快速崩解包衣片剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了包含片剂芯的包衣剂型，优选地为压缩形式，具有其外表面上的包衣和凹陷在片剂表面中的一个或多个图案。还公开了用于制备此类剂型的方法。
【专利说明】快速崩解包衣片剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含片剂芯的剂型，优选地为压缩形式，具有在其外表面上的包衣和 凹陷在片剂表面中的一个或多个图案。凹陷图案优选地包含至少一个包含至少约25度或 更小的垂直壁角的凹陷图案。凹陷图案优选地包含大于约0. 20mm的深度。
【背景技术】
[0002] 胶囊长期以来被认为是用于口服递送活性成分的优选剂型，其可以是用于递送至 人的胃肠道的不同组成的粉末、液体或颗粒剂形式。胶囊作为一种剂型的优点包括多种形 状和颜色组合（包括不同着色的帽和主体），从而增强它们的独特标识、它们的光滑美观的 外观以及它们的便于吞咽性。一种类型的常用胶囊是两块式硬壳胶囊，通常由明胶、淀粉或 纤维素衍生物制成。所述硬壳胶囊通常包含具有外径的较长主体和具有内径的相对较短的 帽，所述帽将恰好拟合在主体的外径上。所述帽紧密地拟合在主体上，从而产生胶囊的重叠 部分。
[0003] 鉴于可以分开的不同直径的硬壳胶囊半块制成的老式胶囊的可篡改性，自二十世 纪八十年代以来就已采取措施来制造一旦组装便必须将其破坏才能拆开的胶囊外壳。一个 此类例子是Capsugel CONI-SNAP+#胶囊，其具有填充胶囊后将帽和主体锁在一起的沟 槽。另一个此类例子是Parke-Davis KAPSEAL+\胶囊，其中使用明胶的带将主体和帽密 封在一起。虽然胶囊外壳半块的密封或带扎已在很大程度上证明能有效地至少使消费者 看到任何篡改，一些公司已优选制造具有致密紧凑芯的固体剂型以进一步降低篡改的可能 性。
[0004] 第一类型的膜包衣的伸长的压缩片剂中的至少一种被称为"囊片"。类似于胶囊， 囊片形式由于其伸长的形状和膜包衣表面来提供比未包衣片剂更好的可吞咽性。
[0005] 在制药工业中仍然存在对提供非处方包衣剂型的需求，所述非处方包衣剂型模拟 胶囊的外观并识别提供的药物源和类型，使得消费者能够易于识别，例如产品是否是特定 类型的止痛药，或其是否包含与止痛药组合的抗组胺药或其他活性成分。此类固体剂型已 优选地为伸长的片剂的形状。本发明通过制备相对于可商购获得的包衣产品具有更快开始 崩解和/或溶解的囊片而推进了这些早期进展。
【发明内容】
[0006] 片剂压缩和包衣是药物剂型制造的两个最关键方面，因为这些是消费该产品的患 者可辨别的产品的主要方面。片剂压缩模具通常设计用于在片剂的组合物和制造过程中 使用的设备所允许的程度下生产不含可见缺陷的片剂。在压缩期间，雕刻至片剂表面中的 识别标记和符号通常根据确立的形状、尺寸、深度、壁角、拐角圆化、间距等特征的指南来设 计，以最小化凹陷设计中缺陷的引入并在压缩和/或包衣后在片剂上产生可辨认的标识。 在其期望形式中，以产生不含可见缺陷和不规则部分的均一化包衣外观的方式进行分批片 剂包衣。当正确应用时，常规片剂包衣设备（包衣锅和流化床包衣机等）设计用于最小化 所得包衣片剂的异质性，并且需要广泛的包衣后处理以引入或赋予片剂表面上的异质区的 外观-包括但不限于表面印刷、明胶浸渍、覆盖物布置、以及包衣片剂的激光钻孔。
[0007] 可使用包括但不限于喷涂、浸涂、穿衣和/或静电沉积的方法对所述剂型进行包 衣。
[0008] 本文所述的技术提供了在常规片剂制备设备上制备固体剂型的示范性方法，所述 固体剂型包含在视觉上可识别的片剂表面特征结构，所述片剂表面在常规片剂包衣时将特 意地产生包衣沉积的异质区。在优选的实施例中，异质包衣的预期特征结构将包含相对于 片剂表面的周围区域适度降低的包衣厚度而无需另外的包衣后处理。在另一个实施例中， 设计的特征结构可包含在视觉上显现为完全包衣的片剂表面的不完全（不连续的）包衣 区。在一个实施例中，减少包衣的区域将允许特定区域内水进入片剂芯中的渗透增强，从而 提供用于引发片剂崩解的明确的、视觉上可识别的区域。在一个实施例中，凹陷特征结构提 供了与利用常规技术压缩的相似片剂相比增强的开始的片剂崩解。一个实施例将凹陷特征 结构置于片剂表面的曲面部分，以最小化非标准压缩形状的压缩缺陷如开裂、粘接和跨接。
