用于动物的快速崩解片剂的制作方法

专利名称：用于动物的快速崩解片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于兽医和/或人类治疗目的的口服制剂。更特别地，本发明提供一种在动物/人的口腔/食道中快速崩解成适口的且容易吞咽的物质的片剂。
背景技术：
兽医制剂如用于牲畜和其它动物(如宠物(companion animals)片剂、糊剂和溶剂化的/悬浮的“灌服”药剂的口服通常是困难且费时的，并且还可能由于拒绝而导致所有或部分活性成分的损失，从而导致治疗剂量不足(这在抗生素和驱虫药等药剂的情况下，可能导致在目标生物中产生抗性)。例如，用片剂，必须强迫动物吞咽，活性成分的损失通常通过动物“吐出”放在它们口腔/食道中的所有或部分药片而产生。此外，在口服兽药制剂完全分散在吸收它们的瘤胃或胃/肠中之前，动物呕吐和排出口服的兽药制剂不是不常见的。用“灌服”药剂，通过容器、药剂计量器中或者在瘤胃中成分的分离或“分层”可能导致剂量不准确，可能遇到其它困难。此外，“灌服”制剂的成分的化学作用或降解(例如水解)可能导致产生具有潜在毒性的副产物。而且，用于某些单一或多个活性成分的合适的液体辅药的固有不稳定性或缺乏迄今为止阻碍在液体灌服制剂中的使用。用液体制剂的灌服还需要明显的兽医/操作者顺应性(compliance)，提供清洁、起作用的服用(“灌服”)设备、制剂准备和正确的剂量比/体积选择。
本发明提供一种新的片剂，动物对其的排斥看来比以前的片剂更小，从而提供了所有或至少大量片剂组合物将被动物吞咽并保持的更大可能性。所以，在动物的更成功且准确剂量给药方面，该片剂提供了优点并且避免了溶剂化/悬浮的制剂的上述稳定性和顺应性问题。
发明概述因此，在第一个方面，本发明提供一种用于对动物或人患者口服至少一种药剂的片剂，所述片剂包含分布在基质内的所述至少一种药剂，所述基质包括天然纤维状纤维素物质的颗粒，并且特征在于该片剂当放在室温下的静水中时在约15秒或更短的时间内崩解。
在第二个方面，本发明提供一种给动物或人患者口服至少一种药剂的方法，所述方法包含把根据第一个方面的片剂给药到所述动物或人患者的口腔或食道中。发明详述如上所述，根据本发明的片剂特征在于，当其放在室温(即约22℃)的静水中时，在约15秒或更短的时间内，更优选在约10秒或更短的时间内，最优选约5秒或更短时间内崩解。这样的崩解时间可以通过把片剂放在装有足以覆盖片剂的水的容器中用肉眼容易地测定。当片剂迅速溶胀时，观察到崩解的开始。当没有对肉眼明显的进一步片剂溶胀时，片剂被认为完全崩解。在一些情况下，崩解后的片剂在容器底部呈现为一“堆”物质。在另一些情况下，崩解后的片剂将保持与原始片剂形状相关的某种形状(例如，圆片形片剂可能溶胀并崩解成棒或“香肠”形状，该片剂可能在纵向上溶胀高达5-10倍或更多)，但是，水的轻微搅动(例如，轻轻打旋)将表明，崩解后的片剂是非常不稳定的，因此，溶胀成与其原始形状相关形状的片剂也被认为是完全崩解的。
根据本发明的优选片剂在放入动物的口腔/食道后迅速(例如在小于5秒内，但是优选在小于3秒内且更优选在小于2秒内)崩解成适口的且容易吞咽的物质。虽然不希望受理论限制，但是可以认为崩解后物质的纤维状纤维素物质的微粒性质在口腔/食道中有一种“感觉”，这种感觉更类似于正常食物或消化物的感觉，而不是由固体片剂提供的有些“外来的”感觉，所以，更有助于吞咽。由于片剂放在口腔/食道中后，如此迅速地形成崩解后物质，可以在很大程度上避免动物如绵羊“吐出”片剂或其成分。
本发明的片剂主要准备用于兽医用途(特别用于牲畜和宠物用途)，但是预计也适用于人的用途。通过引入合适的调味剂和/或颜色，和/或改变片剂在口腔中的“感觉”的试剂，根据本发明的片剂可以容易地制备，用于孩子和稍老的成人，他们在吞咽传统的片剂、囊片或胶囊形式的药物通常存在困难。
所述至少一种试剂可以选自生物活性剂或基本惰性的试剂如染料(例如若丹明B)。
生物活性剂可以选自具有兽医或人类治疗意义的药剂，如抗生素、驱虫药、抗病毒剂、抗原(即用于预防接种目的的)、维生素和激素(例如类固醇和生长激素)。特别优选的是驱虫剂(例如大环内酯驱虫剂)，用于治疗寄生虫感染，特别是在绵羊中。用于本发明的片剂中合适的瘤胃防护型驱虫药已经描述在国际专利公开WO 94/27598中，其全部内容被认为引入本文作为参考。本发明使得这样的瘤胃防护型驱虫药(和其它瘤胃防护型生物活性剂)的使用在商业上可行，因为包含这样的瘤胃防护型驱虫药的灌服制剂以前已经证明是不稳定的。
