可调控释放度的高载药量的医药组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是有关于一种组合物与其制备方法，且特别是有关于一种高载药量的医药 组合物及其制备方法，更特别是有关于可调控释放度的高载药量的医药组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 传统药剂学处方设计乃经过药物本身特质的研究，再以预处方 (Pre-formu1ation)的设计，通过人体吸收、分布、代谢、排泄的结果据以决定以何种剂型 上市提供病患使用；其中的固体剂型（Soliddosageform)经常必须经由各种赋形剂的 添加与配伍使用，达到体外快速溶离（Rapidlydissolving)、超快速溶离（Veryrapidly dissolving)、慢速溶离（Slowdissolving)、缓释控制释放（Controlledrelease)的不同 目的。也因为剂型处方设计的不同造成体内吸收、分布、代谢、排泄的差异。根据药剂处方设 计的不同需求而有不同的赋形剂需求，而药学上的赋形剂包括例如：填充剂（Filler)、粘 着剂（Binder)、分解剂（Disintegrant)、润滑剂（Lubricant)、表面活性剂（Surfactant)、 助滑剂（Glidant)、安定剂（Stabilizer)、控制释放剂（Releaseagent)、酸碱度调整剂（pH adjustmentagent)等。
[0003] 首先，其中几乎所有的速效（Instantrelease)锭剂都必须使用一定比例以上的 赋形剂，用以控制其快速释放的速率。再者，本身就具有粘性特质的药学主成分由于本身便 容易自行沾粘，这种粘性特质大幅升高药物释放的时间、降低药物释放的速率，因此更必须 使用大量的各种赋形剂以达到快速释放的目的。
[0004] 如，先前技术中国专利申请号200610073074. 3 (公开号CN101053562A)乃是关于 缓解肠躁症腹痛症状的药物奥替溴铵（Otiloniumbromide)释放速率的改良。该发明使用 大量赋形剂如43. 33%乳糖、20. 67%微晶纤维素、8%交联聚维酮、1. 3%硬脂酸镁等以增加 其溶离速率，其体外溶出于5分钟内可达90%以上，从而快速发挥解痉作用。
[0005] 另外，台湾专利第1350184号所述的片剂涵盖30%~80%活性成分的配方，一方 面达到快速释放的效果，而另一方面则通过每单位片剂含有相对高量的有效成分伊马替尼 (Imatinib)，可提供每日高达400至800毫克的成人使用剂量。而台湾专利号第491845号 一案，教示该化合物的β晶型，β晶型的物化特性为更紧密的结晶、具有良好流动性且不 容易吸湿；相对的，其相对应的α晶型的物化特性为针状结晶、不具良好流动性且容易吸 湿。因此，其制剂所使用的化合物晶型以β晶型所制作的片剂为佳，佐以粘着剂、分解剂、 助滑剂、润滑剂等赋形剂用以制作形成所需的片剂，并且达到可以立即释放出伊马替尼活 性药物的功效。根据该高剂载片剂专利所揭示，因为必须制作成相对高剂量、小型体片剂的 目的下，由于该药物伊马替尼于制造形成片剂时遭遇高脆性与低耐磨性的特性，进而导致 片剂制作困难，因此必须在某种医药组合条件下才能够获得稳定的制法，其中包含数个复 杂的要件：复杂的处方、繁复的制程、低温的锭衣喷覆条件，例如：此等高剂载医药组合物 中尚需要含有多量的粘着剂、分解剂、助滑剂、润滑剂等多种复杂赋形剂，并且必须搭配繁 复、复杂的内外相制程来制作，最后还必须佐以低温包覆锭衣才可能获得稳定度较佳的医 药组合物。
[0006] 其次，其中几乎所有的控制释放锭剂（Controlledrelease)除了必须使用一定比 例以上的赋形剂之外，尚需要使用一或多种的高分子（Polymer)赋形剂以控制其缓速释放 的速率，其中高分子赋形剂的使用，使得锭剂的控制释放无论在处方设计或是制程控制上 都更加的困难。以溶解释放（Erosionrelease)制剂处方为例，如水难溶性治疗关节炎的止 痛药艾特多雷克（Etodolac)(专利号US4, 966, 768)因为必须在约730毫克的一个控制释 放膜衣锭锭剂的重量中包含400毫克的主成分，因此必须额外使用大量的高分子控制释放 赋形剂，如18~30%的轻丙基甲基纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose)、15~28% 的乙基纤维素（EthylCellulose)以及控制释放调整剂磷酸氢二钠（Dibasicdisodium phosphate)，另外仍然需要乳糖充当填充剂、润滑剂硬脂酸镁与滑石粉等；如水溶性治疗良 性前列腺肥大药物盐酸阿夫唑嗪（AlfuzosinHC1)(专利号US6, 149, 940)，即使扣除不 含主成分的另外两层，含有主成分层的成分中，除了控制释放赋形剂羟丙基甲基纤维素之 外，也包含填充剂甘露醇（Mannitol)、微晶纤维素（Microcrystallinecellulose)、助滑 剂胶体娃石（Colloidalsilica)、粘着剂聚乙稀吡略烧酮（Polyvinylpyrrolidone)等。 