专利名称：：用于治疗睡眠相关呼吸障碍的方法和包含去甲基文拉法辛或度洛西汀的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明的公开涉及治疗睡眠相关呼吸障i罕的方法和组合物。2.
背景技术：
：在过去多年来，人们已经投入诸多努力来研究睡眠障碍的离散群体，该障碍主要发生在睡眠过程中，并导致整个清醒时间中的持续瞌睡，从而表现出实际的经济损失(例如，数千个人时间的损失)或者职业安全因素(例如，雇员在操作重型机械过程中的注意力迟钝)。睡眠相关呼吸障碍的特征为呼吸的反复性减少(呼吸不足)、呼吸的周期性停止(呼吸暂停)或者连续或持续的通气减少。一般地，睡眠呼吸暂停的定义为睡眠过程中鼻部和嘴部气流的间歇性停止。通常认为至少10秒的呼吸暂停持续时间是重要的，但在多数个体中呼吸暂停持续时间为20-30秒，并可长达2-3分钟。尽管在临床上认为重要的最小呼吸暂停次数仍不确定，但目前被医学界关注的大多数个体每一小时的睡眠具有至少10至15次呼吸暂停事件。睡眠呼吸暂停被分类为三类中枢性、阻塞性和混合性。在中枢性睡眠呼吸暂停中，所有呼吸肌的神经驱动#1短暂停止。在阻塞性睡眠呼吸暂停中，尽管具有连续呼吸驱动，但由于通气导管阻塞因而气流停止。混合性呼吸暂停是阻塞性睡眠呼吸暂停的变体，其由中枢性呼吸暂停后接阻塞性部分组成。最常见的呼吸暂停的类型是阻塞性睡眠呼吸暂停。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(OSAS)已在24%的工作男性和9%的同类女性中得到鉴别，并在六十几岁时达到峰值。习惯性重度打鼾(几乎是OSAS的不变特征)已在高达24%的中年男性和14%的同龄女性中得到描述，且在年长的个体中更为普遍。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的决定性事件是上呼吸道(常常在口咽水平上)的阻塞。由此产生的呼吸暂停通常导致渐进型窒息，直至该个体从睡眠状态短时醒转，从而使气道开放并因而恢复气流。导致OSAS中上呼吸道塌陷的重要因素是在吸气作用过程中产生了临界负压，该临界负压超出了气道扩张肌和气道外展肌维持气道稳定性的能用。在多数患有OSAS的个体中，气道的张开也被结构性地减少，因而易于阻塞。在少数个体中，这种结构性减少通常是由于明显的組织异常，即腺样体扁桃体肥大、退缩颌或者舌肥大。然而，在多数易患OSAS的个体中，这种结构性异常仅仅是因为气道大小略微变小，即"咽部拥挤"。肥胖也常会导致上呼吸道的大小变少。打鼾(事实上是上颚和咽部软组织的高频率颤动，由上气道腔的尺寸变小所引起)的作用常常通过在软组织中生成水肺而加剧了这种变小。反复发生OSAS所特有的夜间窒息情形和睡眠觉醒导致了一系列的次级生理事件，这进而引起了该综合症的临床并发症。最常见的表现是神经精神病学和行为紊乱，这认为是由于反复性觉醒反应所引发的睡眠片段化和慢波睡眠丧失而引起的。大脑夜间缺氧也被认为扮演着重要作用。最常见的表现是过度的日间睡意。OSAS目前被认为是引起日间睡意的主要原因，并被认为是机动车事故类问题的重要风险因子。其它相关的症状包括智力损伤、记忆丧失、人格障碍和阳痿。其它重要的表现是自然心肺呼吸，这被认为是由于夜间窒息的反复发生而引起的。大多数个体表现出在窒息过程中心率周期性减緩至每分钟30至50跳，然后在通气阶段心跳过速至每分钟90至120跳。少量的个体发展为严重的心搏徐緩，包括持续8至12秒的心搏停止或者危险的快速性心律失常，包括不持续的心室心跳过速。OSAS还会加重原发性心脏疾病患者的左心室衰竭。该并发症极可能是由于每次阻塞性事件过程中继发于胸内负压的左心室后负荷上升、复发性夜间血氧不足以及慢性升高的交感肾上腺活性的合并作用而引起的。目前，对患有睡眠呼吸暂停和其它睡眠相关呼吸障碍的成年的最常见治疗是传递正压通气(PAP)(例如连续正压通气，CPAP)的机械疗法。在PAP治疗中，个体在睡眠时在鼻子上方佩戴密封连接的塑料面罩。该面罩与压缩机相连，该压缩机将气体迫入鼻内，从而在患者的气道内生成正压。该方法的原理是对气道加压提供机械性的"夹板固定"作用，其防止气道塌陷，从而防止阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管在接受PAP治疗的患者中观察到了治疗性响应，但许多患者无法忍受这种装置或者压力，并拒绝治疗。此外，最近的秘密监测研究清楚地表明PAP治疗的长期顺应性极差。6已经尝试了各种上呼吸道和颅面手术过程来治疗OSAS。据报道增殖腺扁桃体切除术能够有效治愈许多儿童的OSAS，但上呼吸道手术对OSAS的成年患者的治愈率极差。手术成功率在呼吸暂停事件中会减少50%,且没有可用的方法来识别能够从该手术获益的个体和不能从该手术获益的个体。因此，对患有各种睡眠相关呼吸障碍的个体的治疗存在需求。同样还存在对能够促进患者顺应性的睡眠相关呼吸障碍的可行治疗的需求。3.发明概述本发明提供了治疗患者的一种或多种睡眠相关呼吸障碍的方法，其包括施用()-去甲基文拉法辛或其药学可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方式中，0-去甲基文拉法辛为(+)或(-)对映异构体富集的。在一些实施方式中，o-去甲基文拉法辛为(-)对映异构体富集的。在一些实施方式中，(-)-o-去甲基文拉法辛基本不含(+)对映异构体。本发明还提供了治疗患者的一种或多种睡眠相关呼吸障碍的方法，其包括施用度洛西汀或其药学可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，所述睡眠相关呼吸障碍为阻塞性睡眠呼吸暂停。4.发明详迷4.1治疗方法