[0009] 本发明的另一个实施例将是利用表面上的凸起特征结构（压印的）产生的片剂， 所述表面上的凸起特征结构将在包衣期间制成，以在片剂表面上留下包含比周围区域更少 的包衣。较少的包衣区域可能或者可能不能根据应用的包衣类型和颜色以及包衣表面的相 对厚度与周围表面从视觉上区别开。
[0010] 通过本发明的【具体实施方式】和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易 见。
【专利附图】
【附图说明】
[0011] 图1是呈伸长片剂形式的压缩芯的放大等轴视图，所述伸长片剂具有大致圆柱形 状。这种形式也被称为囊片。
[0012] 图2A是标准形状的囊片芯的放大的示意性顶部平面图，所述囊片芯具有凹陷在 片剂表面中的星形图案。
[0013] 图2B是图2A的囊片芯的放大的示意性立面侧视图。
[0014] 图2C是图2A的囊片芯的放大的示意性立面端视图。
[0015] 图2D⑴和图2D(ii)示出了图2A的囊片芯的雕刻切口和工程数据。
[0016] 图3A是标准形状的囊片芯的放大的示意性顶部平面图，所述囊片芯具有凹陷在 片剂表面中的星形图案。
[0017] 图3B是图3A的囊片芯的放大的示意性立面侧视图。
[0018] 图3C是图3A的囊片芯的放大的示意性立面端视图。
[0019] 图3D⑴和图3D(ii)示出了图3A的囊片芯的雕刻切口和工程数据。
[0020] 图4A是具有凹陷在片剂表面中的星形图案的椭圆形状的囊片芯的放大的示意性 顶部平面图。
[0021] 图4B图4A的囊片芯的放大的示意性立面侧视图。
[0022] 图4C是图4A的囊片芯的放大的示意性立面端视图。
[0023] 图4D⑴和图4D(ii)示出了图4A的囊片芯的雕刻切口和工程数据。
[0024] 图5A-5D是图4A的囊片芯的顶部平面图（图5A)、侧视图（图5B)、端视图（图 5C)和后视图（图5D)的示意图。图5E(i)-5E(vi)示出了图4A的囊片芯中星形形状的雕 刻切口的细节，包括角度。
[0025] 图6A是椭圆形囊片芯的放大的示意性顶部平面图，所述椭圆形囊片芯具有凹陷 在片剂表面中的星形图案。
[0026] 图6B是图6A的囊片芯的放大的示意性立面侧视图。
[0027] 图6C是图6A的囊片芯的放大的示意性立面端视图。
[0028] 图6D⑴和图6D(ii)示出了图6A的囊片芯的雕刻切口和工程数据。
[0029] 图7A-7C是图6A的囊片芯的顶部平面图（图7A)、侧视图（图7B)和端视图（图 7C)的不意图。
[0030] 图8A是椭圆形囊片芯的放大的示意性顶部平面图，所述椭圆形囊片芯具有凹陷 在片剂表面中的星形图案。
[0031] 图8B是图8A的囊片芯的放大的示意性立面侧视图。
[0032] 图8C是图8A的囊片芯的放大的示意性立面端视图。
[0033] 图8D⑴和图8D(ii)示出了图8A的囊片芯的雕刻切口和工程数据。
[0034] 图9A-9C图8A的囊片芯的顶部平面图（图9A)、侧视图（图9B)和端视图（图9C) 的示意图。
【具体实施方式】
[0035] 如本文所用，术语"剂型"适用于设计用于包含特定预先确定量（剂量）的某种成 分例如如下定义的活性成分的任何固体组合物。合适的剂型可以是制药药物递送系统，包 括用于口服给药、颊面给药、经直肠给药、局部或粘膜递送、或皮下植入物的那些或其他植 入的药物递送系统；或用于递送矿物质、维生素和其他营养物质、口腔护理药剂、风味剂等 的组合物。在一个具体的优选实施例中，剂型是用于将药物活性成分递送至人的胃肠道的 口服给药系统。在另一个优选实施例中，剂型是包含药物失活成分的口服"安慰剂"系统， 并且将该剂型设计为与配药学上的特定活性剂型具有相同外观，诸如可用于测试例如配药 学上的特定活性成分的安全性和功效的临床研究中的对照目的。
[0036] 如本文所用术语"片剂"是指药学领域熟知的通过在压片机上压缩粉末制得的固 体形式。可将片剂制成多种形状，包括圆形或长形，诸如扁平的卵圆形或圆柱形状。如本文 所用，"囊片芯"是指一种类型的伸长的通常为圆柱形或胶囊形的片剂，其具有直的或稍弯 的侧面和通常为圆形的横截面，并且具有约2至约5,例如约2. 5至约3. 5,如约3的长度与 直径比。
