化硅上浓缩以得到流动的粉末。将粉末置于预先涂有20％的乙酸乙酯／己烷的色谱柱上，用同样的溶剂洗脱，得到14g固体，用乙酸乙酯／己烷重结晶，得到8．54g(40％)的白色晶体。NMR(400MHz，CDCl3)7．30(21H，m)，6．94(2H，d，J=8．6Hz)，5．03(2H，s)，4．54(1H，d，J=2．4Hz)，4．01(4H，s)，3．07(1H，s)，2．63(2H，t，J=7．0Hz)，1．92(1H，m)，1．81(3H，m)。
步骤5在步骤4的产物(4．4g，7．4mmol)在THF(120mL)中的溶液里加入6N的盐酸(30mL)。7小时以后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥和浓缩，得到4．11g(100％)白色玻璃状物质。NMR(400MHz，CDCl3)7．72(4H，m)，7．55(1H，m)，7．40(8H，m)，7．27(3H，m)，7．18(3H，m)，6．98(2H，d，J=8．8Hz)，5．05(2H，s)，4．65(1H，d，J=2．44Hz)，3．16(1H，m)，2．65(2H，t，7．6Hz)，1．98(1H，m)，1．85(3H，m)。HRMS(FAB)计算值M+H，C38H34NO3552．2539，实测值552．2541。
步骤6在室温下向步骤5的产物(1．56g，2．83mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液里加入三氯化硼-二甲基亚砜(14mL，28．3mmol，2M的二氯甲烷溶液)。当TLC(20％乙酸乙酯／己烷)表明消耗了原料时，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应。用乙酸乙酯稀释得到的混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在足够的硅胶上浓缩，以得到自由流动的粉末。将粉末置于用33％的乙酸乙酯／己烷涂布的色谱柱上，用同样的溶剂洗脱，得到1．02g(78％)白色玻璃状物体。NMR(400MHz，CDCl3)7．73(4H，m)，7．56(1H，t，7．6Hz)，7．45(2H，t，J=7．6Hz)，7．34(2H，d，J=8．6Hz)，7．28(3H，m)，7．2(2H，m)，7．16(2H，d，J=7．3Hz)，6．85(2H，d，J=8．3Hz)，4．65(1H，d，J=2．4Hz)，3．15(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．6Hz)，1．98(1H，m)，1．85(3H，m)。
步骤7在室温下向步骤6的产物(1．61g，3．75mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0．69g，5．64mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液里加入醋酸酐(0．43mL，4．51mmol)。当TLC(30％乙酸乙酯／己烷)表明消耗了原料时，用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在足够的硅胶上浓缩，使得得到自由流动的粉末。将粉末置于用30％的乙酸乙酯／己烷涂布的色谱柱上，用同样的溶剂洗脱，得到1．64g(78％)白色玻璃状物体。手性制备高效液相色谱(ChiracelOD柱子，20％乙醇／己烷，65mL／min)提供0．55g对映体A和0．93g对映体B。NMR(400MHz，CDCl3)7．73(4H，m)，7．56(1H，t，J=7．2Hz)，7．46(2H，t，J=7．7Hz)，7．32(6H，m)，7．19(3H，m)，7．12(2H，d，J=8．4Hz)，4．70(1H，d，J=2．44Hz)，3．17(1H，m)，2．67(2H，t，J=7．6Hz)，2．31(3H，s)，1．97(1H，m)，1．86(3H，m)。MS(Cl)504(M+H，100)，224(100)。高效液相色谱分析(Chiracel OD柱子，20％乙醇／己烷，1．0mL／min)对映体A，Rt=16．83min，对映体B，Rt=23．83min。
步骤8在水(2．5mL)中溶解LiOH(0．098g，2．35mmol)，并将其加到步骤7的产物，对映体B(0．91g，1．8mmol)在THF(7．5mL)中的溶液里。搅拌过夜，直至TLC(30％乙酸乙酯／己烷)表明原料已经消耗。用1M盐酸终止反应，用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在足够的硅胶上浓缩，以得到自由流动的粉末。将粉末置于用30％的乙酸乙酯／己烷涂布的色谱柱上，用同样的溶剂洗脱，得到0．36g(46％)白色玻璃状物体。高效液相色谱分析(Chiracel AS柱子，20％乙醇／己烷，0．5mL／min)，Rt=26．81min。
NMR(400MHz，CDCl3)7．77(4H，m)，7．56(1H，t，J=7．6Hz)，7．45(2H，t，J=7．6Hz)，7．34(2H，d，J=8．6Hz)，7．28(2H，m)，7．21(3H，m)，7．16(2H，d，J=7Hz)，6．85(2H，d，J=8．4Hz)，4．65(1H，d，J=2．4Hz)，3．15(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．4Hz)，1．98(1H，m)，1．85(3H，m)。
制备B(2，3，4三-O-乙酰基-D-吡喃葡糖基)糖醛酸-1-(2，2，2-三氯乙酰亚氨酸酯(acetimidate))在室温下，向2，3，4-三-O-乙酰基-D-吡喃葡糖醛酸甲酯(5．0g，15mmol)和三氯乙腈(3．75mL，37．4mmol)在二氯甲烷(48mL)中的溶液里加入Cs2CO3(0．49g，1．5mmol)并搅拌过夜。通过棉塞过滤得到的棕色溶液，用水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残渣溶于乙酸乙酯，在足够的二氧化硅上浓缩，以得到自由流动的粉末。将得到的粉末置于涂有30％的乙酸乙酯／己烷的色谱柱上，用相同的溶剂洗脱，取最澄清流出液得到4．35g(61％)玻璃状标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)8．74(1H，s)，6．65(1H，d，J=3．7Hz)，5．64(1H，t，J=9．8Hz)，5．27(1H，t，J=9．5Hz)，5．15(1H，dd，J=3．6，10Hz)，4．50(1H，d，J=10．1Hz)，3．76(3H，s)，2．06(6H，s)，2．02(3H，s)。
