专利名称：用于制备迅速崩解的片剂的药物制剂的制作方法
用于制备迅速崩解的片剂的药物制剂本发明涉及用于生产迅速崩解的片剂的压实物形式的药物制剂，其包含糖或糖 醇、崩解剂和水不溶性聚合物。对于药物的口服给药而言，在口腔中迅速崩解和/或迅速溶解的片剂变得日益重 要。该类片剂在口腔中必需在短时间内崩解(优选在30秒内崩解)、具有令人愉快的味道 并且一定不能留下砂砾感。此外，该片剂应当易于通过直接压片(其与湿法制粒相比具有 许多优点)进行制备，应当具有高的机械强度以便能够经受包装操作、运输并且能在不破 损的情况下从包装中被挤压出来。迄今为止，所记载的产品和加工方法都不能满足这些需求或者仅能勉强满足这些需求。迅速崩解的片剂常常由糖和糖醇、泡腾系统、微晶纤维素和其它水不溶性填充剂、 磷酸氢钙、纤维素衍生物、玉米淀粉或多肽类组成。此外，还使用水溶性聚合物、常规崩解 剂(交联PVP、交联羧甲基纤维素的钠和钙盐、羧甲基淀粉的钠盐、低取代的羟丙基纤维素 L-HPC)和基本不溶于水的无机组分(二氧化硅类、硅酸盐类、无机颜料)。此外，该类片剂 还可包含表面活性剂。WO 2003/051338描述了一种可直接压片并且易于压缩的赋形剂配方，其包含甘露 醇和山梨醇。首先，通过将甘露醇和山梨醇溶解于水中来制备赋形剂预混物，随后将其喷雾 干燥(常规的喷雾干燥和SBD法)。也可以向这种共处理的混合物中加入甘露醇。还包含 崩解剂、助流剂、颜料和活性成分的片剂据称可在口腔中在60秒内崩解。US 2002/0071864A1描述了一种可在口腔中在60秒内崩解的片剂，其主要是由喷 雾干燥的甘露醇和粗颗粒的交联聚乙烯吡咯烷酮和有限选择的活性成分的物理混合物制 成的。这些片剂具有大约40N的硬度并且会产生令人不愉快的、砂砾样口感。US 6，696，085B2中记载了使用C型甲基丙烯酸共聚物作为崩解剂。C型甲基丙烯 酸共聚物是一种耐胃液、在酸性PH范围内不溶但是在7的口腔pH下为水溶性的聚合物。除 硬度低(< 20N)外，该片剂还具有高的脆碎度(> 7% )和高比例(约15%重量)的粗颗 粒崩解剂。因此，它们的机械强度低，并且由于粗颗粒崩解剂的比例高，会产生令人不愉快 的、砂砾样的口感。EP 0839526A2描述了一种由活性成分、赤藓醇、结晶纤维素和崩解剂组成的药物 剂型。此外，还混入了甘露醇并用交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，从而形成一种物理混合 物形式。据称该片剂可在口腔中在60秒内分解。申请JP 2004465216描述了一种可在口中在60秒内崩解的片剂，该片剂由活性 成分、水溶性聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露醇)和崩解剂组成。本发明的目的是提供一种在口中迅速崩解、留下令人愉快的口感、机械性十分稳 定并且表现出良好的含量均一性的片剂以及其制备方法。因此，发现了一种用于制备在口中迅速崩解的片剂的药物制剂，所述片剂由压实 物组成，所述压实物可得自A)由下面物质组成的聚结的赋形剂成分
al) 60-97 %重量的至少一种糖或糖醇或其混合物，U) 1-25%重量的崩解剂，选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、交联羧 甲基淀粉钠和L-羟丙基纤维素，a3) 1-15%重量的水不溶性聚合物，a4) 0-15%重量的水溶性聚合物，和a5) 0-15%重量的其它常规药用赋形剂，组分al)至a5)的总和为100%重量，B)至少一种活性药物成分，C)以A)至D)的总量为基础，0至10%重量的润滑剂或脱模剂，和D)如果适宜的话，其它药用赋形剂。此外，还发现了一种制备该类压实物的方法，其特征在于在压实机中将聚结的赋 形剂成分A)与B)至少一种活性成分、C)润滑剂和D)如果适宜的话的其它赋形剂一起进 行加工。此外，还发现了可在口腔中迅速崩解并且可由该压实物获得的片剂。该片剂在口 腔或含水介质中，在60秒内，优选30秒内，特别优选20秒内崩解。“该片剂在37°C下，在 PH 7. 2的磷酸盐缓冲液中表现出<60秒的崩解时间。该崩解时间是在符合USP或Wiarm. Eur.的崩解试验仪内测定的。”所述药物制剂包含作为组分al)的60至97%重量，特别是70至95%重量，特别 优选75至93%重量的糖、糖醇或其混合物。