口服用医药组合物的制作方法【专利摘要】本发明提供一种即使在高湿度条件下也稳定的能够口服给药的含有FTD和TPI的口服用医药组合物。该口服用医药组合物含有α,α,α-三氟胸苷和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，实质上不含包括金属盐的添加剂。【专利说明】口服用医药组合物【
技术领域：
】[0001]本发明涉及含有三氟胸苷（FTD)和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮盐酸盐（ΤΡΙ)的口服用医药组合物。【
背景技术：
】[0002]含有α，α，α-三氟胸苷（FTD)和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基-2,4(1H，3H)_嘧啶二酮盐酸盐（TPI)的复方制剂是：在利用胸苷酸生成抑制作用和向DNA中摄入导致的DNA合成抑制作用来发挥抗肿瘤效果的FTD中，配合具有胸苷磷酸化酶抑制作用的TPI，由此抑制FTD在生物体内的分解并增强了抗肿瘤效果的抗肿瘤剂（专利文献1)。[0003]现在，以摩尔比1:0·5配合FTD和TPI的抗肿瘤剂"TAS-102"作为能够口服给药的制剂正在开发中（非专利文献1和2)。迄今为止，关于能够口服给药的TAS-102制剂，已知有片剂、颗粒剂和胶囊剂等（专利文献1和2)。但是，关于该制剂的品质、特别是关于保存稳定性的研究尚不充分。[0004]另一方面，在医疗现场，为了防止误食或提高服药依从性，进行着将各种药剂以每1次服用量进行包装的单包化，需求即便没有防湿包装也稳定的高品质制剂。另外，即使在实施了防湿包装的情况下，也需要为了抑制因开封后吸湿造成的品质降低而对制剂配方进行研究。[0005]现有技术文献[0006]专利文献[0007]专利文献1:国际公开第96/30346号小册子[0008]专利文献2:国际公开第2006/80327号小册子[0009]非专利文献[0010]非专利文献1internationalJournalofOncology25:571-578,2004[0011]非专利文献2:InvestNewDrugs26(5):445-54,Oct2008.【
发明内容】[0012]发明所要解决的课题[0013]本发明的发明人在上述FTD和TPI中配合各种制剂添加物，对于所得到的组合物在各种条件下的保存稳定性进行研究，结果发现根据配合的制剂添加物的种类，进行保存、特别是在高湿度条件下进行保存时，FTD和TPI的类似物质的量会增加。[0014]因此，本发明的目的在于提供一种即使在高湿度条件下、有效成分也稳定且能够口服给药的含有FTD和TPI的口服用医药组合物。[0015]用于解决课题的方法[0016]因此，本发明的发明人在FTD和TPI中配合各种添加剂评价其保存稳定性，结果发现当保存使用了金属盐作为添加剂的组合物时，类似物质量增加，因此，如果实质上不含该金属盐，就能够得到稳定的口服用医药组合物，从而完成了本发明。[0017]即，本发明提供一种含有FTD和TPI作为有效成分且实质上不含包括金属盐的添加剂的口服用医药组合物。[0018]另外，本发明提供一种通过将上述口服用医药组合物包衣而成的口服用医药制剂。[0019]发明效果[0020]根据本发明，即使在高温和/或高湿度条件下也能够确保制剂的稳定性，所以能够向患者和医疗从业人员提供商品质的制剂。【具体实施方式】[0021]本发明的口服用医药组合物的有效成分是FTD和TPI。组合物中的FTD和TPI的含有摩尔比优选为1:〇.5。另外，口服用医药组合物的每一给药单位的FTD含量优选为5?35mg，更优选为15?20mg。[0022]本发明的口服用医药组合物中作为有效成分的FTD和TPI的含量根据剂形、给药方案等而有所变化，没有特别限定，适当选择即可，优选在任何情况下都将医药组合物中的有效成分量设为1?40质量％左右。[0023]本发明的口服用医药组合物中，具有实质上不含使FTD和TPI的类似物质的生成增加的金属盐。作为这样的金属盐，可以列举例如碱金属盐、碱土金属盐等。