用同样的方法制备制备B22，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-B-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基-1-(2，2，2-三氯乙酰亚氨酸酯)NMR(400MHz，CDCl3)8．66(1H，s)，6．49(1H，d，J=3．7Hz)，5．53(1H，t，J=10Hz)，5．12(3H，m)，4．94(1H，t，J=8．2Hz)，4．53(2H，m)，4．40(1H，dd，J=4．2，12．6Hz)，4．12(2H，m)，4．05(1H，dd，J=2．1，12．5Hz)，3．85(1H，t，J=9．4Hz)，3．67(1H，m)，2．12(3H，s)，2．10(3H，s)，2．05(3H，s)，2．04(3H，s)，2．02(3H，s)，2．01(3H，s)，2．00(3H，s)。
制备B32，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基-1-(2，2，2-三氯乙酰亚氨酸酯)NMR(400MHz，CDCl3)8．70(1H．s)，6．57(1H，d，J=3．8Hz)，5．57(1H，t，J=9．8Hz)，5．19(1H，t，J=9．8Hz)，5．14(1H，dd，J=3．7，10．2Hz)，4．29(1H，dd，J=4，12．2Hz)，4．22(1H，m)，4．13(1H，m)，2．09(3H，s)，2．06(3H，s)，2．04(3H，s)，2．03(3H，s)。MS(电子喷射)509(M+NH4)。
实施例11-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸步骤12，3，4-三-O-乙酰基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖醛酸甲酯在-25℃的制备A产物(3．33g，7．38mmol)和制备B产物(4．24g，8．86mmol)在二氯甲烷(74mL)中的溶液里加入三氟化硼醚化物(0．091mL，0．74mmol)。在-20℃下维持反应2小时。在2小时中将反应物温热至10℃。用饱和氯化铵水溶液终止混合物的反应，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在足够的二氧化硅上浓缩，以得到自由流动的粉末。将得到的粉末置于涂有40％的乙酸乙酯／己烷的色谱柱上，用相同的溶剂洗脱，得到5．39g(95％)泡沫状物质。
NMR(400MHz，CDCl3)7．26(4H，m)，7．21(2H，m)，7．01(4H，m)，6．93(2H，t，J=8．4Hz)，5．69(1H，t，J=6．7Hz)，5．34(2H，m)，5．29(1H，m)，5．15(1H，d，J=7．2Hz)，4．56(1H，d，J=2．1Hz)，4．17(1H，m)，3．73(3H，s)，3．02(1H，dt，J=7．6，2．3Hz)，2．07(14H，m)，1．85(2H，m)。HRMS(FAB)计算值for M+HC39H40NO13F2，768．2468；实测值768．2460。
步骤2在室温下将步骤1的产物(5．08g，6．98mmol)溶解于甲醇(127mL)和三乙胺(Et3N)(127mL)的混合物中。在10分钟内通过加料漏斗缓慢地加入水(445mL)，以保持溶液的均匀性，然后搅拌得到的清澈黄色溶液过夜。在一个含有1M盐酸和乙酸乙酯的小玻璃瓶中终止一小批反应混合物的反应，通过乙酸乙酯层的TLC(5％醋酸(HOAc／20％甲醇／75％二氯甲烷)监测原料的消耗。使用旋转蒸发器除去甲醇和三乙胺，用1M的盐酸酸化剩下的溶液，用乙酸乙酯稀释并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用1M的盐酸、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩成为白色固体3．82g(93％)。将该固体溶解于二氯甲烷，在足够的二氧化硅上浓缩，以得到自由流动的粉末。将得到的粉末置于涂有15％的甲醇／二氯甲烷的色谱柱上，用5％的醋酸／15％甲醇／80％二氯甲烷洗脱，浓缩含有标题化合物的馏分，先与甲苯(3x)再与甲醇(5x)进行共沸蒸馏。在真空下在60℃下加热得到的固体，除去任何残留的溶剂，得到2．6g(64％)白色固体的标题化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)7．29(6H，m)，7．09(1H，d，J=8．6Hz)，6．70(4H，m)，4．96(1H，m)，4．80(1H，d，J=2．0Hz)，4．59(1H，m)，3．97(1H，d，J=9．6Hz)，3．59(1H，m)，3．49(2H，m)，3．09(1H，m)，1．86(4H，m)。HRMS(FAB)计算值M+HC30H30NO9F2，586．1889；实测值586．1883。
实施例1A1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-碘苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸按照实施例1中叙述的方法处理1-(4-碘苯基)-3(R)-[3(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)2-氮杂环丁酮和制备B的产物，得到标题化合物。M．p．135～137℃，对于C30H29FINO9NaCl的FAB MS计算值m／z=751．05，实测值m／z=751．2。