适宜的糖或糖醇有海藻糖、甘露醇、赤藓醇、异 麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇和山梨醇。该糖或糖醇组分优选被细粉碎，具有5至 IOOym的平均粒度。如果需要，可以通过研磨来调整其粒度。优选的粒度为30至50 μ m。 然而，使用粒度小于30 μ m也是可取的。同样可取的是使用包含不同粒度级分的混合物的 糖或糖醇，例如包含30至70%重量具有< 30 μ m的平均粒度的粒度级分和30至70%重量 具有30至50 μ m的平均粒度的粒度级分的混合物。优选使用甘露醇、赤藓醇或其混合物。用1至25%重量，优选2至15%重量，特别优选3至10%重量的崩解剂作为组 分a2)。该崩解剂是水不溶性并且是非成膜性的。适宜的崩解剂有交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲纤维素(croscarmellose)、交联羧甲基纤维素，根据本发明，交联羧甲纤维素 (croscarmellose)应被理解为也指其钠和钙盐。此外，羧甲基淀粉钠也是适宜的。同样适 宜的有L-羟丙基纤维素，其优选具有5至16 %的羟基丙氧基基团，如USP/NF 2005中所述。用1至15%重量，优选1至15重量％的水不溶性聚合物作为组分。这些物质 是聚合物。优选的聚合物是在PH为1至14的范围内不溶，S卩，具有水不溶性(其在各pH 下都是非PH依赖性的)的那些聚合物。然而，在pH范围为6至14的任何pH下是水不溶 性的聚合物也是适宜的。该聚合物应当是成膜聚合物。在本文中，成膜是指该聚合物在含水分散体中具 有-20至+150°C，优选0至100°C的最小成膜温度。适宜的聚合物有聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚 物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯三元共聚物。甲基丙烯酸 丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯三元共聚物。丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物在欧洲药典中以30%聚丙烯酸酯分散体(Polyacrylate Dispersion 30%)的形式进行了更详细的描述，在USP中以甲基丙烯酸铵 共聚物(Ammonio Methacrylate Copolymer)的形式进行了更详细的描述，并且在JPE中以 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物EMminoalkylMethacrylate Copolymer Ε)的形式进行了更 详细的描述。聚醋酸乙烯酯被用作优选的组分c)。其可以以具有10至45%重量的固体含量的 含水分散体的形式使用。此外，优选的聚醋酸乙烯酯具有100000至1000000道尔顿，特别 优选200000至800000道尔顿的分子量。此外，该制剂还可包含0至15%重量的水溶性聚合物作为组分a4)。适宜的水溶性 聚合物有例如聚乙烯吡咯烷酮类、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇类、聚乙 烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇类、乙二醇/丙二醇嵌段共聚物、羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、角叉菜胶类、果胶类、黄原胶类(xanthans)和海藻酸盐类。如果需要的话，可以通过加入0至15%重量的常规药用赋形剂(组分a5))，例如 酸化剂、缓冲物质、甜味剂、矫味剂、香味增强剂和着色剂来进一步改善由所述制剂获得的 片剂的味道和外观。下面的物质在这里是特别适宜的柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、磷酸二氢 钠、环己氨基磺酸盐、糖精钠、阿司帕坦、薄荷醇、薄荷矫味剂、水果矫味剂、香草矫味剂、谷 氨酸盐、核黄素、β-胡萝卜素、水溶性着色剂和细粉碎的颜料色淀。还可通过加入增稠剂如高分子量的多糖类，通过增加柔软性和容积感来进一步改 善其口感。此外，还可以加入表面活性剂来作为组分a5)。