技术领域：
：本发明提供了用O-去甲基文拉法辛进行治疗的方法。在某些实施方式中，该治疗性制备物可被富集，以主要提供O-去甲基文拉法辛的一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可包含，例如，至少60摩尔百分比的一种对映异构体，或者更优选地至少75、90、95或99摩尔百分比或更多的一种对映异构体。在某些实施方式中，O-去甲基文拉法辛为(-)对映异构体富集的。在某些实施方式中，(-)-o-去甲基文拉法辛基本不含(+)对映异构体。在某些实施方式中，o-去甲基文拉法辛为(+)对映异构体富集的。在某些实施方式中，(+)-0-去甲基文拉法辛基本不含(-)对映异构体。本发明所用的术语"基本不含"表示，例如，在所述组合物或化合物混合物中，所述杂质或相对不想要的物质相对于目标化合物少于10%、或少于5%、或少于4%、或少于3%、或少于2%、或少于1%。例如，如果組合物或化合物混合物包含98克的(-)-对映异构体和2克的(+)-对映异构体，则可以说包含98摩尔百分比的(-)-对映异构体和仅2%的(+)-对映异构体。本发明提供了治疗患者的一种或多种睡眠相关呼吸障碍的方法，其包括向患者施用治疗有效量的O-去甲基文拉法辛或其药学可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方式中，0-去甲基文拉法辛为(+)或(-)对映异构体富集的。在一些实施方式中，O-去甲基文拉法辛为(-)对映异构体富集的。在一些实施方式中，(-)-o-去甲基文拉法辛基本不含(+)对映异构体。在某些实施方式中，o-去甲基文拉法辛与第二活性剂联合施用。在某些这种实施方式中，该第二药剂为助眠剂、治疗过度日间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂。在某些实施方式中，o-去甲基文拉法辛与正压通气治疗联合施用。在某些实施方式中，o-去甲基文拉法辛通过口服、舌下给药或通过口腔吸入进行施用。在一些实施方式中，所述睡眠相关呼吸障碍为阻塞性睡眠呼吸暂停。本发明还提供了治疗患者的一种或多种睡眠相关呼吸障碍的方法，其包括向需要该种治疗的患者施用治疗有效量的度洛西汀或其药学可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方式中，度洛西汀与第二活性剂联合施用。在某些这种实施方式中，该第二药剂为助眠剂、治疗过度日间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂。在某些实施方式中，度洛西汀与正压通气治疗联合施用。在某些实施方式中，度洛西汀通过口服、舌下给药或通过口腔吸入进行施用。在某些实施方式中，所述睡眠相关呼吸障碍为阻塞性睡眠呼吸暂停。在某些实施方式中，其中o-去甲基文拉法辛或度洛西汀与助眠剂联合施用，该助眠剂可以是任意合适的助眠剂。该种助眠剂包括但不限于佐匹克隆、苯海拉明、雷美替胺、苯二氮卓类(如氟西泮、夸西泮、三唑仑、舒乐安定和替马西泮)、非苯二氮苯二氮受体激动剂(如唑吡坦或扎来普隆)、褪黑素、加波沙朵、抗组胺药(如苯海拉明)、镇静性抗抑郁药(如曲唑酮、阿朱替林和多虑平)和/或其药学可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方式中，该助眠剂为佐匹克隆。在某些实施方式中，其中o-去甲基文拉法辛或度洛西汀与治疗过度曰间睡意的药剂联合施用，该治疗过度日间睡意的药剂可以是任意合适的治疗过度日间睡意的药剂。该种治疗过度日间睡意的药剂包括但不限于莫达非尼、咖啡因、安非他命类(如安非他命、甲基安非他命、右旋安非他命和左旋安非他明)、SDZ-NVl-085、氯苯咪"引咮、苯哌啶醋酸甲酯和/或其药学可接受的盐或溶剂化物。9在某些实施方式中，其中O-去甲基文拉法辛或度洛西汀与抗肥胖剂联合施用，该抗肥胖剂可以是任意合适的抗肥胖剂。该种抗肥胖剂包括但不限于奥利斯特、西布曲明、苯甲曲秦、芬特明、二乙胺苯丙酮、千非他明、氯苯咪p引哚、右旋安非他命、利莫那班、西替司他、GT389-255、APD356、普兰林肽/AC137、PYY3-36、AC162352/PYY3-36、胃泌酸调节素、TM30338、AOD9604、油酰基-雌酮、溴麦角环肽、麻黄素、来普汀、伪麻黄素和/或其药学可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方式中，其中O-去甲基文拉法辛或度洛西汀与稳定呼吸驱动力的药剂联合施用，该稳定呼吸驱动力的药剂可以选自任意合适的稳定呼吸驱动力的药剂。该种稳定呼吸驱动力的药剂包括但不限于托吡酯、金刚烷胺、安非他酮、莫达非尼、r-莫达非尼、SDZ-NVl-085、5-HT1A激动剂(如丁螺旋酮、吉吡隆、阿奈螺酮和ORG13011)、唑尼沙胺和/或其药学可接受的盐或溶剂化物。本发明提供的活性剂或其药学可接受的盐或溶剂化物以及第二活性剂向患者的施用可同时或先后以相同或不同的施用途径进行。