[0024]作为碱金属盐，可以列举苯甲酸钠、藻酸钠、抗坏血酸钠、天冬氨酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、羧甲基淀粉钠、酪蛋白钠、羧甲基纤维素钠、氯化钠、柠檬酸钠、无水柠檬酸钠、叶绿素铜钠、脱氢乙酸钠、磷酸二氢钠、异抗坏血酸钠、氢氧化钠、十二烷基硫酸钠、DL-苹果酸钠、焦亚硫酸钠、油酸钠、多磷酸钠、水杨酸钠、富马酸一钠、亚硫酸钠、DL-酒石酸钠、L-酒石酸钠等钠盐；羧甲基纤维素钾、碳酸钾、酒石酸氢钾、碳酸钾、氯化钾、山梨酸钾等钾盐。作为碱土金属，可以列举乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、羧甲基纤维素钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、乳酸钙、磷酸一氢钙、硅酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙等钙盐；正硅酸铝镁、硅酸铝镁、碳酸镁、氯化镁、氢氧化镁、氢氧化铝镁、氧化镁、硅酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸镁等镁盐。另外，可以列举滑石那样的含有碱金属盐和/或碱土金属盐的天然物。[0025]这些金属盐之中，从上述有效成分的稳定性的观点出发，特别优选不含碱土金属盐，进一步优选不含滑石、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁。[0026]在本发明的口服用医药组合物中，"实质上不含包括金属盐的添加剂"是指，完全不含包括金属盐的添加剂或者在不损害FTD和TPI的稳定性的范围内少量地含有。具体的金属盐的含量相对于1质量份的FTD更优选为0?0.1质量份，更优选为0?0.05质量份，进一步优选为0?0.01质量份，特别优选为0质量份。[0027]本发明的口服用医药组合物实质上不含包括金属盐的添加剂，并且含有特定的糖醇或二糖类作为赋形剂，由此即使在高湿度条件下保存，也能够抑制FTD和TPI的类似物质的生成增加，并且能够作为口服用医药组合物发挥充分的功能。[0028]作为本发明中能够利用的糖醇或二糖类，优选乳糖（包含无水物和水合物）、精制白糖、甘露糖醇或赤藓醇，更优选乳糖、精制白糖或甘露糖醇，特别优选乳糖或甘露糖醇。其中，这些糖类可以单独使用或组合2种以上使用。[0029]本发明的口服用医药组合物中糖醇或二糖类的含量，从FTD和TPI的稳定性的观点和作为赋形剂的功能的观点出发，相对于1质量份的FTD，优选为3.6质量份以上，更优选为3.6?50质量份，进一步优选为3.7?25质量份，特别优选为3.7?10质量份。[0030]本发明的口服用医药组合物中糖醇或二糖类所占的比例，从有效成分的稳定性的观点出发，优选为全部添加剂量的50?100质量％，更优选为70?100质量％的范围，特别优选为70?98质量％。[0031]另外，也可以在本发明的口服给药用医药组合物中添加糖醇和二糖类以外的赋形齐U，但从有效成分的稳定性的观点出发，全部赋形剂中糖醇或二糖类所占的比例优选为50质量％以上，更优选为70质量％以上,进一步优选为90质量％以上，特别优选为100质量％。[0032]另外，为了确保口服给药时的良好的崩解性，本发明的口服用医药组合物中，除了上述赋形剂以外还可以添加崩解剂。作为该崩解剂，可以列举低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纤维素、交聚维酮、结晶纤维素等，从FTD和ΤΡΙ的稳定性的观点出发，优选低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉或羧甲基纤维素，特别优选低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉或部分α化淀粉。它们可以使用1种或2种以上组合使用。从兼顾本发明的口服用医药组合物中的药物含量的均匀性和片剂的崩解性的观点出发，口服用医药组合物总量中，崩解剂的含量优选为2?16质量％，更优选为3?13质量％，进一步优选为3?10质量％，特别优选为3?7质量％。[0033]本发明的口服用医药组合物中，可以在不妨碍本发明的效果的范围内进一步含有常用的各种添加剂。