所述至少一种药剂可以占片剂的0.01-50重量％。优选地，所述至少一种药剂占5-45重量％，更优选占片剂的35-45重量％。
天然的纤维状纤维素物质可以是任何天然的、无毒纤维素植物物质或含有这样的植物物质的混合物。这样的植物物质一般是嵌入在无定形半纤维素和木质素的基质中的晶体纤维素的纤维形式，尽管还可以存在其它化合物。按干重计，纤维素和半纤维素通常占基质的40-70重量％，木质素占基质的5-25重量％。同样，虽然不希望受理论限制，但是可以认为，植物物质的纤维状性质通过提供孔隙和水/唾液进入的毛细管，促进根据本发明的片剂的迅速崩解。而且，可以认为，其它天然成分如木质素的存在有助于通过仅使用低压力的方法生产根据本发明的片剂。但是，应该理解，适用于根据本发明的片剂的植物物质可以处理以除去木质素，例如通过在造纸工业中常用的方法。
合适的天然纤维状纤维素物质包括木、藤茎(尤其是甘蔗)、种子(尤其是谷类种子如小麦、燕麦和大麦)、豆类、草(尤其是苜蓿)和它们的混合物。为了提供上述的食物类“感觉”，已经发现，要求天然纤维状纤维素物质是颗粒形式的(但是优选不是细粉形式的)，更优选的是较粗颗粒形式的，其中，所述颗粒的平均尺寸为0.5-2毫米(即它们保持在10-14目筛上，但是容易通过更大的筛网)。目前，最优选的天然纤维状纤维素物质是两种木材颗粒(例如通过1.7毫米筛网的梅兰蒂木(meranti)和松木刨花)的混合物，但是，颗粒状松针和研磨的绵羊饲料坚果也是合适的。燕麦、干苜蓿的1毫米颗粒或其混合物也是合适的，并且在供给和片剂生产的质量控制提高方面可以提供一些优点。
如上所述，根据本发明的片剂可以用涉及低压力的方法生产。优选地，这些片剂使用标准压片机和为了获得“软”片形式所施加的压力生产，所述“软”片形式具有足够物理坚固性以保持包装、储存和运输的形状和整体性。用低压力生产根据本发明的片剂的能力提供了一个优点，即其可以生产含有一些生物活性剂的片剂，该片剂在受到高压片剂生产方法典型的压力或剪切力时，表现出受损害的吸收和生物利用率(例如微生物和糖衣或微胶囊化物质)。
根据本发明的片剂可以以任何常见片剂形状生产，例如圆盘形或园片形，球体、卵形和囊片形。本申请人已经发现，直径约7-15毫米且厚度为2.5-7毫米的圆盘形或园片形片剂(重量范围约10-800毫克)对于快速崩解是特别合适的。但是，最优选的是直径约8毫米且厚度约3毫米的圆盘形片剂(重量约150毫克)。
根据本发明的片剂可以容易地用手给药到动物或人患者的口腔/食道中。但是，它们也可以用更自动化的过程给药。例如，根据本发明的片剂可以在起泡或发泡包装型包装的长带中方便地提供(即每个泡一个或多个片剂)，以便使含有大量片剂(例如50-250片或更多)的带可以滚进药筒或药盒，该药筒或药盒可以装在剂量投药器中。这样的投药器优选包含棘轮或类似的机构以便向发药机构连续送入所述带，该发药机构把片剂从其各自的气泡中冲压出来，送到容易放入动物口腔/食道中的送药管中。类似地，根据本发明的片剂可以方便地用基本为管状的容器提供，其中，片剂以“堆叠”形式排列并通过剂量投药器送药，或者为该容器提供一个活塞。
因此，在另一个方面，本发明的提供了含有许多根据本发明的片剂的包装，其中，所述包装是带形式的，并且沿着带的长度包含许多储囊(receptacle)，每个储囊中含有一个或多个所述片剂。
优选地，采用该带式包装，使得用人的手指/拇指或简单的冲压机构施加到一个储囊上的压力可以使所含的片剂从该储囊中排出。优选地，当所述片剂从包装中排出时基本保持完整无缺。
优选地，由限定储囊或“气泡”的箔带和耐用但可变形塑料(例如玻璃纸、聚碳酸酯或聚丙酸酯)的层合物形成该包装。所述储囊沿着包装袋长度基本等距排列。优选地，所述储囊是不透水的。
在仍然另一个方面中，本发明提供一种含有许多根据本发明的片剂的包装，其中，所述包装是基本管状容器形式的，其限定了包含所述片剂的内腔。
基本管状容器的包装可以在所述容器的末端包括一个活塞，在近端，可以使所述容器适应活塞向着近端移动，使得可以进行来自所述容器的一个或多个片剂的可控送药。
还可以使基本管状容器的包装适合于连接一个剂量给药器，使得可以可控地把一个或多个片剂送入剂量给药器的后膛中用于送药。通过重力或者通过为基本管状容器的包装提供投药器膛中典型的弹簧机构，可以使片剂送入剂量投药器的后膛。
在仍然另一个方面，本发明提供包含剂量投药器和根据本发明的片剂的包装的套件，其中，所述剂量投药器和包装配合进行所述片剂的送药。