[0037] 囊片是一种类型的由膜包衣覆盖的伸长的片剂。图1中示出了标准囊片的例子。 参照图1，呈伸长的片剂形状的芯10在纵向轴线的相对侧具有两端12。在压缩期间片剂与 模具壁接触的情况下，沿纵向圆周形成腹带14。
[0038] 所述芯可具有任意数量的配药学上可接受的片剂形状。片剂意在涵盖广义上成形 的压缩剂型。伸长的片剂是具有伸长的形状的片剂类型。图1中示出的一种类型的囊片芯 具有大致圆形的横截面，其横截面通常从中部到顶端或末端区域渐缩。出于本专利申请的 目的，纵向轴线通过囊片芯的两个末端的中心。
[0039] 所述芯（或基质）可以是任何固体形式。可通过任何合适的方法制备所述芯，例 如所述芯是压缩剂型或可对其进行模塑。如本文所用，"基质"是指表面或下面的载体，另一 物质在该表面或下面的载体上驻留或起作用，并且"芯"是指被另一种材料至少部分包覆或 围绕的材料。出于本发明的目的，这些术语可互换使用：即，术语"芯"还可用于指"基质。" 优选地，所述芯包括固体。例如，所述芯可以是压缩或模塑片剂、硬胶囊或软胶囊、栓剂、或 糖果形式诸如锭剂、牛乳糖、焦糖、方旦糖、或基于脂肪的组合物。
[0040] 在一个实施例中，所述芯具有一个或多个主面。所述芯可以具有多种不同的形状。 例如，在一个实施例中，所述芯可以为截头圆锥体形状。在其他实施例中，所述芯可为多面 体形状，诸如立方体、锥体、棱柱等；或可具有一些非平面的空间图形的几何形状，诸如锥、 圆筒等。可以采用的示例性芯形状包括由"Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual''(Elizabeth Carbide Die Co·, Inc.，第 7 页（McKeesport, Pa·))(以引用方式并入 本文）所描述的压缩模具的形状形成的如下片剂形状（片剂形状反向地对应于压缩模具的 形状）：
[0041] 浅凹形。
[0042] 标准凹形。
[0043] 深凹形。
[0044] 特深凹形。
[0045] 改性的球形凹形。
[0046] 标准对分凹形。
[0047] 标准双对分凹形。
[0048] 标准欧式对分凹形。
[0049] 标准局部对分凹形。
[0050] 双半径形。
[0051] 斜面形&凹面形。
[0052] 平面形。
[0053] 平面斜边缘形（F. F. Β· E.)。
[0054] 对分 F. F. Β· E.。
[0055] 双对分 F. F. Β· E.。
[0056] 椭圆形。
[0057] 卵形。
[0058] 胶囊形。
[0059] 矩形。
[0060] 五边形。
[0061] 八边形。
[0062] 菱形。
[0063] 箭头形。
[0064] 子弹形。
[0065] 筒形。
[0066] 半月形。
[0067] 盾牌形。
[0068] 心形。
[0069] 杏仁形。
[0070] 平行四边形。
[0071] 梯形。
[0072] 图8/杠铃形。
[0073] 蝴蝶结形。
[0074] 不规则三角形。
[0075] 芯10可以是合适的活性成分和赋形剂的压缩共混物，所述赋形剂可以是它们的 天然颜色包括白色，或可以根据需要常规着色以提供任何期望颜色的常规的或伸长的形状 的芯。
[0076] 根据一个实施例，所述芯可包含崩解剂和/或超级崩解剂。用于通过压缩制备芯 或其一部分的合适的崩解剂包括例如羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维 素、淀粉、微晶纤维素等等。根据一个实施例，所述超级崩解剂以约0.05%至约10%的芯重 量百分比存在。
[0077] 本发明的剂型优选地包含一种或多种活性成分。合适的活性成分广义地包括，例 如药物、矿物质、维生素和其他营养物质、口腔护理剂、风味剂以及它们的混合物。合适的药 物包括止痛药、抗炎剂、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺药、止咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒 药、抗凝剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐药、抗胃肠气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、 支气管扩张剂、心血管剂、中枢神经系统剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、口服避孕药、 利尿剂、祛痰剂、胃肠剂、偏头痛制剂、晕动病产品、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松制 齐U、聚二甲基硅氧烷、呼吸剂、助睡眠药、泌尿道剂以及它们的混合物。