作为添加剂，只要是常用的添加剂就没有特别限制，例如可以列举上述糖类以外的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、着香剂和矫味剂等（除金属盐以外）。[0034]作为粘合剂，可以列举羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇等。作为润滑剂，可以列举硬化油、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯等，优选硬化油或硬脂酸，更优选硬脂酸。作为着色齐U，可以列举食用黄色5号色素、食用蓝色2号色素、食用色淀色素、三氧化二铁、黄色三氧化二铁和氧化钛等。作为着香剂，可以列举橘子香料和柠檬香料各种香料等。作为矫味剂，可以列举1-薄荷醇、樟脑和薄荷等。它们可以单独使用或组合2种以上使用。[0035]其中，粘合剂的含量优选在全部组合物中为0.001?5质量％，更优选为0.01?3质量％。润滑剂的含量优选在全部组合物中为0.001?3质量％，更优选为0.01?2质量％。[0036]作为本发明的口服用医药组合物的形态，可以列举造粒物、压缩成形物（例如普通片（uncoatedtablets))和混合物等。[0037]本发明的口服用医药组合物既可以直接制成医药制剂，也可以进一步在表面实施包衣，制成稳定且易于服用的口服用医药制剂。在此，包衣包括膜包衣、糖衣。作为包衣基齐U，可以列举羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、白糖等。其中，在对稳定地含有FTD和TPI的口服用医药组合物包衣时，只要是不对FTD和TPI的稳定性造成实质性影响的程度，包衣层中可以含有含金属盐的包衣剂、增塑剂、着色剂、着香剂、矫味剂、润滑剂等添加剂。作为增塑剂，可以列举聚乙二醇等。作为着色剂，可以列举食用焦油色素、食用焦油色素色淀、三氧化二铁、黄色三氧化二铁和氧化钛等。作为着香剂，可以列举橘子香料和柠檬香料各种香料等。作为矫味剂，可以列举1-薄荷醇、樟脑和薄荷等，它们可以单独使用或组合2种以上使用。并且，在包衣后，可以在表面添加硬脂酸镁、滑石、轻质无水硅酸等含有金属盐的润滑剂。其中，包衣层的合计量在全部制剂中优选为1?5质量％，更优选为2?4质量％。[0038]作为本发明的口服用医药制剂，可以列举例如片齐?、颗粒齐?、散剂、细粒剂等。片剂包括：咀嚼片、口含剂、糖球剂（drops)和在口腔内迅速溶解或崩解、即使没有水也能够服用的组合物，还包括在使用时溶解使用的泡腾片。颗粒剂、散剂和细粒剂包括在使用时溶解使用的干糖浆剂，还包含在口腔内迅速溶解、没有水也能够服用的粉粒状物。[0039]本发明的口服用医药组合物和医药制剂能够通过公知的口服给药制剂的制造方法制造。例如作为造粒方法，能够使用流化床造粒法、搅拌造粒法、转动流动造粒法、挤出造粒法、喷雾造粒法和破碎造粒法等制造造粒物或普通片。另外，从造粒原理的观点出发，大致分为干式造粒法、湿式造粒法，从FTD和TPI的稳定性的观点出发，优选干式造粒法。[0040]根据本发明，通过实质上不配合包括上述金属盐的添加剂，能够抑制在制造以FTD和TPI作为有效成分的口服用医药组合物和医药制剂时可能发生的该有效成分的类似物质的生成增加。其中，该类似物质是指FTD、TPI和添加剂以外的物质，主要是指该2种有效成分的结构上类似的化合物。具体而言，是指将本发明的口服用医药组合物和医药制剂在某一定条件下保存之后，根据日本药典一般试验法物理学试验法收载液相色谱法测定时检测出的FTD、TPI和添加剂以外的物质。[0041]以下表示本发明的方式和优选实施方式。[0042][1]一种口服用医药组合物，含有α，α，α-三氟胸苷（FTD)和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，实质上不含包括金属盐的添加剂。[0043][2]如[1]中记载的口服用医药组合物，金属盐选自碱金属盐和碱土金属盐。[0044][3]如[1]或[2]的任一项中记载的口服用医药组合物，金属盐选自钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。