实施例21-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-3-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡萄糖步骤12，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-B-D-吡喃葡糖基)-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖用类似于实施例1，步骤1的方法，合并制备A和制备B2的产物，得到步骤1的标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)7．23(6H，m)，6．97(6H，m)，5．69(1H，t，6．6Hz)，5．26(1H，t，J=9．1Hz)，5．11(4H，m)，4．95(1H，t，J=8．2Hz)，4．54(3H，m)，4．39(1H，dd，J=4．3，12．5Hz)，4．06(2H，m)，3．87(1H，t，J=9．5Hz)，3．75(1H，m)，3．68(1H，m)，3．02(1H，dt，J=2．1，7．6Hz)，2．05(26H，m)，1．85(2H，m)。HRMS(FAB)计算值M+NaC52H57NO21F2Na，1092．3289；实测值1092．3308。
步骤2使用与实施例1，步骤2类似的方法，处理上面的步骤1的产物，得到实施例2的标题化合物。
NMR(400MHz，CD3OD7．29(6H，m)，7．10(2H，d，J=8．7Hz)，7．01(4H，m)，4．96(1H，under CD3OD)，4．81(1H，d，J=2．2Hz)，4．60(1H，m)，4．43(1H，d，J=7．9Hz)，3．88(3H，m)，3．62(4H，m)，3．51(1H，d，J=8．9Hz)，3．34(2H，m)，3．24(1H，t，J=8．8Hz)，3．08(1H，m)，1．88(7H，m)。
MS(FAB)756(M+Na，70)，734(M+，100)，716(716，20)。
实施例31-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-羟基-3(-4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡萄糖步骤12，3，4，5-四-O-乙酰基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡萄糖使用类似于实施例1，步骤1的方法合并制备A和制备B3的产物，得到步骤1的标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)7．26(4H，m)，7．20(2H，m)，7．01(4H，m)，6．93(2H，t，J=8．5Hz)，5．69(1H，t，J=6．5Hz)，5．29(2H，m)，5．18(1H，t，J=9．7Hz)，5．09(1H，d，J=7．3Hz)，4．56(1H，d，J=2．2Hz)，4．29(1H，dd，J=5．2， 12．2Hz)，4．17(1H，dd，J=2．2Hz，12．2Hz)，3．85(1H，m)，3．03(1H，dt，J=2．1，7．5Hz)，2．06(17H，m)，1．85(2H，m)。HRMS(FAB)计算值M+NaC40H41NO13F2Na，804．2444，实测值804．2432。
步骤2使用类似于实施例1，步2的方法处理上面步骤1的产物，得到实施例3的标题化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)7．29(6H，m)，7．11(2H，d，J=8．8Hz)，6．98(4H，m)，4．89(1H，under CD3OD)，4．80(1H，d，J=2．2Hz)，4．60(1H，m)，3．88(1H，dd，J=2．0，12．0Hz)，3．68(1H，dd，J=5．4，12．0Hz)，3．41(3H，m)，3．08(1H，m)，1．86(4H，m)。MS(FAB)572(M+H，40)，392(100)。
实施例41-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯在室温下，向实施例1，步骤1的产物(0．312g，0．43mmol)在甲醇(5mL)中的溶液里加入KCN(0．028g，0．43mmol)，并搅拌混合物过夜。用TLC(10％甲醇／二氯甲烷)监测，加热混合物至40℃2．5小时。将混合物冷却至室温，在足够的二氧化硅上浓缩，以得到自由流动的粉末。将得到的粉末置于涂有5％的甲醇／二氯甲烷的色谱柱上，用5％的甲醇／二氯甲烷洗脱，收集最纯的级份，得到0．116g标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3／CD3OD)7．16(6H，m)，6．95(4H，m)，6．86(2H，t，J=8．6Hz)，4．83(1H，d，J=7．6Hz)，4．56(1H，t，J=6．3Hz)，4．55(1H，d，J=2．1Hz)，3．90(1H，d，J=9．8Hz)，3．73(3H，s)，3．67(1H，t，J=9．1Hz)，3．51(1H，m)，3．46(1H，t，J=9．2Hz)，3．30(1H，s)，2．98(1H，m)，1．80(4H，m)。HRMS(FAB)计算值M+HC31H32NO9F2，600．2045；实测值600．2049。
实施例51-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)-丙基-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯步骤12，3，4-三-O-乙酰基-1-O-[4-反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖醛酸甲酯在0℃下向1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0．18g，0．72mmol)在THF(3mL)中的溶液里加入三苯膦(0．19g，0．72mmol)。10分钟以后，加入(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮(0．2g，0．52mmol)，接着加入2，3，4-三-O-乙酰基-D-吡喃葡喃糖醛酸甲酯(0．21g，0．62mmol)。让混合物温热至室温过夜。在足够的二氧化硅上浓缩，以得到自由流动的粉末。将得到的粉末置于装有硅胶和30％乙酸乙酯／己烷的色谱柱上，用30～50％乙酸乙酯／己烷洗脱，得到0．198g物质，将其进一步用硅胶色谱提纯，用20％甲醇／二氯甲烷洗脱，得到0．074g步骤1的标题化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．27(4H，m)，7．17(5H，m)，6．98(2H，J=8．5Hz)，6．77(2H，m)，5．30(3H，m)，5．13(1H，d，J=7．3Hz)，4．56(1H，d，J=1．9Hz)，4．17(1H，m)，3．74(3H，s)，3．73(3H，s)，3．04(1H，m)，2．64(2H，t，J=7．6Hz)，2．05(9H，m)，1．97(1H，m)，1．82(3H，m)。HRMS(FAB)计算值M+HC38H42NO12704．2707；实测值704．2696。