[0078] 合适的风味剂包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷风味剂、水果风味剂、巧克力、香草、口 香糖风味剂、咖啡风味剂、利口酒风味剂以及组合等。
[0079] 合适的胃肠药剂的实例包括抗酸剂，诸如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧 化铝、碳酸氢钠、碳酸二羟铝钠；刺激性泻剂，诸如双醋苯啶、鼠李皮、丹蒽醌、番泻树、酚酞、 芦荟、蓖麻油、蓖麻酸和脱氢胆酸、以及它们的混合物；H2受体拮抗剂，诸如法莫替丁、雷尼 替丁、西咪替丁、尼扎替丁；质子泵抑制剂诸如奥美拉唑或兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，诸 如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药诸如普卢卡必利，幽门螺旋杆菌抗生素诸如克拉霉素、 阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，诸如地芬诺酯和洛派丁胺；甘罗溴铵；止吐药诸如昂 丹司琼，止痛药诸如氨水杨酸。
[0080] 包括但不限于聚二甲基硅氧烷和二甲基硅油的合适的聚二甲基硅氧烷的实例为 美国专利4, 906, 478、5, 275, 822和6, 103, 260中公开的那些，其每一个的内容以引用方式 明确地并入本文。如本文所用，术语"二甲基硅油"是指聚二甲基硅氧烷的更广泛类别，包 括但不限于二甲基硅油和聚二甲基硅氧烷。
[0081] 在本发明的一个实施例中，至少一种活性成分可选自双醋苯啶、法莫替丁、雷尼替 丁、西咪替丁、普卢卡必利、地芬诺酯、洛派丁胺、乳糖酶、氨水杨酸、铋、抗酸剂、和配药学上 可接受的盐、酯、异构体、以及它们的混合物。
[0082] 在另一个实施例中，至少一种活性成分选自止痛药、抗炎剂和退热剂，例如，非甾 体抗炎药（NSAID)，包括a)丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物，例 如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁等；c)芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、 氟芬那酸等；d)联苯甲酸衍生物，例如二氟苯水杨酸、氟苯柳等；e)昔康类，例如吡罗昔康、 舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等；f)环加氧酶-2(C0X-2)选择性NSAID ;和g)配药学上可 接受的上述盐。
[0083] 在一个具体实施例中，至少一种活性成分选自丙酸衍生物NSAID，其为具有游离 的-ch(ch3) C00H或-ch2ch2cooh的配药学上可接受的止痛药/非留体抗炎药或配药学上可 接受的盐基团，诸如-CH(CH3)C00-Na+或CH2CH2C00-Na+，所述盐基团通常直接或经由羰基 官能度附接至环系，优选地芳族环体系。
[0084] 可用的丙酸衍生物的实例包括布洛芬、萘普生、苯恶洛芬、甲氧萘丙酸钠、芬布 分、氣比洛分、非i右洛分、分布洛分（f enbuprof en)、丽洛分、卩引噪洛分、批洛分、卡洛分 (carpofen)、奥沙洛芬（oxaprofen)、普拉洛芬、米科洛芬（microprofen)、硫恶洛芬、舒洛 芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸和配药学上可接受的盐、衍生物、以及它们的组合。 在本发明的一个实施例中，丙酸衍生物选自布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和配药学上可接受 的盐以及它们的组合。在另一个实施例中，丙酸衍生物为布洛芬、2-(4-异丁基苯基）丙 酸或它们的配药学上可接受的盐，诸如布洛芬的精氨酸、赖氨酸或组氨酸盐。在美国专利 4, 279, 926、4, 873, 231、5, 424, 075和5, 510, 385中描述了布洛芬的其他配药学上可接受的 盐，这些参考的内容以引用方式并入。