对于特定活性剂的具体给药途径的适宜性将取决于活性剂本身(例如，它是否可以进行口服给药而不会在进入血流前分解)和待治疗的疾病。本发明提供的化合物的一种施用方式是口服。所述第二活性剂或成分的施用途径为本领域技术人员所公知。例如，参见P/^;y/c/a似'/e/ere"ce(第60版，2006)。(-)-O-去甲基文拉法辛和度洛西汀均显示出对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)重摄取的抑制。不希望受限于特定的理论，这种双抑制导致中枢神经系统中5-HT和NE水平的上升。不希望受限于特定的理论，这种双抑制活性可介导这些化合物用于治疗睡眠相关呼吸障碍，例如阻塞性睡眠呼吸暂停。依然不希望受限于特定的理论，脑中5-HT和NE水平的上升对调节上呼吸道肌肉状况的神经如脑神经XII(舌下神经)产生刺激，这进而控制了颏舌肌。不希望受限于特定的理论，对这些肌肉状况的调节会保持上呼吸道在睡眠中开放，从而防止呼吸暂停事件。本发明还提供了本发明所公开的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛或(-)-o-去甲基文拉法辛)的代谢产物的用途。术语"代谢产物"意在包括亲代化合物在正常生理条件下通过代谢生成的化合物。例如，N-甲基基团可被裂解，以生成相应的N-去甲基代谢产物。具体的代谢产物包括显示出与亲代化合物类似活性的那些产物(例如，适于治疗患者的一种或多种睡眠相关呼吸障碍的代谢产物)。本发明提供的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的剂量可随各种因素变化，例如待治疗的特定适应症、患者的年龄和状态、所用的第二活性药剂的量(如有)、施用途径以及治疗所寻求的结果。一般而言，本发明提供的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物可以以每天约0.001mg至约1000mg的量使用，并可以以常规方式(例如，在治疗、预防或控制周期内每天施用相同量)、周期地(例如，用一周，停一周)或在治疗过程中增加或减少量的方式调整。任意合适的施用途径均可用于本发明提供的治疗方法。该种途径包括但不限于口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动I永内)、局部(例如，眼部滴剂或其它眼药)、透皮或经皮施用。ii本发明所公开的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛)被施用至患者。在某些实施方式中，该患者为哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。4.2药物组合物和剂型当向患者施用时，本发明所公开的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-0-去甲基文拉法辛)和/或另一活性剂可作为药物组合物进行施用。药物组合物可用于独立的、单一单4立剂型的制剂中。本发明提供的药物组合物和剂型包含本发明所提供的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。药物组合物和剂型还可包含一种或多种赋形剂。剂型的范例包括但不限于片剂；囊片；胶囊(如软凝胶胶囊)；扁嚢剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；粉末；气溶胶(例如，鼻腔喷雾剂或吸入器)；凝胶；适于向患者进行口服或黏膜施用的液体剂型，包括悬浮液(例如，水或非水性液体悬浮剂、水包油型乳剂、或油包水型乳剂)，溶液和酏剂；适于肠胃外施用至患者的液体剂型;适于局部施用的滴眼液或其他眼科制剂；以及可以复原为可通过肠胃外施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或非晶质固体)。剂型的组成、形状和类型通常取决于其用途。例如，用于疾病急性治疗的剂型可比用于同种疾病慢性治疗的剂型包含更多量的一种或多种活性成分。类似地，肠胃外剂型可比用于治疗同种疾病的口服剂型包含更少量的一种或多种其所包含的活性成分。特定剂型的各种使用方式可以变化，12这对本领域的技术人员而言是显而易见的。例如，参见Wew/"g/ow》/)/w應cew打'乙'fl/第18版,MackPublishing,EastonPA(1990)。药学可接受的载体是在本领域公知的，且包括例如水性溶液，如水或生理緩冲盐水；或者其它溶剂或运载体如乙二醇，丙三醇，油类如橄榄油或可注射有机酯。在优选的实施方式中，当该种药物组合物用于人体施用时，该水溶液是无热原的或基本无热原的。可选择赋形剂以用于例如实现药剂的緩释或选择性把向一种或多种细胞、组织或器官。药物組合物可采用剂量单位形式，例如片剂、胶囊、分散型胶嚢、颗粒、粉末、糖浆、栓剂、注射剂等。该组合物还可存在于透皮传递系统中，例如，在皮肤贴剂中。药学可接受的载体可包含生理可接受的药剂，其可用于，例如，稳定或提高化合物(度洛西汀或O-去甲基文拉法辛)的吸收。该种生理可接受的药剂包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或葡萄聚糖；抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白或其它的稳定剂或赋形剂。