步骤2使用类似于实施例4的方法，处理步骤1的产物，得到标题化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．27(4H，m)，7．17(5H，m)，7．04(2H，J=8．6Hz)，6．75(2H，J=9．1Hz)，4．90(1H，d，J=7．0Hz)，4．55(1H，d，J=1．8Hz)，3．98(1H，d，J=9．7Hz)，3．88(1H，t，J=8．6Hz)，3．76(8H，m)，3．03(1H，m)，2．63(2H，t，J=6．7Hz)，1．95(1H，m)，1．81(3H，m)。HRMS(FAB)计算值for M+HC32H36NO9，578．2390；实测值578．2379。
实施例61-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲酰基)苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)-丙基-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯步骤12，3，4-三-O-乙酰基-1-O-[4-反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲酰基)苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)丙基]-4-氮杂环丁烷基]苯基-β-D-葡糖醛酸甲酯按照类似于实施例5，步骤1的方法，处理(3R，4S)-1-(4-苯甲酰基苯基)-4-(4-羟基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮和2，3，4-三-O-乙酰基-D-吡喃葡糖醛酸甲酯，得到步骤1的标题化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．73(4H，m)，7．57(1H，t，J=7．0Hz)，7．46(2H，t，J=8．0Hz)，7．30(6H，m)，7．21(1H，d，J=7．1Hz)，7．16(2H，d，J=8．0Hz)，7．01(2H，d，J=8．5Hz)，5．31(3H，m)，5．15(1H，d，J=7．3Hz)，4．67(1H，d，J=2．2Hz)，4．17(1H，dd，J=2．7，6．7Hz)，3．73(3H，s)，3．14(1H，m)，2．66(2H，t，J=7．4Hz)，2．06(9H，m)，1．98(1H，m)，1．85(3H，m)。
HRMS(FAB)计算值for M+HC44H44NO12，778．2864；实测值778．2849。
步骤2使用类似于实施例4的方法，处理步骤1的产物，得到标题化合物NMR(400MHz，CDCl3)7．72(2H，overlapping d，J=8．6，7．6Hz)，7．56(1H，t，J=7．6Hz)，7．45(2H，t，J=7．7Hz)，7．30(6H，m)，7．20(1H，d，J=7．0Hz)，7．16(2H，d，J=7．6Hz)，7．08(2H，d，J=8．6Hz)，4．93(1H，d，J=7．0Hz)，4．67(1H，dd，J=2．1Hz)，3．99(1H，d，J=9．8Hz)，3．88(1H，t，J=8．6Hz)，3．81(3H，s)，3．73(2H，m)，3．14(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．6Hz)，1．98(1H，m)，1．84(3H，m)。HRMS(FAB)计算值for M+HC38H38NO9，652．2547；实测值652．2528。
实施例71-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖步骤11-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮杂环丁烷基]苯基]-2，3，4，6-四-O-(苯基甲基)-β-D-吡喃葡糖在0℃下，向1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1．47g，5．81mmol)在THF(30mL)中的溶液里加入三正丁基膦(1．45mL，5．81mmol)。5分钟以后，加入(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮(1．5g，3．87mmol)，接着加入2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡糖(2．72g，5．03mmol)。反应物变得很稠，加入THF(30mL)使搅拌易于进行。让混合物温热至室温过夜。通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，在足够的二氧化硅上浓缩，以得到自由流动的粉末。将得到的粉末置于装有硅胶和5％乙酸乙酯／甲苯的色谱柱上，用同样的溶剂洗脱，得到3．57g(～100％)粘稠糖浆状的步骤1的标题化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．16(19H，m)，7．19(10H，m)，7．04(2H，d，J=8．7Hz)，6．76(2H，d，J=9．2Hz)，4．98(3H，m)，4．83(3H，m)，4．55(4H，m)，3．70(9H，m)，3．05(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．3Hz)，1．96(1H，m)，1．83(3H，m)。MS(FAB)910(M+，55)，568(40)，478(100)，386(55)。