[0085] 在本发明的另一具体实施例中，至少一种活性成分可以是选自对乙酰氨基酚、乙 酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非昔布、塞 来考昔、安乃近（dypirone)、咖啡因以及配药学上可接受的盐、酯、异构体、以及它们的混合 物的止痛药。
[0086] 在本发明的另一具体实施例中，至少一种活性成分可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯 苯那敏、卡比沙明、多西拉敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、氯雷 他定、地氯雷他定、西替利嗪、乙酰半胱氨酸、愈创甘油醚、羧甲司坦、氨溴索、溴已新、它们 的混合物以及配药学上可接受的盐、酯、异构体、以及它们的混合物。
[0087] 在另一个具体实施例中，至少一种活性成分为NSAID和/或对乙酰氨基酚、以及它 们的配药学上可接受的盐。
[0088] 所述活性成分或成分以治疗学上有效量存在于剂型中，所述治疗有效量是在口服 给药后产生期望的治疗反应并且可由本领域技术人员容易地测定的量。在测定此类量时， 如本领域熟知的，应考虑施用的特定活性成分、活性成分的生物利用度特征、给药方案、患 者的年龄和体重以及其他因素。通常，所述剂型包含至少约1重量％，优选地所述剂型包含 至少约5重量％，例如约20重量％的一种或多种活性成分。在一个优选的实施例中，所述 芯包含总共至少约25重量％ (基于芯的重量）的一种或多种活性成分。
[0089] 所述活性成分或成分可以任何形式存在于所述剂型中。例如，一种或多种活性成 分可在分子水平上进行分散，例如在所述剂型内熔化或溶解，或可以是颗粒的形式，继而对 其进行包衣或不进行包衣。如果活性成分是颗粒形式，则颗粒（无论是包衣的还是未包衣 的）通常具有约1-2000微米的平均粒度。在一个优选的实施例中，此类颗粒为具有约1-300 微米的平均粒度的晶体。在另一个优选的实施例中，颗粒为具有约50-2000微米，优选地约 50-1000微米，最优选地约100-800微米的平均粒度的颗粒剂或球剂。
[0090] 在一个优选的实施例中，至少一种活性成分的溶解特性符合"速释特征"。如本文 所用，速释特征是其中活性成分的溶解不会由于剂型而明显延缓或延迟的一种特征。这可 与改性的释放例如本领域已知的延缓或控释剂型的溶解形成对比。在一个实施例中，速释 活性成分从本发明的剂型的溶解速率在活性成分从所述活性成分的纯晶体粉末内的溶解 速率的约20 %以内，例如，活性成分从所述剂型中溶解50 %、75 %、80 %或90 %的时间比活 性成分从所述活性成分的纯结晶粉末中溶解50 %、75 %、80 %或90 %的相应时间长不超过 20%。在另一个实施例中，速释活性成分从本发明的剂型的溶解符合美国药典（USP)对于 包含所述活性成分的速释片剂、胶囊锭或胶囊的规格。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定在pH5. 8的磷酸盐缓冲液中，使用USP装置2 (桨式），在50rpm下，剂型中包含的至 少80%的对乙酰氨基酚在给药后30分钟内从其中释放出来；并且对于对乙酰氨基酚和磷 酸可待因胶囊，USP 24规定在900mL 0. 1N盐酸中，使用USP装置2(桨式），在50rpm下，剂 型中包含的至少75%的对乙酰氨基酚于30分钟内溶解；并且对于布洛芬片剂，USP 24规 定在pH 7. 2的磷酸盐缓冲液中，使用USP装置2(桨式），在50rpm下，剂型中包含的至少 80%的布洛芬在60分钟内从其中释放出来。参见USP 24, 2000版，第19-20页和第856 页（1999)。在另一实施例中，其中所述速释活性成分为对乙酰氨基酚。当使用USP II型装 置（桨式）在50rpm下于37°C水中测试时，剂型中包含的至少80%，优选至少85%的对乙 酰氨基酚在30分钟内从其中释放出来。