[0045][4]如[1]?[3]的任一项中记载的口服用医药组合物，金属盐的含量相对于1质量份的FTD为0?0.1质量份，优选为0?0.05质量份，更优选为0?0.01质量份，进一步优选为〇质量份。[0046][5]如[1]?[4]的任一项中记载的口服用医药组合物，实质上不含包括金属盐的添加剂，并且作为赋形剂含有糖醇或二糖类。[0047][6]如[5]中记载的口服用医药组合物，作为赋形剂含有的糖醇或二糖类为选自乳糖、精制白糖、赤藓醇和甘露糖醇中的1种或2种以上，优选为选自乳糖、精制白糖和甘露糖醇中的1种或2种以上。[0048][7]如[6]中记载的口服用医药组合物，糖醇或二糖类的含量，相对于1质量份的FTD，为3.6质量份以上，优选为3.6?50质量份，更优选为3.7?25质量份，进一步优选为3.7?10质量份。[0049][8]如[1]?[7]的任一项中记载的口服用医药组合物，还含有作为崩解剂的选自低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉和交聚维酮中的1种或2种以上，优选含有选自低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉和部分α化淀粉中的1种或2种以上，更优选含有选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉和部分α化淀粉中的1种或2种。[0050][9]如[8]中记载的口服用医药组合物，崩解剂的含量在组合物总量中为2?16质量％，优选为3?13质量％，更优选为3?10质量％，特别优选为3?7质量％。[0051][10]如[1]?[9]的任一项中记载的口服用医药组合物，还含有作为润滑剂的选自硬化油、硬脂酸和蔗糖脂肪酸酯中的1种或2种以上，优选含有硬化油和硬脂酸的1种或2种，更优选含有硬脂酸。[0052][11]如[10]中记载的口服用医药组合物，润滑剂的含量在全部组合物中为0.001?3质量％，优选为0.01?2质量％。[0053][12]如[1]?[11]的任一项中记载的口服用医药组合物，以摩尔比1:0.5含有FTD和TPI。[0054][13]如[1]?[12]的任一项中记载的口服用医药组合物，以摩尔比1:0.5含有FTD和TPI作为有效成分，实质上不含包括金属盐的添加剂，作为赋形剂，含有选自乳糖、精制白糖或甘露糖醇中的1种或2种以上（优选乳糖），作为崩解剂，含有选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉和羧甲基纤维素中的1种或2种以上（优选选自玉米淀粉和部分α化淀粉中的1种或2种），作为润滑剂，含有硬化油和硬脂酸的1种或2种(优选硬脂酸）。[0055][14]如[1]?[13]的任一项中记载的口服用医药组合物，制剂形态为造粒物、压缩成形物或混合物。[0056][15]-种通过将[1]?[14]的任一项中记载的口服用组合物包衣而成的口服用医药制剂。[0057]实施例[0058]以下，列举实施例、比较例和试验例，进一步详细地说明本发明，但本发明不仅仅限定于这些实施例。[0059]实施例1[0060]将FTDlg、ΤΡΙ0·471g、乳糖水合物3.779g、羧甲基纤维素"NS-300"（G0T0KUCHEMICALCOMPANYLTD.生产）0.75g和硬脂酸0.15g在乳钵中充分混合后，称取123mg，使用（j57mm、R10mm的杵和油压压片机（RIKENSEIKICO.，LTD.生产），以1吨进行压缩成型，得到片剂（参照表1)。[0061]实施例2[0062]除了不添加羧甲基纤维素以外，按照与实施例1同样的方法得到片剂。其中，为了将片剂质量制成相当于FTD20mg的质量，片剂质量为108mg(参照表1)。[0063]实施例3[0064]除了使用玉米淀粉"cornstarchW"（NIHONSH0KUHINΚΑΚΟCO.，LTD.生产）代替羧甲基纤维素以外，按照与实施例1同样的方法得到片剂（参照表1)。[0065]实施例4[0066]除了使用部分α化淀粉"PCS(PC-IO)"（旭化成化学株式会社生产）代替羧甲基纤维素以外，按照与实施例1同样的方法得到片剂（参照表1)。