对药学可接受载体(包括生理可接受的药剂)的选择取决于例如所述組合物的施用途径。所迷药物組合物(制剂)还可以是脂质体或其它聚合物基质，其中可结合了例如活性剂。脂质体，例如由磷脂或其它脂质组成的脂质体是无毒的、生理可接受的，且是相对易于制备和施用的可代谢载体。本发明所采用的短语"药学可接受的"是指根据可靠的医学判断适合用于与人类和动物的组织接触而不产生过高毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的受益/风险比例的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。本发明所用的短语"药学可接受的载体"表示药学可接受的材料、组合物或运载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊化材料。每种载体应当从与所述制剂中其它成分的相容性和不对人体有害的角度而言是"可接受的"。可用作药学可接受的载体的材料的部分范例包括(l)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯、月桂酸乙酯；(13)琼脂;(14)緩冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐緩冲液；以及(21)药物制剂中采用的其它无毒性相容性物质。包含本发明所公开的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛)的药物組合物(制剂)可通过多种施用途径中的任意一种施用至个体，包括例如口服(例如，包含于水性或非水溶液或悬浮液、片剂、丸药、粉末、颗粒、糊剂，以应用到舌部)；舌下给药；胆门、直肠或阴道给药(例如，作为阴道药栓、乳剂或泡沫)；肠胃外给药(包括作为如无菌溶液或悬浮液肌肉内、静脉内、皮下或鞘内给药)；鼻部给药；腹膜内给药；皮下给药；透皮给药(例如作为贴剂应用至皮肤)；以及局部给药(例如，作为乳剂、膏剂或喷剂应用至皮肤)。该化合物还可配制用于口腔吸入。在某些实施方式中本发明所公开的化合物(例如，度洛西汀、(士)-()-去甲基文拉法辛、(+)-O-去甲基文拉法辛或(-)-O-去曱基文拉法辛)可简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适的施用途径和适用于所述施用途径的组合物的细节可参见，例如，美国专利6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以及本发明所引用的专利。最优选的施用途径是口服途径。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在，并可通过药学领域任意公知的方法进行制备。可与载体材料合并以形成单一剂量形式的活性成分的量可根据待治疗的宿主、特定的施用模式而变化。可与载体材料合并以形成单一剂量形式的活性成分的量通常为产生治疗作用的化合物量。一般而言，在100份百分比中，该量为约1%至约99%的活性成分范围内，优选约5%至约70%范围内，最优选从约10%至约30%范围内。制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明提供的化合物与所述载体和任选的一种或多种辅助成分相结合。通常，可通过将本发明所提供的化合物与液体载体或细小的固体载体或两者均匀和充分地混合并根据需要将产品成型来制备所述制剂。适合口服施用的制剂可以以胶嚢、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基底，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉末、颗粒、或作为含于水性或非水性液4本中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水的液4本乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为软锭剂(使用惰性基底，例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口液等形式存在，每种形式包含了预定量的本发明所提供的作为活性成分的化合物。本发明所公开的化合物还可作为丸剂、药糖剂或糊剂施用。在用于口服施用的固体剂量形式(胶囊、片剂、丸剂、糖锭、粉末、颗粒等)中，所述活性成分与一种或多种药学可接受的载体相混合，例如柠檬15酸钠或磷酸4丐，和/或任意如下载体相混合(l)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)结合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙雄吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)润湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸盐以及^炭酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)浸润剂，例如十六烷基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和斑脱土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基疏酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。