在本发明的一个优选的实施方案中，提供根据本发明的片剂，其包含(i)5-45重量％的生物活性剂，(ii)30-95重量％的颗粒形式的天然纤维状纤维素物质，和(iii)0-25重量％的至少一种粘合剂。
更优选地，该片剂包含30-45重量％的至少一种生物活性剂，45-65重量％的颗粒形式的天然纤维状纤维素物质，和5-10重量％的至少一种粘合剂。但是，诸如激素和抗原等生物活性剂可以按小到0.01-1重量％的量使用。
粘合剂可以选自在生产兽医用和/或人治疗目的的片剂生产中常用的任何粘合剂(例如乳糖、糖粉、合成纤维素、聚环氧乙烷等)。本申请人特别优选的是乳糖和F160(一种合成蔗糖酯；Croda)。
根据本发明的片剂还可以包含其它辅药如崩解剂物质(例如胶凝物质如Aquasorb(ICI)和Separan AP30(Dow Chemicals))、润湿剂(例如约2-5重量％的月桂基硫酸钠)和增效剂/填料。它们还可以包含调味剂和/或染料，和/或改变片剂的粘度、粒度、或“感觉”的试剂。
在进一步优选的实施方案中，提供根据本发明的片剂，其包含(i)30-45重量％的驱虫剂，
(ii)45-65重量％的颗粒形式的天然纤维状纤维素物质，和(iii)0-25重量％的至少一种粘合剂。
在仍然进一步优选的实施方案中，提供根据本发明的片剂，其包含(i)30-45重量％的染料，(ii)45-65重量％的颗粒形式的天然纤维状纤维素物质，和(iii)0-25重量％的至少一种粘合剂。
根据本发明的片剂可以用本领域熟知的标准方法生产。对于高速生产方法，如其中把大量干燥片剂成分振动到压片模腔中的方法，为了避免所述至少一种药剂在片剂料批中的不均匀分布(例如可能由于“重”药剂颗粒从天然纤维状纤维素物质中的沉降)，在压片前把所述至少一种药剂喷洒在所有或部分天然纤维状纤维素物质的颗粒上可能是优选的。例如，通过形成所述至少一种药剂的溶液或悬浮液并用合适的喷洒设备(例如流化床喷雾干燥器)把该溶液或悬浮液喷洒在所有或部分(例如10％)天然纤维状纤维素物质的颗粒上，可以实现这一点。
如上所述，根据本发明的片剂可以包含染料如若丹明B。这样的片剂可以用于评价长毛动物中的毛生长，另外可以用于监测牲畜的饲养。
因此，在本发明的另一个方面，提供一种测定长毛动物中的毛生长的方法，所述方法包括(i)给所述动物服用根据本发明的第一种片剂，该第一种片剂含有毛纤维染色的染料作为所述至少一种药剂，使得随后可以在所述动物的毛纤维中检测出第一个染料带，(ii)在预定周期后，给所述动物服用根据本发明的第二种片剂，该片剂含有一种毛纤维染色的染料作为所述至少一种药剂，使得随后在所述动物的毛纤维中检测出第二个染料带，并且其中所述第二种片剂的染料可以与第一种片剂的所述染料相同或不同，和(iii)然后从所述动物获得毛纤维样品，并测定在所述毛纤维样品中的所述第一和第二个染料带之间的距离。
在所述毛纤维样品中的第一个和第二个染料带之间的距离表明，在第一和第二种片剂的给药期间的毛生长。所述预定周期通常为7-42天，但是在毛纤维中产生明显不同的染料带的任何周期可能是合适的。优选地，所述预定周期约为28天。可以在第二种片剂给药后约7-21天内从所述动物获得毛纤维样品，尽管更短或更长的周期也可能是合适的。根据所用的特定染料，所述一个或两个带可能需要使用紫外光源显现。
在一种供选择的方案中，所述长毛动物可能仅服用根据本发明的第一种片剂，其包含毛纤维染色染料作为所述至少一种试剂，并且通过测定在该动物的毛纤维中所产生的带的宽度可以评估毛的生长。即带的宽度对应于动物从其服药后的循环中清除染料所花费的时间，所以将表明在该时间内毛的生长。
在另一个方面，本发明提供一种监测牲畜动物饲养的方法，所述方法包括向所述动物提供包含至少一种根据本发明的片剂的饲料，所述片剂包含一种染料作为所述至少一种药剂，在用所提供的饲料饲养所述动物通常预期的周期后，确定来自所述动物的合适样品中所述染料是否存在。
这样的方法可以监测由饲料仓等中提供的饲料饲养牲畜动物。该饲料可以容易地与一定量的根据本发明的含染料片剂掺合，从而使饲养的动物可能消耗一个或多个所述片剂。合适的样品优选选自尿和/或粪。
在该说明书中，除非上下文另外要求，用词“包含”或其变化形式如“comprises”或“comprising”应该理解为是指整体或分步引入所述元素，或整体或分步引入元素组，但是不排除整体或分步引入其它任何元素或元素组。