[0091] 在另一实施例中，剂型中包含的至少80 %，优选地至少85 %的至少一种活性 成分的释放时间不超过所述特定活性成分的美国新药申请（United States New Drug Application)中所列的速释溶解方法规定的时间的约50%，例如不超过约40%。
[0092] 在一个具体的优选实施例中，其中所述速释活性成分为对乙酰氨基酚，当使用USP II型装置（桨式）在50rpm下于37°C水中测试时，剂型中包含的至少80%的对乙酰氨基酚 在约6分钟内，例如约5分钟内或约3分钟内从其中释放出来。
[0093] 在一个实施例中，使用USP 34-NF29第701节中概述的USP崩解测试可观察片剂、 包衣和凹陷位置处的包衣。在另一个实施例中，可通过将片剂置于37°C水中，不进行搅拌， 可以观察片剂、包衣以及凹陷位置处的包衣。
[0094] 根据一个实施例，可观察到片剂轮辐部分处小于约30秒，例如小于约15秒，例如 小于约10秒，例如小于约5秒的不搅拌条件下的崩解。
[0095] 在某些优选的实施例中，所述芯被可以是任何数量的医学上可接受的覆盖物的包 衣来覆盖。包衣的使用是本领域熟知的，并且公开于例如美国专利5, 234, 099中，其以引 用方式并入本文。根据本发明适用于片剂膜包衣的任何组合物可被用来作为包衣。合适 的包衣的实例公开于美国专利 4, 683, 256、4, 543, 370、4, 643, 894、4, 828, 841、4, 725, 441、 4, 802, 924、5, 630, 871和6, 274, 162中，上述所有参考均以引用方式并入本文。用作包衣的 合适的组合物包括 Berwind Pharmaceutical Services, Inc.的分部 Colorcon，415Moyer Blvd.，West Point，PA 19486制造的商品名为"OPADRY "的那些（干燥浓缩物包含成 膜聚合物以及任选的增塑剂、着色剂以及其他可用的赋形剂）。其他合适的包衣包括以下成 分中的一种或多种：纤维素醚如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；聚碳 水化合物如黄原胶、淀粉和麦芽糖糊精；增塑剂包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二 丁酯、柠檬酸三乙酯、植物油诸如蓖麻油、表面活性剂诸如聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸钠和 磺基琥珀酸二辛钠；聚碳水化合物、颜料、遮光剂。
[0096] 优选的包衣包括选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯 酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇：聚乙二醇共聚物以及它们的混合物的水溶性聚合物。
[0097] 根据一个实施例，除芯的凹陷图案区域外，包衣的平均厚度优选地在约1至约150 微米，或约50至约90微米，或约10至约90微米，或约20至约80微米，或约30至约70微 米的范围内。在某些实施例中，在凹陷图案位置的包衣的厚度通常为约0至约100微米，或 约20至约80微米，或约30至约70微米。将根据包衣贡献给剂型的％重量的增加而改变 的包衣厚度相比于除凹陷图案外的区域处的包衣的厚度，将小于凹陷图案位置处的包衣厚 度。优选地，凹陷图案位置处的包衣厚度比除凹陷图案外的区域处的包衣厚度小约25至约 55%，或约30至约50%。
[0098] 在一个实施例中，所述包衣包含约10 %至约50 %，例如约15 %至约20 %的HPMC。 基于芯的干燥重量计，干燥的包衣通常以高于约0%至约5%，或约1%至约4%，或约2% 至约3%，或约1至约2%的量存在。通常通过在包衣锅或流化床中进行喷涂来提供所述包 衣，从而以常规方式覆盖片剂。包衣组合物任选地由着色剂诸如颜料、染料以及它们的混合 物着色或染色。
[0099] 在一个实施例中，包衣最初被施用于芯的整个外表面。包衣可用作澄清、透明包衣 以使得可以看见芯。该选择是由制造商的偏好和产品经济学决定的。在一个优选的实施例 中，包衣组合物中包含足以提供具有相对于芯的明显可分辨的颜色的不透明膜的量的可商 购获得的颜料。