又以扩散控制释放（Diffusioncontrolrelease)制剂处方为例，如水溶性治疗狭心症 药单硝酸异山梨醇酯（Isosorbidemononitrate)(专利号US4,800,084)因为必须使用 占总重量约30%的惰性糖核为基础核心，再将占总重量约50%的主成分与其他赋形剂使 用复杂的方法喷覆上这层糖蕊核心，因此必须额外使用大量的高分子控制释放赋形剂，如 2. 5%的羟丙基甲基纤维素、约3%的乙基纤维素；另外仍然需要乳糖充当填充剂、聚乙二 醇（Polyethyleneglycol)与滑石粉等。或，又如美国专利号5, 910, 319 -案所述抗忧郁 药盐酸氟西汀（FluoxetineHC1)以糖核为核心的肠衣释放膜衣丸剂，该肠衣释放处方除了 最终膜衣使用多种高分子控制释放剂之外，必须添加润滑剂、粘着剂、填充剂等等以达成其 控制释放的效果。以挤出搓圆小粒控制释放膜衣锭剂为例，如美国专利6, 274, 171所述，抗 忧郁药盐酸文拉法辛（VenlafaxineHC1)于控制释放处方除了最终膜衣使用多种高分子控 制释放剂外，必须添加润滑剂、粘着剂、填充剂等等以达成其控制释放的效果。
[0007] 再者，对于复方制剂还需要多种赋型剂的处方与制程以达到安定性与快速溶离吸 收的特性，如美国专利6, 162, 802号所述以相对低剂量治疗高血压复方药品Lotrel(氨 氯地平Amlodipine与盐酸贝那普利BenazeprilHC1)，该复方必须让两个有效成分完 全物理性分离，其处方除了运用高达12种赋形剂外，尚且必须将其中一种成分先制做成 锭剂再加以喷覆膜衣，再与另外一个完成造粒工程的主成分充填入胶囊中。台湾专利第 1357, 823号所述经过改良的制剂如Amtrel(氨氯地平与盐酸贝那普利），除了以低水份 制法克服两个主成分的交互作用之外，尚且需要包含表面活性剂月桂基硫酸钠（Sodium laurylsulfate)与快速分解剂交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellosesodium)在内的 6种赋形剂以促进快速释放与吸收。更大的问题在于更高剂量的复方制剂如治疗艾滋病 药品的合并疗法（Combinationtherapy)，即俗称的鸡尾酒疗法（Cocktailtherapy)，由 于其个别剂量分别可以达到阿巴卡韦（Abacavir)300毫克、拉米夫定（Lamivudine)300毫 克、齐多夫定（Zid〇Vudine)300毫克；而StribilcT其四种成分含量分别含有为埃替拉韦 (Elvitegravir) 150毫克、可比司他（Cobicistat) 150毫克、富马酸替诺福韦酯（Tenofovir disoproxilfumarate)300 毫克、恩曲他滨（Emtricitabine)200 毫克，但是Tnvizir_其三 种成分含量分别只含有为300、150、300毫克，且服用量达到每天两颗的用药量，可以预期 艾滋病的抗药性StrMW?服用量也可能由现在的一天一颗，需要调整剂量为一天两颗或 以上。由Trivizir?:单单所有主成分加总重量即已达到750毫克，如果以单方最高剂量计还 可以达到900毫克；stribi丨cf其主成分加总重量也已达到800毫克，如果加计可能使用的 赋形剂每颗口服锭剂都会达到1，200毫克以上。以于美国专利号6, 417, 191所述TrivizirK) 来看，其锭剂处方为250毫克的主成分另外加入250毫克的赋形剂，相比对于TrivizirK类 似处方则一颗锭剂将高达1，500毫克、控制释放剂型则达到1，050毫克；另外以美国专利号 8, 592, 397所述Stribild?来看，其锭剂处方为250毫克的主成分另外加入250毫克的赋形 剂所组成，相比对于Stribikf"类似处方则一颗锭剂将高达1，600毫克。有鉴于高剂量固体 制剂对于病患的不便性，尤其是吞咽困难的患者，制作高载药量、小型体单位固体制剂便成 为重要的趋势。
[0008] 综合上述可知，对于需要快速释放的速放剂型而言往往需要大量分解剂，并佐以 一般制剂所需要的填充剂、粘着剂、润滑剂。而对于控制释放剂型而言，不论是溶解释放或 是扩散控制释放都需要大量的控制释放高分子或是利用占据大半空间与重量的糖核，搭配 复杂的主成分喷覆制程，最后再包覆一或多层控制释放膜衣，而这样的处方与制程都必须 要使用多种与大量的赋形剂，不但导致剂型份量提升，增加口服困难，也限制主成分于该组 成物的比例无法