[0067]比较例1[0068]除了使用羧甲基纤维素钙"E.C.G-505"（G0T0KUCHEMICALCOMPANYLTD.生产）代替羧甲基纤维素以外，按照与实施例1同样的方法得到片剂（参照表1)。[0069]比较例2[0070]除了使用交联羧甲基纤维素钠"Ac-Di_Sol"(AsahiKaseiCorporation生产）代替羧甲基纤维素以外，按照与实施例1同样的方法得到片剂（参照表1)。[0071]试验例1[0072]将实施例1?4和比较例1、2中得到的片剂以40°C/75%R.H.保存4周。另外为了比较，也制备5°C(气密容器）保存品。[0073]通过日本药典一般试验法物理学试验法收载液相色谱法测定生成的类似物质量。结果表示在表1中。其中，总类似物质量是指：将FTD、TPI和添加剂以外的峰作为类似物质峰，由该面积基于有效成分面积算出类似物质量的总和。[0074][表1][0075]单位：质量份[0076]【权利要求】1.一种口服用医药组合物，其特征在于：含有α，α，α-三氟胸苷和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，实质上不含包括金属盐的添加剂。2.如权利要求1所述的口服用医药组合物，其特征在于：金属盐选自碱金属盐和碱土金属盐。3.如权利要求1或2所述的口服用医药组合物，其特征在于：金属盐选自钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。4.如权利要求1?3中任一项所述的口服用医药组合物，其特征在于：金属盐的含量相对于α，α，α-三氟胸苷1质量份为〇?〇.1质量份。5.如权利要求1?4中任一项所述的口服用医药组合物，其特征在于：实质上不含包括金属盐的添加剂，并且作为赋形剂含有糖醇或二糖类。6.如权利要求5所述的口服用医药组合物，其特征在于：作为赋形剂含有的糖醇或二糖类为选自乳糖、精制白糖、赤藓醇和甘露糖醇中的1种或2种以上。7.如权利要求6所述的口服用医药组合物，其特征在于：糖醇或二糖类的含量相对于α，α，α-三氟胸苷1质量份为3.6质量份以上。8.如权利要求1?7中任一项所述的口服用医药组合物，其特征在于：还含有选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮中的1种或2种以上作为崩解剂。9.如权利要求8所述的口服用医药组合物，其特征在于：崩解剂的含量在组合物总量中为2?16质量％。10.如权利要求1?9中任一项所述的口服用医药组合物，其特征在于：还含有选自硬化油、硬脂酸和蔗糖脂肪酸酯中的1种或2种以上作为润滑剂。11.如权利要求10所述的口服用医药组合物，其特征在于：润滑剂的含量在全部组合物中为〇.001?3质量％。12.如权利要求1?11中任一项所述的口服用医药组合物，其特征在于：以摩尔比1:〇.5含有α，α，α-二氣胸昔和5_氣_6_(2_亚氛基批略烧-1-基）甲基-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮盐酸盐。13.如权利要求1?12中任一项所述的口服用医药组合物，其特征在于：以摩尔比1:〇.5含有α，α，α-二氣胸昔和5_氣_6_(2_亚氛基批略烧-1-基）甲基-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，实质上不含包括金属盐的添加剂，作为赋形剂，含有选自乳糖、精制白糖或甘露糖醇中的1种或2种以上，作为崩解剂，含有选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉和羧甲基纤维素中的1种或2种以上，作为润滑剂，含有硬化油和硬脂酸的1种或2种。14.如权利要求1?13中任一项所述的口服用医药组合物，其特征在于：制剂形态为造粒物、压缩成形物或混合物。15.-种通过将权利要求1?14中任一项所述的口服用组合物包衣而成的口服用医药制剂。【文档编号】A61K47/10GK104105490SQ201380008605【公开日】2014年10月15日申请日期:2013年2月14日优先权日:2012年2月15日【发明者】大西敬人,尾形哲夫申请人:大鹏药品工业株式会社