[0100] 在本发明的一个优选实施例中，所述剂型包含一个或多个凹陷图案。优选地，凹陷 图案包含至少一个壁，并且所述至少一个壁包含约25度或更小，更优选地约20度或更小， 或约15度或更小的垂直壁角。优选地，凹陷图案包含大于约0. 20mm、或大于约0. 50mm、或 最高至约0. 70mm的深度。
[0101] 优选地，凹陷图案包含从中心毂径向延伸的三个或更多个延伸部分或"轮辐"。在 一个实施例中，所述一个或多个凹陷图案包含一个或多个八轮辐凹陷图案。在另一个实施 例中，两种凹陷图案出现在剂型单面的对侧上。
[0102] 在一个实施例中，本发明的剂型是多层片剂，例如三层片剂或双层片剂。在该实施 例中，两种凹陷图案位于双层片剂的单面上。在另一个实施例中，双层片剂包含改性层或缓 释层以及速释层，其中凹陷的多个部分位于速释层表面上。
[0103] 在一个实施例中，凹陷图案在所述图案的轮辐中具有深凹槽，其作用为破坏膜在 包衣期间包衣的完整性。这产生其中所述包衣比片剂其他多个部分处的包衣以更快的速率 崩解的剂型。
[0104] 在一个实施例中，轮辐凹槽内包衣的水平和厚度低于片剂表面处，例如低至少约 10%、低至少约20%、低至少约30%、低至少约40%、低至少约50%或低至少约60%。
[0105] 制备中间剂型20的一种优选方法首先将片剂芯10压缩或压实为药物的期望形 状。如本文所用，"压实、进行压实或压实的"和"压缩、进行压缩或压缩的"可互换使用，以 描述通过本领域熟知的制药压片技术将粉末压缩为片剂的常用方法。一种典型的此类方法 采用旋转压片机，通常称为"压机"或"压缩机"，以在成型模具的上部冲头和下部冲头之间 将粉末压实为片剂。该方法产生了通过用上部冲头和下部冲头压实形成的具有两个相对面 的芯，并且具有通过与模具壁接触形成的腹带。通常此类压缩片剂将具有主面的至少一个 尺寸，所述主面的至少一个尺寸至少与主面间腹带区域的高度一样长。作为另外一种选择， 现有技术公开的方法能够"纵向压缩"片剂芯。采用纵向压缩片剂时，发现约1. 5至约3. 5， 例如约1. 9的纵横比（主面间高度与主面宽度或直径之比）促进了处理。
[0106] 通常将片剂压实到目标重量和"硬度"。硬度是本领域使用的术语，用于描述由常 规药物硬度测试设备诸如Schleuniger硬度计测量的径向断裂强度。为了比较遍及不同尺 寸片剂的值，将断裂区域（可能近似于片剂直径乘厚度）的断裂强度归一化。以kp/cm2表 示的这种归一化值在本领域中有时指"片剂拉伸强度。"对片剂硬度测试的综述性讨论见于 Leiberman 等人，Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets,第 2 卷，第 2 版,Marcel Dekker Inc.，1990,第213 - 217页，第327 - 329页，其以引用方式并入本文。
[0107] 因此，根据本发明制备的药物提供了固体剂型的期望形状、可吞咽性和外观。另 夕卜，本发明的剂型提供了改善的开始的溶解和崩解，而不影响剂型的可吞咽性。
[0108] 对于本领域技术人员将显而易见的是在不脱离所附权利要求限定的本发明的精 神或范围的条件下，本领域技术人员可对本发明的优选实施例进行各种修改。
[0109] 实Μ
[0110] 实例1 :对乙酰氨某酚椭圆形囊片的制各
[0111] Α部分：具有星形图案的压缩的凹陷椭圆形囊片：在旋转式压片机上使用 0· 7500X0. 3500英寸的模具可将从Mallinckrodt Corporation商购获得的Compap-L粗对 乙酰氨基酚颗粒压缩成椭圆形囊片。压缩成具有不同凹陷形状和1.91mm至2. 54mm深度的 椭圆形状的囊片，每个包含两个3. 3_直径凹陷的星形图案，该星形图案具有约0. 51_的 深度和约25度或更小的垂直壁角。将囊片压缩为833. 33mg。
[0112] · B部分：无星形图案的压缩的凹陷椭圆形囊片：Compap-L粗对乙酰氨基酚颗粒共 混物的另一部分可用于根据上述A来压缩囊片，但不包含凹陷的星形图案。
[0113] 实例2 :何含聚乙烯醇（PVA)的腊何衣溶液的制各
[0114] 将834g用于冲洗的无菌水加入至不锈钢容器。将快速实验室搅拌机设定在约 200-400RPM，并且加入可以商品名Opadry Π ?从Colorcon corporation商购获得的包含红 色着色剂的150. 0g基于PVA的膜包衣聚合物。将膜包衣溶剂混合至少30分钟。