适宜的表面活性剂有例如月桂基硫 酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、烷氧基化的脱水山梨醇酯类，如聚山梨醇酯80、蓖麻油或氢化蓖 麻油的聚烷氧基化衍生物，例如Cremophor RH 40、烷氧基化的脂肪酸类、烷氧基化的 羟基脂肪酸类、烷氧基化的脂肪醇类、脂肪酸的碱金属盐和卵磷脂类。此外，还可以加入细粉碎的颜料来进一步改善崩解，因为它们可以增加内部界面， 从而使水更迅速地渗透到片剂中。当然，这些颜料如氧化铁类、二氧化钛、胶体二氧化硅或 沉淀的二氧化硅、碳酸钙或磷酸钙必需被粉碎得非常细，否则将会产生颗粒感。本发明所用的聚结物A)原则上适用于加工所有的活性成分B)。该颗粒尤其适用 于制备具有下面所述各活性成分剂量的药物形式，也可以使用被掩味形式的活性成分佐米曲坦2. 5mg,利扎曲坦5mg，苯海拉明HCl (被掩味的)20mg，溴苯那敏5mg，氯 苯那敏5mg，伪麻黄碱(被掩味的)30mg,对乙酰氨基酚(被掩味的)250mg，布洛芬(被掩味的)200mg，乙酰水杨酸250mg (被掩味的)，硫酸莨菪碱0. 125mg,米氮平15mg，司来吉兰HCl 1. 25mg,奥坦西隆％ig，奥氮平5mg，氯硝西泮lmg、盐酸西替利嗪 IOmg,地氯雷他定5mg，马来酸依那普利5mg，马来酸多潘立酮10mg，东莨菪碱0. 25mg,奥沙西泮15mg，劳拉西泮2. 5mg,氯氮平25mg，甲磺酸双氢麦角胺5mg，麦角溴烟酯5mg，间苯三酚80mg，美托哌丙嗪7. 5mg,三唑仑0. 5mg,溴替唑仑 0. 5mg,曲马多50mg，酒石酸唑吡坦5mg，西沙比利，利培酮^ig,阿奇霉素IOOmg (被掩味 的)，罗红霉素50mg (被掩味的)，克林霉素125mg (被掩味的)，依托红霉素250mg (被掩味的)，
阿扑吗啡20mg，芬太尼0. 6mg。该压实物可进一步包含0至10%重量，优选0. 2至5%重量的润滑剂作为组分 C)。适宜的润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油单硬脂 酸酯、甘油单二十二烷酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、棕榈酸、肉豆蔻酸、二十二烷酸、癸酸、肉 豆蔻醇、聚乙二醇、泊洛沙姆类、滑石粉或苯甲酸钠。在“Die Tablette", W. Ritschel和 八.8&仙1-8『311(11，第2版，2002工(^衍0 Cantor Verlag Aulendorf■中指出了可以使用的另 一些润滑剂。还可以向用于压缩的混合物中加入0%重量至30%重量，优选0至15%重量的另 外的药用赋形剂作为组分D。适宜作为组分D的是在al)至a5)下提及的物质以及填充剂 如微晶纤维素、淀粉或降解或改性的淀粉。因此，还可以混入着色剂、甜味剂、矫味剂、另外 的崩解剂、碳酸盐、碳酸氢盐、酸化剂或其它赋形剂。着色剂的应用(在这种情况中，可以使 用无机颜料、有机颜料色淀或水溶性着色剂)可以产生例如颜色均勻、迅速崩解的片剂。适 宜着色剂的实例有核黄素、胡萝卜素、花色素类、胭脂红、靛胭脂、橙黄S、喹啉黄、靛蓝 色淀、宝石蓝、日落黄。这些物质可以以固体形式加入。根据本发明一个优选的实施方案， 可以加入另外的崩解剂作为组分D)。本发明所用的制剂可以通过在混合器、流化床装置或喷粉塔中聚结来进行制备。 首先将固体原料和制粒液体彼此混合，然后将湿润的混合物料干燥。根据本发明，所用制粒 液体是水不溶性聚合物的组分c)的含水分散体。在流化床聚结中，将水不溶性聚合物的含水分散体喷雾到糖或糖醇和交联PVP的 流化混合物上，得到细颗粒的团块。入口气体温度为30至100°C，出口气体温度为20至 70 "C。在喷粉塔制备中，优选使用所谓的FSD或SBD技术(FSD 流化喷雾干燥；SBD 喷雾 床干燥)。在该方法中，首先将糖或糖醇的水溶液喷雾干燥，并在喷雾干燥器的下部或连接 的流化床中加入交联PVP和喷入水不溶性聚合物的含水分散体，从而得到颗粒聚结物。可 以将细的颗粒再次吹到糖或糖醇溶液的喷嘴前面使其进一步聚结。在喷粉塔、FSD或SBD中 也可以进行由糖或糖醇的结晶形式开始的操作。在喷粉塔的顶端或在细材料的再循环流中 加入晶状的糖或糖醇。通过喷雾水不溶性聚合物的含水分散体，该晶状固体在塔中聚结。可证实对于聚结方法而言，实施多步喷雾过程可能是有利的。