步骤2将步骤1的产物(0．20g，0．35mmol)溶解于甲醇(4．5mL)中，用乙酸乙酯(4．5mL)稀释，并用氮气吹扫。加入20％的炭载Pd(OH)2(0．35g)，用氢气(3x)吹扫得到的混合物，然后在氢气气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，先后用乙酸乙酯和甲醇洗涤滤饼。浓缩过滤液得到清亮的泡沫状物质0．161g(83％的粗品)。将泡沫进行色谱提纯用5％甲醇／乙酸乙酯洗脱，得到0．127g(66％)的白色粉末状标题化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)7．18(11H，m)，6．78(2H，d，J=8．9Hz)，4．88(1H，被CD3OD部分遮盖)，4．72(1H，d，J=1．2Hz)3．88(1H，d，J=11．7Hz)，3．70(4H，m)，3．41(4H，m)，3．03(1H，m)，2．60(2H，t，J=7．0Hz)，1．79(4H，m)。HRMS(FAB)计算值for M+HC31H36NO8x，550．2441；实测值500．2424。
实施例81-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸步骤12，3，4-三-O-苄基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸苄酯按照类似于实施例7，步骤1的方法，使用(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮和2，3，4-三-O-苄基-D-吡喃葡糖醛酸苄酯，得到步骤1的标题化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．22(29H，m)，7．01(2H，d，J=8．7Hz)，6．77(2H，d，J=9．1Hz)，5．15(2H，app．d，J=3．8Hz)，5．01(1H，d，J=7．2Hz)，4．97(1H，d，J=11Hz)，4．90(1H，d，J=11Hz)，4．80(2H，d，J=11Hz)，4．74(1H，d，J=10．7Hz)，4．56(1H，d，J=2．2Hz)，4．50(1H，d，J=10．7Hz)，4．04(1H，d，J=9．6Hz)，3．93(1H，t，J=8．6Hz)，3．73(5H，m)，3．05(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．6Hz)，1．96(1H，m)，1．83(3H，m)。HRMS(FAB)计算值M+HC59H58NO9924．4112；实测值924．4119。
步骤2使用类似于实施例7，步骤2的方法处理步骤1的产物，得到实施例8的标题化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)7．31(2H，d，J=8．9Hz)，7．21(7H，m)，7．09(2H，d，J=8．7Hz)，7．81(2H，d，J=8．9Hz)，4．97(1H，dd，J=1．9，5．5Hz)，4．76(1H，d，J=2．0Hz)，3．97(1H，d，J=9．7Hz)，3．72(3H，s)，3．60(1H，m)，3．49(2H，m)，3．08(1H，m)，2．64(2H，t，J=7．2Hz)，1．83(4H，m)。HRMS(FAB)计算值M+HC31H34NO9564．2234实测值564．2242。
实施例91-甲基-6-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮杂环丁烷基]苯基]-α-D-吡喃葡糖苷步骤11-甲基-2，3，4-三-O-苄基-6-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮杂环丁烷基]苯基]-α-D-吡喃葡糖苷按照类似于实施例7，步骤1中叙述的方法，使用(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮和甲基2，3，4-三-O-苄基-D-吡喃葡糖苷得到步骤1的标题化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．26(24H，m)，6．85(2H，d，J=8．6Hz)，6．74(2H，d，J=9Hz)，5．01(1H，d，J=10．7Hz)，4．86(1H，d，J=11．0Hz)，4．85(1H，d，J=10．7Hz)，4．82(1H，d，J=12．1Hz)，4．69(1H，d，J=12．1Hz)，4．63(1H，d，J=3．6Hz)，4．54(1H，d，J=2．3Hz)，4．51(1H，d，J=11．0Hz)，4．09(2H，d，J=2．8Hz)，4．03(1H，t，J=9．6Hz)，3．90(1H，d，J=10．1Hz)，3．72(3H，s)，3．60(1H，dd，J=3．6，9．6Hz)，3．38(3H，s)，3．06(1H，m)，2．64(2H，t，J=7．6Hz)，1．97(1H，m)，1．83(3H，m)。
步骤2使用类似于实施例7，步骤2的方法处理步骤1的产物，得到实施例9的标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)7．22(9H，m)，6．94(2H，d，J=8．6Hz)，6．76(2H，d，J=8．9Hz)，4．81(1H，d，J=3．9Hz)，4．54(1H，d，J=2．2Hz)，4．22(2H，m)，3．97(1H，m)，3．71(5H，m)，3．56(1H，dd，J=3．9，9．1Hz)，3．44(3H，s)，3．06(1H，m)，2．64(2H，d，J=7．4Hz)，1．91(1H，m)，1．82(3H，m)。HRMS(FAB)计算值forM+HC32H38NO8564．2597，实测值564．2578。