对于胶囊、片剂和丸剂，该药物组合物还可包含緩冲剂。相似类型的固体组合物还可作为软和硬-填充明胶胶嚢的填充剂，并采用乳糖或牛乳糖以及高分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂可通过压缩或塑型制备，任选地结合一种或多种辅助成分。压缩片剂可采用结合剂(例如，明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉鞋乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性混合物在合适的机器中成型来制备。片剂和所述药物组合物的其它固体剂量形式，例如糖锭、胶嚢、丸剂和颗粒，可以任选地被配置或制备成带有包衣或壳层，例如肠衣或药物制剂领域公知的其它包衣。它们还可以被配制成使其中的活性成分緩释或控释，使用例如不同比例的羟丙甲基纤维素以提供所需的释放特征，使用其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。在使用前它们还可通过，例如，滤菌过滤器进行过滤或混入能溶解于无菌水或其它无菌可注射介质的无菌固体組合物形式的灭菌剂进行灭菌。这些组合物还可以任选地包含遮光剂，并可以是仅释放活性成分的组合物，或者优选地，在胃肠道的特定部分释放，任选地以緩释方式释放。可以使用的埋封组合物的范例包括但不限于聚合物质和蜡。所述活性成分还可呈微胶囊形式，适当时含有一种或多种上述赋形剂。用于所述活性剂口服施用的液体剂量形式包括但不限于药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分外，液体剂量形式还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、-碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(具体而言，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类及其混合物。除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、气味剂和防腐剂。除了活性化合物外，悬浮液中可包含悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇以及山梨糖酯、微晶纤维素、甲基氢氧化铝、斑脱土、琼脂和黄芪胶及其混合物。用于直肠、阴道或尿道施用的制剂可以是栓剂，其可通过将一种或多种活性剂与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体相互混合进行制备，该赋形剂和载体包括，例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此，将在直肠或阴道腔内融化并释放所述活性化合物。17替代性地或者额外地，组合物可经配制以通过导管、支架、金属线或其它管腔内装置进行传递。通过该种装置进行的传递可能对向膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠道传递特别有用。适于阴道施用的制剂还可包括阴道药栓、止血栓、膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其包含本领域已知的合适的载体。用于本发明所公开的化合物的局部或透皮施用的剂量形式包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、膏剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可在无菌条件下与药学可接受的载体混合，并与所需的任意防腐剂、緩冲剂或推进剂混合。除了活性化合物，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶可包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、斑脱土、珪酸、滑石和氧化锌，或其混合物。除了本发明所提供的化合物，粉末和喷雾可包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氮氧化铝、硅酸钓、聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾可额外包含常用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。透皮贴剂具有能向身体提供化合物的受控传递的额外优势。该种剂量形式可通过将所塑化合物溶解或分散在合适的介质中得到制备。吸收增强剂还可用于提高所述化合物跨过皮肤的流动。该种流动的速率可通过提供速率控制膜或将该化合物分散在聚合物基质或凝胶中得到控制。