在开始时，保持低的 喷雾速率以防止最初加入的产物过湿而粘连。随着该过程持续时间的增加，可以增加喷雾 速率并因此可以增加聚结的趋势。在加工过程中，也可以以适宜的方式调节入口气流速度 和/或温度。特别是在干燥期中，降低入口气流速度是有利的，其可以防止由于高机械应力 而造成的聚结物摩擦。对于聚结物的大小而言，粘合剂溶液或分散体的喷雾小滴细度(可通过雾化气压 调节)、喷嘴的几何形状和喷嘴至产品床的距离被认为是进一步的调整参数。更细和更均勻 地进行喷雾，所得聚结物就更细和更均勻。喷嘴越远离产品床，聚结行为就越差。此外，也可以在混合器中通过在混合下持续聚集来进行聚结。这种混合情况下的 持续聚集形式是所谓m“khUgi制粒”。其中，将固体原料和包含水不溶性聚合物的制粒液 在连续操作的垂直排列的高速混合器中彼此充分混合(也可参见M. Bohnet,"Mechanische Verfahrenstechnik", WileyVCH Verlag, Weinheim 2004，第 198 页及以后页)。
根据一个特定的实施方案，将崩解剂混悬于水不溶性聚合物的含水分散体中。由此获得的聚结物具有100-600 μ m,优选120-500 μ m并且特别优选140-400 μ m 的平均粒度。水不溶性成膜聚合物起凝结剂的作用，用于使细的糖或糖醇结晶和崩解剂颗粒聚结。然后，将该聚结物加工成压实物。在“DieTablette”，W. Ritschel 和 A. Bauer-Brandl，第 2 版，2002，Editio Cantor Verlag Aulendorf的iTrockene Granulation—章中描述了压实的原理。优选使用所谓的 辊式压实器，其中，将原料在两个转轴之间压实，然后再次粉碎从而产生粗的颗粒。在这种 情况中应尽可能轻地进行粉碎以便产生很少量的细粉。施加的压缩力为0. 5至20kN/cm，优 选地为1至lOkN/cm。已证实应用尽可能低并刚刚产生稳定压实物的压缩力是有利的，因为 这时所产生的片剂的硬度最大。优选通过用筛网宽度为0. 5至3mm的筛粉制粒机来进行粉 碎。所得压实物通常具有0. 2至2mm，优选0. 3至Imm的平均粒度。可以以方便的方式将该压实物加工成片剂。为此，通常需要进一步混入润滑剂。在 一个特定的实施方案中，在这一阶段也混入另外的崩解剂。在常规旋转压片机上进行压片， 可制备双平面或双凸面形式以及长椭圆形或橄榄球型的形式。本发明的压实物还可有利地用于制备在使用前在一杯水中崩解的片剂。当然也可 用于制备被完整吞咽的片剂。已经令人吃惊地发现，通过压片，在片剂质量和活性成分含量方面可获得非常小 的标准偏差，而同时片剂的崩解迅速。通常，压片会通过降低孔隙度而造成崩解时间延长。 于是，水不再能容易地渗透到片剂的空穴中。而使用本发明的制剂时，没有发现这种崩解时 间延长的作用，或者发现该作用仅在很低程度上存在。本发明的方法特别适用于低剂量的药物，这是因为在低剂量药物的情况中常常会 发生含量均一性的问题。组分a3)(特别是聚醋酸乙烯酯)的特殊可塑性使得活性成分结 晶与组分A的聚结物紧密结合，从而使得不再可能发生分离。该可塑性还确保了这种情况 即使在低压紧力下也会发生，从而使得可基本保留其孔隙度。因此，本发明的压实物具有十分良好的压片性和可压性，其产生了机械上十分稳 定的片剂。借助于本发明药物制剂制备的片剂的硬度>40N。其硬度常常高于60N，甚至在 使用难以压缩的活性成分时也是如此。其脆碎度< 0. 5%。因此，在常规片剂处理期间没有 破损。
实施例首先在流化床(GPCG 3. 1，Glatt)通过顶端喷雾法来制备聚结物首先将糖醇 和崩解剂装料并用含水粘合剂分散体使其聚结。用可商业获得的聚醋酸乙烯酯分散体 (Kollicoat SR30D,BASF AG)作为含水粘合剂分散体。批量1. 8kg粘合剂分散体的浓度 10%重量的固体将通过流化床聚结法制备的迅速崩解的赋形剂与活性成分和润滑剂(硬脂酸镁)混合到一起，在制剂C至E的情况中还混入另外的赋形剂，然后在压实机(Gerteis Minipactor)中进一步对其进行处理。表1 压缩处理参数
权利要求
1.压实物形式的药物制剂，其包含A)由下面物质组成的聚结的赋形剂成分 al) 60-97%重量的糖或糖醇，a2) 1-25%重量的崩解剂，选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和L-羟 丙基纤维素，a3) 1-15%重量的水不溶性成膜聚合物， a4) 0-15 %重量的水溶性聚合物，和 a5) 0-15%重量的其它常规药用赋形剂， 组分al)至a5)的总和为100%重量，B)至少一种活性成分，C)以A)至D)的总量为基础，0至10%重量的润滑剂或脱模剂，和D)如果适宜的话，其它药用赋形剂。