在本说明书中已经包含的文献、作用、物质、装置、文章等的任何讨论仅用于提供本发明的上下文的目的。不应该因为其在本申请的每个权利要求的优先权日期之前在澳大利亚存在而认为任何或所有这些内容形成现有技术基础的一部分或者在与本发明相关的领域中的公知知识。
为了更清楚理解本发明，以下实施例中将描述优选的形式。
附图简述

图1提供一个表示在服用按根据本发明的片剂或者按口腔灌服(即IVOMEC)配制的0.2mg/kg伊维菌素后100小时期间绵羊中伊维菌素的系统浓度的图。
实施例1包含瘤胃防护型阿维菌素(abamectin)的片剂材料和方法因为该配方有助于含有阿维菌素(ABA)作为治疗成分的瘤胃防护型基质的服用，所以，使用该物质在片剂配方中作为候选活性剂。瘤胃防护型药物基质的制备设计口服生物活性剂的瘤胃防护以防止在瘤胃中与微粒消化物结合，但是当其通过绵羊的皱胃和小肠时提供降解和生物利用性。这样的“载体”技术已经由本申请人开发，并且描述在国际专利公开WO94/27598中。
为了制备用于压片的瘤胃防护型ABA，把纯ABA按1份ABA比1份油的w/w比均匀分散在植物油(葵花油或豆油)中。然后用在蒸馏水中调节到pH为10的16.5％w/v酪蛋白溶液把ABA-油混合物乳化。ABA油酪蛋白的w/w为1∶1∶1，并且微粒产物因此具有33％的ABA含量。然后使用标准冷冻干燥或流化床干燥过程把该乳液干燥，然后把干燥基质在小型研磨机中粉碎成直径为0.5-1.0毫米的颗粒。
通过交联或者通过与甲醛接触使微粒的蛋白质表面变性为ABA制剂制备三种油脂和蛋白质“防护”量[低10-15％]，中[40-45％]和高[75-80％]。把这些细颗粒放在密封腔中并对甲醛(36％)蒸汽暴露10天，防护程度(中或高)取决于所用甲醛的浓度。作为甲醛防护效果的对比，一种ABA基质样品不与甲醛接触。作为一种供选择的过程，通过在油-蛋白质乳化阶段添加适量的甲醛以形成凝胶状基质，可以制备高含量防护基质。该物质然后如上所述干燥并粉碎。瘤胃防护程度的体外测定把供体绵羊用手术在瘤网胃中装上插管，并且每日定量喂入750g等份的苜蓿铡碎小麦干草。随意提供水。新鲜地获得瘤胃消化物并通过离心(12000xg，20分钟)把流体与颗粒物质分离。向10ml瘤胃液体中加入一式三份的100毫克在试验下的基质样品，并在黑暗中培养，在38℃轻轻混合24小时。然后，由油脂成分的氢化程度和蛋白质的蛋白质水解程度确定基质降解的程度。
对于油脂防护，提取了0-24小时培养的油脂并用GLC定量。比值0小时/24小时表示为百分比。
为了确定蛋白质防护的含量，把所培养的基质蒸汽蒸馏，并通过滴定测定存在的氨量。通过与蛋白质标准和“空白”瘤胃液比较来确定蛋白质防护含量，表示为百分比。
油脂和蛋白质防护含量表示为低(10-15％)，中(40-45％)和高(75-90％)。压片机和片剂制造使用带有手动螺纹推动加压柱塞的单一7毫米直径腔体压力机(在CSIRO Armidale，NSW车间构造)，和电动机驱动的Manesty F3压片机之一生产片剂，其中，Manesty F3压片机已经改装，可以在需要时缓慢地手工装模并且可以进行一次压制。腔体和冲头可以更换，以便能够生产直径最高约20毫米的片剂，下冲头定位规定腔体深度(因此规定了所生产片剂的重量和厚度)，上冲头定位规定了施加到片剂上的压力。
每个配方所需的成分分别称重并在充气塑料袋中轻轻振动混合。压片机的腔体然后用手(即使用刮铲填充到模具顶部)或用清扫模具顶部的填料管头自动地充填该混合物。然后施加低压力，以获得片剂剂形。片剂稳定性和崩解片剂稳定性通常用“硬度”来描述。由于根据本发明的片剂的柔软性，稳定性的传统测定是不合适的。因此，采用简单的“下落试验”，其涉及使片剂从1.5米的高度下落到硬表面上，使得片剂边缘落在硬表面上。具有大于约3％损失的片剂破碎被认为是失败的。由于在释放压力后，被压混合物随时间而产生一些变化的已知趋势，在储存较长时间后重复下落试验。
使用动物口服后崩解的简单模型，其涉及当放入没有任何扰动或搅动的室温水的容器中时测定片剂显著溶胀并变得扩散或崩解所需时间。用柠檬酸盐/碳酸氢盐制剂的初始研究表明，“fizzer”(CO2产生)技术是不合适的，因为其崩解时间长(数分钟)。使用细木屑或刨花的软压制的探索性配方产生希望的崩解时间，表明植物物质是合适的片剂基质。瘤胃防护型ABA制剂的体内评价通过确定在血流和皱胃液体中的活性剂药物代谢动力学分布，在绵羊中研究包含ABA作为生物活性剂的片剂的行为。以瘤胃防护型基质的“自由”粉末形式和商品ABA制剂Virbamec(Virbac AnimalHealth，Australia)形式服用ABA。测定主要药物代谢动力学参数Cmax(最大浓度)、Tmax(Cmax的时间)和AUC(在浓度曲线下的面积)并在不同处理之间比较。具体地，把17只9月大的健康的Border Leicester阉公羊(并且已经用0.2毫克伊维菌素(IVM)/kg(Ivomec，Australia)处理，以除去任何寄生虫)在皱胃的幽门区域用手术装上持久的取样管，并且限制在空调房间中的各个新陈代谢笼中。在从手术中恢复后，使它们习惯于每天定量600克等份的苜蓿小麦干草，并随意供水。