[0115] 实例3 :#用聚乙烯醇（PVA)何衣对芯讲行腊何衣
[0116] 使用包含两个八角星形的椭圆形片剂模具来压缩包含对乙酰氨基酚的速释片剂 芯。15"直径侧通风包衣锅加载有200克包含两个3. 0mm直径的星形的0. 6693"X0. 3150" 片剂芯和1800g包含两个3. 3mm直径的星形的0. 7500X0. 3250"片剂芯。将实例2中制备 的400克包衣溶液作为水性喷雾施用于预热片剂芯超过约22分钟，以达到3. 0%的目标重 量增加。
[0117] 实例4 :具有和不具有凹陷的包衣囊片的崩角军
[0118] 可利用200mL纯净水在37°C不搅拌条件下评估具有各种凹陷图图案的包衣囊片 的崩解。可以检查凹陷点处的崩解时间，以及剂型其他多个部分处的包衣的崩解。可将囊 片加入水中，并从视觉上检查在不同时间点的崩解。表1示出了可根据本实例做出的比较。
[0119] 魁
[0120]
【权利要求】
1. 一种剂型，包含： a) 芯，所述芯具有外表面以及第一端和第二端； b) 在所述芯中的至少一个凹陷图案； 其中所述至少一个凹陷图案包含至少一个壁； 其中所述至少一个壁包含约25度或更小的垂直壁角；和 c) 所述芯的外表面的多个部分上的包衣。
2. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述至少一个凹陷图案包含大于约0. 25mm的深 度。
3. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述包衣是基于膜的包衣。
4. 根据权利要求3所述的剂型，其中所述基于膜的包衣包含羟丙基甲基纤维素。
5. 根据权利要求1所述的剂型，包括凹陷在所述芯中的至少两个图案。
6. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述芯是压缩片剂。
7. 根据权利要求6所述的剂型，其中所述压缩片剂具有伸长的形状。
8. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述芯包含至少一种活性成分，并且其中所述剂 型允许所述至少一种活性成分遵循速释特征溶解。
9. 根据权利要求8所述的剂型，其中所述至少一种活性成分选自对乙酰氨基酚、乙酰 水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、伪麻黄碱、去氧肾上腺素、 苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、氯雷他定、地 氯雷他定、西替利嗪、以及它们的配药学上可接受的盐、酯和异构体。
10. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述包衣重量增加小于或等于约5%。
11. 根据权利要求9所述的剂型，其中包衣重量增加小于或等于约3%。
12. -种用于制备剂型的方法，包括： a) 在芯上压凹至少一个图案，其中所述至少一个凹陷图案包含至少一个壁，并且其中 所述至少一个壁包含约25度或更小的垂直壁角；以及 b) 用包衣材料对所述芯进行包衣。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述压缩片剂为伸长的片剂形式。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中靠近所述至少一个凹陷图案的包衣比所述片剂 的其余表面上的包衣以更快的速率崩解。
15. 根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一个图案中的包衣的厚度比所述片剂 的其余部分上的包衣的厚度小至少10%。
【文档编号】A61K9/28GK104114160SQ201380008496
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年2月1日 优先权日:2012年2月7日
【发明者】J·H·沃尔德曼, F·弗朗佐伊, A·S·比恩 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司