2.权利要求1的制剂，其包含为0.2至5%重量的组分C。
3.权利要求1或2的制剂，其包含崩解剂作为组分D。
4.权利要求1的制剂，其包含硬脂酸镁或硬脂酸作为润滑剂。
5.权利要求1至4中任意一项的制剂，其包含甘露醇或赤藓醇或其混合物作为糖醇。
6.权利要求1至5中任意一项的制剂，其包含钠或钙盐形式的交联羧甲基纤维素。
7.权利要求1至6中任意一项的制剂，其包含具有5至16%的羟丙基基团的L-羟丙 基纤维素。
8.权利要求1至7中任意一项的制剂，其包含交联聚维酮作为崩解剂。
9.权利要求1至8中任意一项的制剂，其包含聚醋酸乙烯酯作为水不溶性的成膜聚合物。
10.权利要求1至9中任意一项的制剂，其中所述水不溶性的成膜聚合物聚醋酸乙烯酯 是以含水分散体的形式使用的。
11.权利要求1至10中任意一项的制剂，其中用聚乙烯吡咯烷酮作为水溶性聚合物。
12.权利要求1至11中任意一项的制剂，其中用酸化剂、甜味剂、矫味剂、香味增强剂、 着色剂、增稠剂、表面活性剂和细粉碎的颜料作为其它常规药用物质。
13.权利要求1至12中任意一项的制剂，其包含由下面物质组成的聚结物A) al) 70-95%重量的糖或糖醇a2)-15%重量的崩解剂 a3) 1-10%重量的水不溶性的成膜聚合物 a4) 0-2 %重量的水溶性的聚乙烯吡咯烷酮，和 a5) 0-15%重量的其它常规药用赋形剂。
14.权利要求1至12中任意一项的制剂，其包含由下面物质组成的聚结物A) al) 75-95%重量的甘露醇或赤藓醇或其混合物，a2) 3-10%重量的崩解剂，a3) 1-10%重量的聚醋酸乙烯酯，a4) 0-2 %重量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和a5) 0-15%重量的其它常规药用赋形剂。
15.权利要求1至14中任意一项的制剂，其可通过在第一步加工步骤中使各组分al) 至a5)聚结和将由此获得的聚结物a)与组分B)、C)和D) —起压缩来获得。
16.用权利要求1至15中任意一项的药物制剂获得的片剂，其中该片剂具有低于40秒 的崩解时间。
17.权利要求16的片剂，其中该片剂具有大于40N的硬度。
18.权利要求16或17的片剂，以总片重为基础，其包含20至99%重量的权利要求1 至15中任意一项的药物制剂。
19.权利要求16至18中任意一项的片剂，其包含另外的赋形剂。
20.一种制备权利要求1至15中任意一项的压实物形式的药物制剂的方法，其包括首 先在存在水的情况下将A)由下面物质组成的赋形剂成分聚结al) 60-97%重量的糖或糖醇，a2) 1-25%重量的崩解剂，a3) 0-15%重量的水溶性聚合物，a4)0至2%重量的水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和a5) 0-15%重量的其它常规药用赋形剂组分al)至a5)的总和为100%重量，然后将由此获得的聚结物与B)至少一种活性成 分、C)如果适宜的话的崩解剂和D)如果适宜的话的其它药物赋形剂一起进行压缩。
21.权利要求20的方法，其中所述压缩是通过辊式压缩来进行的。
全文摘要
本发明涉及压实物形式的药物制剂，其包含A)由下面物质组成的聚结的辅料部分a1)60-97％重量的糖或糖醇，a2)1-25％重量的崩解剂，选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和L-羟丙基纤维素，a3)1-15％重量的水不溶性成膜聚合物，a4)0-15％重量的水溶性聚合物，和a5)0-15％重量的其它常规药用辅料，组分a1)至a5)的总和为100％重量，B)至少一种活性成分，C)以A)至D)的总量为基础，0至10％重量的润滑剂或脱模剂，和D)如果适宜的话，其它药用辅料。
文档编号A61K9/20GK102083410SQ200880018839
公开日2011年6月1日 申请日期2008年6月2日 优先权日2007年6月6日
发明者A·马施克, K·科尔特, K·迈尔-伯姆, M·舍恩赫尔, S·格伯特 申请人:巴斯夫欧洲公司