试验1(瘤胃防护型制剂与商品制剂)把8只动物随机分成4个小组，每组2只动物，并具有类似的体重分布。这4个小组以0.2mg/kg的剂量比口服商品制剂Virbamec(Virbac Animal Health)或具有低、中或高含量防护(见以下的“瘤胃防护性驱虫药的制备”)的瘤胃防护型ABA基质制剂的ABA。Virbamec通过瘤胃内注入给药，而瘤胃防护型制剂配药到明胶胶囊中并使用投丸器口服给药。
试验2(“自由”与压片的瘤胃防护型制剂)其余9只绵羊分成3组，每组3只动物，具有类似的体重分布，并以0.2mg/kg的剂量比口服给药ABA，其形式为商品制剂Virbamec或者“自由”基质形式或已经用纤维素(木材刨花)压制成根据本发明的软片剂的瘤胃防护型基质形式的具有中-高含量防护的瘤胃防护型ABA基质制剂。Virbamec通过瘤胃内注入给药，而防护剂型配药到明胶胶囊中并使用投丸器口服给药。
在剂量给药后1、2、4、6、9、12、16、24、30、36、48、56、72、80、96、120、144、192和240小时，通过颈静脉穿刺到肝素化的真空管(“Vacutainer”管，Becton Dickinson，Austrlia)中从所述绵羊中取样血液，并直接从取样插管收集皱胃消化物。分别通过200转/分和20000转/分离心20分钟，从血液和皱胃消化物中分离血浆和皱胃液。这两种分析基质在-11℃储存，用于随后的分析。ABA浓度的测定在按照从Nowakowski，M.A.，Lynch，M.J.，Smith，D.G.，Logna，N.B.，Mouzin，D.E.，Liukaszewitz，J.，Ryan，N.I.，Hunter，R.P.& Jones，R.M.(1995)，Pharmacokinetics and bioequivalence ofParenterally administered doramectin in cattle.Journal ofVeterinary Pharmacology and Therapeutics，18190-298所述的方法改进的方法预提取和衍生以后，在血浆和皱胃液中测定ABA和内标物IVM。衍生的样品通过反相HPLC分析，使用Waters(WatersAssociates，USA)4微米Nova-Pak 3.9×150毫米分析钢柱，使用Waters Model 510溶剂泵以1.2毫升/分钟的流量用50∶30∶20(体积/体积)的乙腈∶四氢呋喃∶水的移动相isocratically洗提。使用Waters Model 470扫描荧光检测器在360纳米波长激发和发射波长470纳米后检测ABA和IVM的荧光衍生物。Waters“Millennium-32”数据处理软件用于所有的仪器控制、数据记录、峰积分和样品定量。在所研究的浓度范围内ABA或IVM评价的平均精确度为103.9(7.8％，％CV在最低标物[19.9(在3.125ng/ml标物时为5.0％)时最高，但是＜5.0％，分析精度在到50ng/ml的其余标物范围内＜4％。定量的界限为0.25ng/ml。结果与讨论片剂稳定性和崩解片剂稳定性和崩解试验提供在表1中。对于下落试验结果，“P”表示通过，“F”表示失败；在生产(压制)时，选择冲头设定，以保证与在制造后的最初几分钟内通过下落试验相当的最小压力。密度是指单位体积的质量(gm/cc)。在与对每种制剂的机器制造设定一致的生产后，所有的片剂立即通过下落试验。包含粘合剂如乳糖和F160的片剂一般还通过生产后20小时后和3星期(仅对F160)后的下落试验。可以认为，在生产后某些片剂的硬度变小不一定排除它们的商业用途，特别是如果把它们包装在如上所述的气泡型包装中。