实施例101-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲酰基)苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)丙基]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸在室温下，向实施例6的产物(0．064g，0．1mmol)在THF(2mL)中的溶液里加入LiOH(0．6mL，0．6mmol，1M)。50分钟后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1M的盐酸终止反应，用1M的盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩成为0．60g白色泡沫(97％)。
NMR(400MHz，CD3OD)7．67(4H，m)，7．60(1H，m)，7．48(3H，m)，7．36(2H，d，J=8．8Hz)，7．34(2H，d，J=8．8Hz)，7．23(2H，m)，7．14(2H，d，J=7．5Hz)，7．10(2H，d，J=8．7Hz)，4．97(1H，m)，4．87(1H，d，J=2．2Hz)，3．97(1H，d，J=9．7Hz)，3．60(1H，m)，3．49(2H，m)，3．17(1H，m)，2．63(2H，t，J=7．4Hz)，1．89(1H，m)，1．81(3H，m)。HRMS(FAB)计算值M+HC37H36NO9638．2390；实测值638．2377。
实施例111-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-碘苯基)丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸步骤1按照在实施例1中叙述的方法，用三氟化硼醚化物使1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(S)-乙酰氧基-3-(4-溴苯基)丙基]-4-(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮和制备B的产物缩合。向冷却到0℃的得到的四醋酸酯(250mg，0．30mmol)在甲醇(2mL)中的溶液里加入KCN(10mg，0．15mmol)，在室温下搅拌2小时，然后在45℃加热4．5小时。将混合物冷却到室温，在水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)之间进行分配。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残渣(230mg)吸附在SiO2上，用SiO2(25g)进行色谱提纯，用2％甲醇／二氯甲烷～10％甲醇／二氯甲烷洗脱，在浓缩后得到84mg固体状芳基溴化物(43％)。
步骤2向溶解于脱气的DMF(0．4mL)中的步骤1的产物(25mg，0．038mmol)的溶液里加入六丁基二锡(220mg，38mmol)和四(三苯膦)钯(4．4mg，0．0038mmol)，在氩气下加热混合物到95℃5个小时。冷却反应物，真空浓缩，将得到的残渣直接吸附在二氧化硅上。在二氧化硅(4g)上进行色谱提纯，用二氯甲烷～10％甲醇／二氯甲烷洗脱。如上对所需的级份再次进行色谱提纯，在浓缩后，得到7．4mg(22％)蜡状固体的所需的芳基锡烷。
步骤3向溶解于含pH值5．8磷酸盐缓冲液(0．3mL)的甲醇(2mL)里的步骤2的产物(11．8mg，0．0135mmol)中加入1M的碘化钠水溶液(14mL，0．014mmol)。在此混合物中加入68的 iodebeads(～37mmol)，并在室温下轻轻地摇动得到的混合物1．5小时。过滤出iodobeads，用乙醇和少量乙醚洗涤。浓缩滤液，将残渣在乙酸乙酯和硫酸钠的10％水溶液之间分配，用(MgSO4)干燥乙酸乙酯层，并真空浓缩。吸咐残渣在二氧化硅上并在二氧化硅(2g)上进行色谱提纯，用二氯甲烷～6％甲醇／二氯甲烷洗脱。浓缩适当的级份，得到6．1mg(64％)固体状标题化合物的甲酯。
步骤4在室温下搅拌步骤3的产物(6．1mg，8．6mmol)在水(0．7mL)、三乙胺(0．2mL)和甲醇(0．1mL)混合物中的溶液30分钟。真空浓缩此混合物，得到5mg(83％)的固体标题化合物。M．p．157～159℃，对于C30H30FINO9的FAB MS，计算值m／z=694．1，实测值m／z=694．1。
下面的配方举例说明了本发明的剂型。在每种剂型中，术语“活性化合物”表示式Ⅰ的化合物。
实施例A片剂No组分mg／片mg／片1活性化合物100 5002乳糖USP 122 1133玉米淀粉，食品级，呈10％ 3040的纯水浆状物4玉米淀粉，食品级 45405硬脂酸镁 3 7总计300 700制造方法在适当的混合机中混合第1项和第2项组分15分钟。第3项与混合物粒化。如果需要，通过一个粗筛(比如1／4英寸，0．63cm)研磨潮湿的颗粒。使潮湿的颗粒干燥。如果需要，将干燥的颗粒过筛，并与第4项混合，混合10～15分钟。加入第5项混合1～3分钟。将在适当的压片机中将该混合物压成适当的尺寸和重量。
实施例B胶囊剂No． 组分 mg／片 mg／片1活性成分 100 5002乳糖USP106 1233玉米淀粉，食品级 40 704硬脂酸镁 NF4 7总计 250 700制造方法将第1、2和3项在适当的混合机中混合10～15分钟。加入第4项混合1～3分钟。在适当的包囊机上将该混合物装入适当的两片明胶硬胶囊中。
代表性的配方中包括了本领域中已知的胆固醇生物合成抑制剂。设想如果两种活性成分以单一的组合物给药时，对于取代的氮杂环丁酮化合物，利用本领域专业人员所具有的知识，很容易改变上面公开的剂型。
通过下面的方法可以测定式Ⅰ化合物在活体内的活性。
使用高血脂大田鼠进行活体内降血脂剂的试验将大田鼠分成6个一组，喂养控制胆固醇的饮食(含有0．5％胆固醇的Purina Chow#5001)7天。监测食物的消耗以确定在测试的化合物存在下饮食胆固醇的暴露量。从开始喂养时开始每日一次给动物服用测试的化合物。服药是通过单独管饲0．2mL玉米油(对照组)或者测试化合物在玉米油中的溶液(或悬浮液)。所有频死的或体质极差的动物被处死。7天以后，通过肌内注射1M氯胺酮麻醉，经断头术处死。将血液收集到含有EDTA的VacucerideTM管中用于分析血浆总胆固醇和三甘油酯，切下肝脏用于进行游离的和酯化的胆固醇及三甘油酯的组织分析。数据按血浆胆固醇和肝脏胆固醇酯相对于对照组降低百分数来报告。