眼部制剂、眼膏、粉末、溶液等同样在该范围内。本发明所用的短语"肠胃外施用"和"通过肠胃外施用"表示非肠内和非局部施用的施用模式，其通常通过注射施用，并包括但不限于静4^内、肌18肉内、动脉内、鞘内、嚢内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、推管内和胸骨内注射和灌输。适合肠胃外施用的药物组合物可包含一种或多种活性剂和一种或多种药学可接受的无菌等张水性或非水性溶液，分散体，悬浮液或乳液，或者可在使用前被重组成为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末，其可包含抗氧化剂，緩冲液，抑菌剂，可使得该制剂与目标受体的血液等张的溶质或悬浮或增稠剂。可用于该药物组合物的合适水性和非水性载体的范例包括水，乙醇，多醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油例如橄榄油，以及可注射有机酯例如油酸乙酯。适当的流动性可通过多种方式维持，例如，通过使用卵磷脂等覆层物质，维持分散剂所需的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂来维持。这些组合物还可包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可通过各种抗菌和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸等)来实现。还可能需要在組合物中包含等张剂，例如糖，氯化钠等。此外，可通过包含延緩吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)实现该可注射药物形式的持续吸收。在一些情况下，为了延长药物作用，需要减緩皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有较差水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮物得以实现。所述药物的吸收速率然后依赖于其解离速率，而解离速率又依赖于晶体大小和晶形。替代性地，肠胃外施用的药物形式的延緩吸收可通过将该药物溶解或悬浮于油类运载体中得以实现。可注射的储库(depot)形式可通过在可生物降解聚合物(例如多乳酸化合物-聚乙醇酸交酯)中形成所述目标化合物的微胶嚢基质来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的范例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储库型(depot)可注射制剂还可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。当本发明所公开的所述化合物作为药物向人和动物施用时，它们可#皮直接给用，或者作为药物组合物施用，该药物组合物包含，例如，0.1%至99.5%(更优选地0.5至卯％)的活性成分和药学可接受的载体。导入的方法还可由可装填或可生物降解的装置提供。近年来各种緩释聚合体装置已被开发并在体内进行了药物，包括蛋白性生物药物的受控传递测试。各种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括可生物降解和非生物降解聚合物，可被用于形成在特定的把标位点持续释放化合物的移植物。所述活性成分在所述药物组合物中的实际剂量水平可以变化，从而获得对特定患者、组合物和施用模式产生所需治疗性应答而对患者不产生毒性的该活性成分的有效量。所选的剂量形式将取决于多种因素，包括所用的特定活性剂或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所用的特定化合物的排出速率，治疗期限，与所用的特定化合物联用的其它药物、化合物和/或物质，待治疗患者的年龄、性别、体重、状态、健康状况和先前的医疗史以及医疗领域公知的类似因素。具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定并开出所需药物组合物的有效量。例如，为了获得所需的治疗效果，医师或兽医可以以低于所需水平开始给用药物组合物中所用的药剂的量并逐渐提高该剂量直至所需的效果#_实现。一般而言，活性剂的合适的每日剂量是化合物产生治疗效果的最低剂量。该种有效剂量通常取决于上述因素。如果需要，所述活性化合物的有效每日剂量在可一整天内以合适的间隔作为一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量单独^使用，任选地，作为单位剂量形式使用。在某些实施方式中，该活性化合物可每天施用两次或三次。在优选的实施方式中，该活性化合物将每天施用一次。接受所述治疗的患者为有需要的任意动物，包括灵长动物，特别是人，以及其它哺乳动物如马、牛、猪、绵羊；以及一般的家禽和宠物。在某些实施方式中，本发明所公开的化合物(例如，度洛西汀、(±)-o-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-0-去甲基文拉法辛)可单独施用或与另一种治疗或治疗剂类型联合施用。