崩解试验是在放入动物口腔/食道中时片剂崩解行为的简单模型。但是，可以认为在体内应用中，由于动物舌头和口腔的摩擦和运动以及较高温度的作用将导致比使用该试验所记录的明显更快的崩解。因此可以认为，获得水试验为15秒或更短的崩解时间的片剂在动物嘴中将足够快地崩解，因此减小了动物吐出所服用的片剂的可能性。实际上，可以认为，达到水试验为5秒或更短的崩解时间的片剂在动物嘴中可能在约2-3秒或更短时间内崩解，从而基本不给动物在片剂崩解成适口的且容易吞咽的物质之前吐出片剂的机会。使用由木屑或刨花制备的片剂用绵羊进行的目测试验已经表明正是这样的情况。
在表1中详细列出的许多片剂在水试验中表现出20-100秒的崩解时间，这可能太长而不能避免在给动物服药时片剂被吐出。但是，包含生物活性剂(“药物”)和木屑/刨花或单独的1毫米燕麦(即没有掺入粘合物质或胶凝剂)的片剂呈现15秒或更短的合适崩解时间。这些木屑/刨花制剂的进一步研究表明，当在正常大气条件(即湿度和温度)下储存时，在制造后至少6个月，它们保持其通过“下落试验”的物理特性。这些片剂还保持其要求的15秒或更短时间的崩解速度，并且清楚观察到，任何外力的应用(即搅动)明显加速崩解。
表1
表1续
表1续
表1续
表1续
*p-ABA(防护型ABA)未说明ABZ＝丙硫咪唑FBZ＝苯硫哒唑瘤胃防护型ABA制剂的体内评价试验1在血浆和皱胃液中ABA的分布分别表示在表2和3中。与传统ABA的给药相比，防护型制剂在血浆和皱胃液中都显示出更高的ABA的Cmax和AUC。在血浆中，在三个含量的防护之间没有差别，而在皱胃液中，“低”含量似乎表现出更高的平均Cmax，但是这大部分归因于一个高值。由这些结果，然后把“中”含量防护用于随后的压片和效果研究。
试验2在血浆和皱胃液中ABA的分布也分别表示在表2和3中。与传统ABA的给药相比，自由基质形式或用木屑或刨花制备的“软”纤维素片剂形式的防护型制剂在血浆和皱胃液中都显示出更高的ABA的Cmax和AUC。在血浆和皱胃液中，与自由基质相比，片剂提供更高的ABA的Cmax和AUC。
表2按照商品制剂的传统(瘤胃内)给药和自由形式或如上所述压片形式的防护型(目标的)基质形式口服给药后，在血浆中的阿维菌素的动力学行为。按0.2mg/kg给药的阿维菌素。
表3按照商品制剂的传统(瘤胃内)给药和自由形式或如上所述压片形式的防护型(目标的)基质形式口服给药后，在皱胃液中的阿维菌素的动力学行为。按0.2mg/kg给药的阿维菌素。
实施例2包含伊维菌素的片剂材料和方法把40只绵羊(28-32kg体重)保持在牧场上。水可以自由获得。把它们称重并随机分成两组，每组20只绵羊，使得每一组含有具有类似体重范围的成员。每只绵羊按设定为60kg动物的普通剂量口服伊维菌素。即，按照商品推荐的0.2mg/kg剂量比，每只绵羊接受12mg伊维菌素。
通过在充气塑料袋中轻轻摇动来混合称重的组分并且随后在压片机中用低压力压片，来制备包含12mg伊维菌素和梅兰蒂木/松木(85％∶15％)颗粒的根据本发明的片剂。所形成片剂的总重量为150mg。
第1组以片剂形式服用伊维菌素。
第2组以商品口服灌服剂“IVOMEC”(Merial，Australia)服用伊维菌素。
在处理后24、48、70、96小时，从所有的绵羊中取出血液样品。然后确定血液中伊维菌素的浓度。目的是确保在每次放血时，在这两个处理组中的药物浓度是相同的。即所述片剂提供与灌服制剂类似的伊维菌素在血液中的行为。每组20只绵羊用来获得适当范围的响应。
还在3、6、10、12、28、44和52小时对每组的三只动物放血，并测定伊维菌素的浓度，查看在两组中的伊维菌素分布是否类似。
结果与讨论表4表示对于两种处理的4个时间点的每个时间点，伊维菌素的平均±标准偏差浓度(ng/ml)。从这里可以看出，与IVOMEC灌服相比，在片剂组中的伊维菌素浓度看来更大，但是这在统计上不是明显的。然而，片剂如果不是比商品灌服更好，也是与商品灌服一样好。
表4
图1表示在用片剂和灌服制剂给药后的伊维菌素浓度的分布。虽然在统计上明显不同(每组仅分析3只动物)，片剂似乎比IVOMEC具有更好的响应。从以前的研究已经发现，来自可溶性灌服的伊维菌素与瘤胃中的颗粒消化物强结合，这减小其吸收利用度。生物利用率仅为约30％。用片剂时，伊维菌素以固体形式存在，这可能减小与颗粒消化物的结合程度，使得更多的药物可用于吸收。因此，与IV0MEC灌服相比，在伊维菌素以片剂形式给药后，在血流中似乎存在更迅速且更大程度的伊维菌素的显现。然后，从更高的最大浓度，按照传统的“一级”过程排出伊维菌素。同时，似乎在任何给定浓度(比如说6ng/ml)，血液中存在伊维菌素的时间比用灌服更长。因为这些药物的效果主要取决于接触时间，所以片剂可以提供更好的效果。实施例3包含若丹明的片剂通过在每年剪羊毛时的收获量可以测定总的羊毛生长，但是经常需要在较短的时间内测定生长并且不需要完全收割。长时间以来，染料条带已经被认为是实现这一目的的一种方法。