使用上述的测试方法，对于式Ⅰ的化合物得到如下的活体内数据。数据按照相对于对照组改变的百分数(即在血浆胆固醇和肝脏胆固醇酯的降低百分数)来报告，因此负数表示正的胆固醇降低效果。对于式Ⅰ的外消旋化合物或活性的式Ⅰ的非对映体或对映体，服用化合物的剂量为3～10mg／kg，在肝脏胆固醇酯的方面表现出0～-98％的下降，而当服用化合物的剂量为0．01～1mg／kg时，表现出-19～-94％的肝脏胆固醇酯下降。优选的化合物当剂量为0．01～1mg／kg时，表现出-50～-98％的肝脏胆固醇酯的降低效果。
权利要求
1．由下面的结构式表示的化合物及其可药用的盐，
其中，R26是H或OG1；G和G1独立地选自如下的基团
条件是R26是H或OH，G不是H；R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基或-W-R30；W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6独立地选自H、(C1～C6)烷基、芳基和芳基(C1～C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1～C6)烷基、芳基(C1～C6)烷基、-C(O)(C1～C6)烷基和-C(O)芳基；R30独立地选自R32取代的T、R32取代的-T-(C1～C6)烷基、R32取代的(C2～C4)烯基、R32取代的-(C1～C6)烷基、R32-取代的-(C3～C7)环烷基和R32取代的-(C3～C7)环烷基-(C1～C6)烷基；R31独立地选自H和(C1～C4)烷基；T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32独立地选自1-3个取代基，它们选自卤素、(C1～C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1～C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氧基、(C1～C4)烷基磺酰基、(C1～C4)烷基亚磺酰基、(C1～C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1～C4)烷基、-C(O)-N((C1～C4)烷基)2、-C(O)-(C1～C4)烷基、-C(O)-(C1～C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一个共价键，而与氮相连的R31和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或者(C1～C4)烷氧羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基；Ar1是芳基或R10取代的芳基；Ar2是芳基或R11取代的芳基；Q是一个键或与氮杂环丁酮的3位环碳形成一个螺环基
R1选自如下的基团-(CH2)q-，其中q为2～6，条件是当Q形成螺环时，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2，e是0～5，r是0～5，条件是e和r的和是1～6；(C2～C6)亚烯基；以及(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3～C6的亚环烷基，f是1～5，g是0～5，条件是f和g的和是1～6；R12是
R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1～C6烷基)、-C(二(C1～C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1～C6烷基)=CH-；或者R12与相邻的R13一起，或者R12与相邻的R14一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1～C6烷基)-；a和b独立地是1、2或3，条件是不都是0；当R13是-CH=CH-或-C(C1～C6烷基)=CH-时，a是1；当R14是-CH=CH-或-C(C1～C6烷基)=CH-时，b是1；当a是2或3时，几个R13可以相同或不同；当b是2或3时，几个R14可以相同或不同；当Q是一个键时，R1也可以是
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1～C6)烷基和-C(二-(C1～C6)烷基)；R10和R11独立地选自1～3个取代基，它们又独立地选自(C1-C6)alkyl，-OR19，-O(CO)R19，-O(CO)OR21，-O(CH2)1-5OR19，-O(CO)NR19R20，-NR19R20，-NR19(CO)R20，-NR19(CO)OR21，-NR19(CO)NR20R25，-NR19SO2R21，-COOR19，-CONR19R20，-COR19，-SO2NR19R20，S(O)0-2R21，-O(CH2)1-10-COOR19，-O(CH2)1-10CONR19R20，-(C1-C6alkylene)-COOR19，-CH=CH-COOR19，-CF3，-CN，-NO2和卤素；R15和R17独立地选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；R16和R18独立地选自H、(C1～C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是=O，或者R17和R18一起是=O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地是0～4；条件是s和t中至少一个是1，m、n、p、s和t的和是1～6；当p是0和t是1时，m、s和n的和是1～5；当p是0和s是1时，m、t和n的和是1～5；v是0或1；j和k独立地是1～5，条件是j、k和v的和是1～5；当Q是一个键时，以及R1是
时，Ar1也可以是哌啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R20独立地选自H、(C1～C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1～C6)烷基；R21是(C1～C6)烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、(C1～C6)烷基、芳基(C1～C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24独立地是1～3个基团，它们独立地选自H、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素；以及R25是H、-OH或(C1～C6)烷氧基。