此处所用的短语"联合施用"指以任意形式施用两种或多种不同的治疗化合物，从而使在先施用的治疗性化合物在体内依然作用时施用第二化合物(例如，这两种化合物可在该患者中同时作用，这可包括这两种化合物的协同作用)。例如，该不同的治疗性化合物可在相同的制剂中施用，或者在分开的制剂中同时或先后施用。因此，合施用"指联合第二、非药物治疗(例如，正压通气治疗)以任意形式施用本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛)，所述第二、非药物治疗在本发明所提供的化合物在体内发生作用时进行(例如，这两种治疗机制同时作用于该患21者，其可包括这两种机制的协同作用)。因此，接受该种治疗的个体可从不同疗法的联合作用中受益。预期将本发明所公开的化合物(例如，度洛西汀、(土)-o-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-O-去甲基文拉法辛)以治疗有效量(剂量)施用至个体(例如，哺乳动物，优选人)。"治疗有效量"表示足以引发所需治疗效果(如治疗或预防睡眠相关呼吸障碍，例如阻塞性睡眠呼吸暂停)的化合物的浓度。通常可以理解，所述化合物的有效量将根据该个体的体重、性别、年龄和医疗史而变化。其它影响该有效量的因素可包括但不限于患者病症的严重性、待治疗的障碍、化合物的稳定性，以及如果需要，与活性剂一起施用的另一种类型的治疗剂。更大的总剂量可通过多次施用所述药剂来进行传递。测定效力和剂量的方法已为本领域技术人员所知(Isselbacher等人，(1996)Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine，第〗3版，1814-1882，在此通过引用并入本文)。本发明还提供了本发明所公开的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛或(-)-o-去甲基文拉法辛)的药学可接受的盐或溶剂化物。不希望受限于特定的理论，由于度洛西汀和文拉法辛为胺类，因此它们呈^5咸性且因此可以与任意数量的无机和有机酸反应形成药学可接受的酸加成盐。通常用于形成该种盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢石典酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、石友酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和醋酸，以及相关的无机和有机酸。因此，该种药学可接受的盐包括疏酸盐、焦疏酸盐、疏酸氢盐、亚石支酸盐、重亚辟L酸盐、磷酸盐、单氬磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、22丙'蹄酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、葵酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l，6-二酸盐、苯酸盐、氯代苯酸盐、甲基苯酸盐、二硝基苯酸盐、幾基苯酸盐、甲氧基苯酸盐、酞酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、卩-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙醇酸盐、马尿酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖醛酸盐等盐。本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛或(-)-o-去甲基文拉法辛)的药学可接受的酸加成盐还可以作为各种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可制备该种溶剂化物的混合物。该种溶剂化物可来自于结晶的溶剂，是制备或结晶溶剂所固有的，或者是该种溶剂偶发的。浸润剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味、增味和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述組合物中。药学可接受的抗氧化剂的范例包括(l)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、疏酸氢钠、偏亚疏酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸盐、叔丁对甲氧酚(BHA)、二叔丁对甲酚(BHT)、卵磷脂、丙基没食子酸酯、a-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。本发明还4是供了试剂盒，其包含a)—种或多种单一剂量形式，其包含本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)和药学可接受的赋形剂；以及b)施用该单一剂量形式以治疗睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的i先明。