放在皮肤表面上的液体型(但是非水溶性的)染料将会标记附近的纤维，并且随着纤维延长而“长出”。假定仔细放置染料并且不使其扩散，在以后任何随后的涂敷将会再沿着所述纤维产生另一种不连续的带。在这些带之间的距离的测定可以进行生长速度的估计。虽然染料条带法看来简单，但是其并不适合于牧场上的应用，因为它实际需要大量专门知识，以避免带的扩散，这是费时的，并且可能导致羊毛的(颜色)污染。
已经提出用紫外线荧光染料作为替换。而且，可以从胃肠道迅速吸收然后引入到纤维中的染料将提供较简单可靠的方法。已经证明若丹明B是口服灌服的合适候选物质，但是，在溶液中是高强度的红色，其污染任何东西，包括操作者、羊嘴以及其非故意接触的任何东西。其从肠中吸收并输送到皮肤的过程仅产生紫外线荧光带，并且没有皮肤或纤维的红色染色。
以根据本发明的片剂形式提供的若丹明B为口服灌服提供了一种方便的替换。材料和方法使用85重量％梅兰蒂木/15重量％松木的基质混合物来生产含有40重量％若丹明B(Manesty)的片剂。平均片剂重量为131.4毫克，每一片含有49.8毫克染料。(目标为50毫克)使用含有若丹明B的水溶液混合物或片剂，按着约28天的间隔把1O只绵羊各处理3次。一些动物仅接受口服灌服，其它的按各个时间间隔接受不同的处理(见表5)。
在最后一次处理后14天，从每只动物收割纤维原料，使用荧光显微镜考查来自每种纤维原料的30根纤维中带的存在。可以获得的放大提供每个带的清楚测量，但是它不能在显微镜的单一视场内测定带间间隔。
计算在纤维原料上的每个带的平均值，然后这些值用来计算与两次处理相关的各个带的平均值和标准偏差。结果与讨论所有的片剂都通过“下落试验”，并且在室温水中具有约5秒的崩解时间。
对于灌服和片剂，在清洁的羊毛纤维上的带都是可见的(在紫外光照射下)。可以切割这些纤维原料，以测定在两种给药形式的带之间的羊毛生长。当在显微镜下观察时，在各个纤维上的所有的带都是清晰可见的，但是，从灌服获得的那些表现出靠近带中心的“热”点，而片剂相关的带开始时看来更强，并且随时间而渐渐减小。
处理的配置和结果在表5中给出。以下列出的所测带宽是指每个荧光带的开始和结束。平均带宽和纤维原料S.D.(标准偏差)表示来自相同纤维原料的约30根纤维的平均值。在右手栏中的平均值和S.D.是指在试验期间(3次定量给药)每个动物的平均值。
表5表5绵羊片＝1 带平均宽度纤维原料S.D.编号灌服＝0平均S.D.
给动物服用片剂是简单的，并且比灌服给药明显更清洁，因为染料直至在动物吞咽后才溶解。在减小储存空间和运输成本方面，与灌服相比，片剂提供了一些优点。
所有的带宽约为550-800微米。清楚存在各个动物的差异，但是宽度与每天300-600微米的预计生长速度相符，在体内的有效残留时间为1-2天。
带宽从周期1到周期3的一致增长无疑与增长速度随时间的增大有关(即在进行实验时Western Australia的正常季节趋势，因为牧场从冬天到春天改善)。
总之，在得自灌服或片剂的带的平均宽度(696与702微米)之间差异不大。但是，在灌服组有更多的变化(s.d.69与45，平均偏差51与36)，该特征可能归因于来自片剂的脉冲剂量的更均匀开始和定量给药的更好精度(例如没有吐到地上，没有食道沟的瘤胃绕过)。
本领域技术人员可以理解，可以对具体实施方案中所示的本发明做出各种变化和/或改进而不脱离广义描述的本发明的实质或范围。所以，在所有的方面，这些实施方案应当认为是说明性而非限制性的。
权利要求
1.一种片剂，其用于为动物或人患者口服给药至少一种药剂，所述片剂包含分布在基质内的所述至少一种药剂，所述基质包含天然纤维状纤维素物质的颗粒，并且特征在于当放在室温的静水中时，所述片剂在约15秒或更短时间内崩解。
2.根据权利要求1的片剂，其中，当放在室温的静水中时所述片剂的崩解在约10秒或更短时间内完成。
3.根据权利要求1的片剂，其中，当放在室温的静水中时所述片剂的崩解在约5秒或更短的时间内完成。
4.根据前述权利要求的任一项的片剂，其中，所述药剂选自生物活性剂。
5.根据权利要求4的片剂，其中，所述药剂选自抗生素、驱虫药、抗病毒剂、抗原、维生素、激素和微生物。