2．权利要求1的化合物，其中Ar1是苯基或卤素取代的苯基；Ar2是苯基、低级烷氧基取代的苯基或卤素取代的苯基；Q是一个键，而R1是低级亚烷基Q与氮杂环丁酮3位的环碳形成
其中R13和R14各优选为亚乙基，而a和b都是1，其中R12是
或
Q是一个键而R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一个键而R1是-CH(OH)-(CH2)2-；或者Q是一个键，而R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
3．权利要求1或2中任何一项的化合物，其中G和G1独立地选自如下的基团H，
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、(C1～C6)烷基、苄基和乙酰基；R3、R3a、R4和R4a选自H、(C1～C6)烷基、苄基和乙酰基；以及R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2-、叠氮基、(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31，R31是H，R30是(C1～C6)烷基、-C(O)-(C1～C4)烷氧基(C1～C6)烷基、T、T-(C1～C6)烷基，或者T或T-(C1～C6)烷基，其中T是被一个或两个卤素或(C1～C6)烷基取代的。
4．权利要求1～3中任何一项的化合物，其中R26是H或OH，G选自如下的基团
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、(C1～C6)烷基、苄基和乙酰基；
5．权利要求1的化合物，选自2，3，4-三-O-乙酰基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖醛酸甲酯；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-碘苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸；2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-B-D-吡喃葡糖基)-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-3-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖；2，3，4，5-四-O-乙酰基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡萄糖1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3(S)-羟基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)丙基]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲酰基)苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)-丙基]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸；1-甲基-6-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮杂环丁烷基]苯基]-α-D-吡喃葡糖苷；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲酰基)苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)-丙基]-4-氮杂环丁烷基)苯基]-β-D-葡糖醛酸；以及1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羟基-4-碘苯基)丙基]]-4-氮杂环丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸；
6．治疗或预防动脉粥样硬化，或者降低胆固醇水平的药物组合物，该药物组合物单独或与胆固醇生物合成抑制剂一起包括如权利要求1～5中的任意一项所定义的化合物和可药用的载体。
7．如权利要求6所定义的药物组合物的制备方法，该方法包括将如权利要求1～5中任意一项中的化合物，单独地或与胆固醇生物合成抑制剂一起与可药用的载体相混合。
8．如权利要求1～5中任意一项中的化合物，单独地或与胆固醇生物合成抑制剂一起在制造用于治疗或预防动脉粥样硬化，或者用于降低胆固醇水平的药物中的用途。
9．一种套装药，在分离的单包装容器中包括联合使用用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低胆固醇水平的药物组合物，该套装药在一个容器中含有有效量的在可药用的载体中的胆固醇生物合成抑制剂，而在第二个容器中则含有有效量的在可药用的载体中的如权利要求1～5中的任意一项的化合物。
10．治疗或预防动脉粥样硬化或降低胆固醇水平的方法，该方法包括给需要进行这样的治疗的哺乳动物单独地或与胆固醇生物合成抑制剂一起使用有效量的如权利要求1～5中任意一项的化合物，其中当一起使用胆固醇生物合成抑制剂时，它可以与权利要求1～5的化合物同时或先后使用。
全文摘要
公开了降低胆固醇的糖取代的2－氮杂环丁酮,和通过使用所述的化合物、含有该化合物的药物组合物降低胆固醇的方法,以及将糖取代的2－氮杂环丁酮胆固醇降低剂和胆固醇生物合成抑制剂一起使用来治疗和预防动脉粥样硬化。
文档编号C07H17/02GK1205707SQ96199226
公开日1999年1月20日 申请日期1996年10月29日 优先权日1995年10月31日
发明者N·P·余米贝, K·B·阿尔顿, M·范赫克, H·R·达维斯, W·D·瓦卡罗 申请人:先灵公司