6.根据权利要求5的片剂，其中，所述药剂选自瘤胃防护型驱虫剂。
7.根据权利要求5或6的片剂，其中，所述药剂选自大环内酯类驱虫剂。
8.一种用于人类治疗用途的根据权利要求4或5的片剂。
9.一种用于兽医用途的根据权利要求4-7的片剂。
10.根据权利要求1-3的任一项的片剂，其中，所述药剂是染料。
11.根据前述权利要求的任一项的片剂，其中，所述天然纤维状纤维素物质选自木材、藤茎、种子、豆类、草和其混合物。
12.根据前述权利要求的任一项的片剂，其中，所述天然纤维状纤维素物质包含平均尺寸为0.5-2毫米的颗粒。
13.根据权利要求12的片剂，其中，天然纤维状纤维素物质是梅兰蒂木和松木颗粒的混合物。
14.根据权利要求13的片剂，其中，天然纤维状纤维素物质包含约85％梅兰蒂木颗粒和约15％松木颗粒。
15.根据前述权利要求的任一项的片剂，其中，所述药剂占片剂的0.01-50重量％。
16.根据权利要求15的片剂，其中，所述药剂占片剂的10-50重量％。
17.根据权利要求15的片剂，其中，所述药剂占片剂的30-45重量％。
18.根据前述权利要求的任一项的片剂，其还包含0-25重量％的至少一种粘合剂材料。
19.根据权利要求1-17的任一项的片剂，其还包含5-10重量％的至少一种粘合剂材料。
20.根据前述权利要求的任一项的片剂，其还包含0-5重量％的至少一种崩解剂和/或润湿物质。
21.一种片剂，其包含(i)5-45重量％的生物活性剂，(ii)30-95重量％的颗粒形式的天然纤维状纤维素物质，和(iii)0-25重量％的至少一种粘合剂物质。
22.根据权利要求21的片剂，其包含(i)30-45重量％的生物活性剂，(ii)45-65重量％的颗粒形式的天然纤维状纤维素物质，和(iii)5-10重量％的至少一种粘合剂物质。
23.一种片剂，其包含(i)30-45重量％的驱虫剂，(ii)45-65重量％的颗粒形式的天然纤维状纤维素物质，和(iii)0-25重量％的至少一种粘合剂物质。
24.根据权利要求23的片剂，其中，所述驱虫剂选自大环内酯类驱虫剂。
25.一种片剂，其包含(i)30-45重量％的染料，(ii)45-65重量％的颗粒形式的天然纤维状纤维素物质，和(iii)0-25重量％的至少一种粘合剂物质。
27.一种为动物或人类患者口服给药至少一种药剂的方法，所述方法包括把根据前述权利要求的任一项的片剂送到所述动物或人类患者的嘴或食道中。
28.一种含有许多根据权利要求1-25的任一项的片剂的包装，所述包装是带形式的并且沿着带的长度包含许多储囊，每个储囊中含有一个或多个所述片剂。
29.一种含有许多根据权利要求1-25的任一项的片剂的包装，其中，所述包装是限定包含所述片剂的内腔的基本管状容器形式的。
30.一种在长毛动物中测定毛生长的方法，所述方法包括(i)为所述动物服用根据权利要求10或25的第一种片剂，使得随后可以在所述动物的毛纤维中检测所述染料的第一个带，(ii)在预定周期后，给所述动物服用根据权利要求10或25的第二种片剂，使得随后可以在所述动物的毛纤维中检测第二个染料带，并且其中，所述第二种片剂的染料可以与第一种片剂的所述染料相同或不同，和(iii)然后从所述动物获得毛纤维样品，并且测定在所述毛纤维样品中第一和第二染料带之间的距离。
31.权利要求30的方法，其中，所述预定周期为7-42天。
32.一种在长毛动物中测定毛生长的方法，所述方法包含(i)为所述动物服用根据权利要求10或25的第一种片剂，使得随后可以在所述动物的毛纤维中检测所述染料的带，(ii)测定从所述动物的循环中染料的清除时间，和(iii)然后从所述动物获得毛纤维样品，并且测定在所述毛纤维样品中染料带的宽度。
33.一种监测牲畜动物饲养的方法，所述方法包括向所述动物提供包含至少一种根据权利要求10或25的片剂的饲料，在用所提供的饲料喂养所述动物通常预计的时间后，确定在来自所述动物的合适样品中是否存在所述染料。
34.权利要求32的方法，其中，所述合适的样品是尿和/或粪。
全文摘要
本发明公开了给动物或人类患者口服至少一种试剂的片剂，其包含分散在包含天然纤维状纤维素物质的基质内的所述至少一种药剂。所述片剂在动物/人的嘴/食道中迅速崩解，形成适口的且容易吞咽的物质。
文档编号A61K9/20GK1444485SQ01813265
公开日2003年9月24日 申请日期2001年5月23日 优先权日2000年5月23日
发明者D·R·亨尼西, K·J·埃利斯, J·R·阿舍斯 申请人:联邦科学及工业研究组织