本发明还提供了试剂盒，其包含a)第一药物制剂，其包含本发明提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(-)-O-去甲基文拉法辛或(+)-0-去甲基文拉法辛)；b)第二药物制剂，其包含至少一种如下物质助眠剂、治疗过度日间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂；以及c)施用该第一和第二药物制剂的说明。在某些实施方式中，本发明提供了通过生产本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(-)-0-去甲基文拉法辛或(+)-0-去甲基文拉法辛)的制剂或本发明所提供的试剂盒，并将在睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗或预防中使用该制剂或试剂盒的益处推销给健康护理提供商以进行药物业务的方法。在某些实施方式中，本发明提供了通过生产与助眠剂、治疗过度日间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂联合施用的本发明所4是供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(-)-O-去甲基文拉法辛或(+)-0-去曱基文拉法辛)的制剂或本发明所提供的试剂盒，并将在睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗或预防中使用该制剂或试剂盒的益处推销给健康护理提供商以进行药物业务的方法。在某些实施方式中，本发明提供了通过提供销售本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-O-去甲基文拉法辛、(-)-0-去甲基文拉法辛或(+)-0-去甲基文拉法辛)的制剂或本发明所提供的试剂盒的分销网络，并向患者或医师提供使用该制剂以治疗或预防睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的说明材料从而进行药物业务的方法。在某些实施方式中，本发明l是供了通过提供销售与助眠剂、治疗过度日间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂联合施用的本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-0-去甲基文拉法辛)的制剂或本发明所提供的试剂盒的分销网络，并向患者或医师提供使用该制剂以治疗或预防睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的说明材料从而进行药物业务方法。在某些实施方式中，本发明提供了通过确定施用以治疗或预防睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)的合适制剂或剂量，测定指定制剂在动物中的效力和毒性的治疗性特征，并提供销售具有可接受的治疗特征的指定制剂的分销网络以进行药物业务的方法。在某些实施方式中，该方法进一步包括提供向健康护理提供商推销所述制剂的销售团队。在某些实施方式中，本发明提供了通过确定与助眠剂、治疗过度曰间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂联合施用以治疗或预防睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)的合适制剂或剂量，测定指定制剂在动物中的效力和毒性的治疗性特征，并提供销售具有可接受的治疗特征的指定制剂的分销网络以进行药物业务的方法。在某些实施方式中，该方法进一步包括提供向健康护理提供商推销所述制剂的销售团队。在某些实施方式中，本发明提供了通过确定施用以治疗或预防睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(土)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)的合适制剂或剂量，并向第三方授权进一步开发和销售所述制剂的权利以进行药物业务的方法。在某些实施方式中，本发明提供了通过确定与助眠剂、治疗过度日间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂联合施用以治疗或预防睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的本发明所提供的化合物(例如，度洛西汀、(士)-o-去甲基文拉法辛、(-)-o-去甲基文拉法辛或(+)-o-去甲基文拉法辛)的合适制剂或剂量，并向第三方授权进一步开发和销售所述制剂的权利以进行药物业务的方法。术语"健康护理提供商"指向个人、社区等提供健康护理的个体或组织。"健康护理提供商"的范例包括医生、医院、不间断护理的退休社区、技术性护理机构、亚急性护理机构、诊所、多功能诊所、独立门诊中心、家庭健康护理机构以及HMO。本发明所用的"防止"疾病或病症的治疗指化合物在统计样本中相对未治疗对照样本可减少治疗样本中的疾病或病症的发生，或者相对未治疗样本可延緩该疾病或病症的一种或多种症状的发作或减少其严重性。术语"治疗"包括预防性和/或治疗性治疗。术语"预防性或治疗性"治疗是本领域认可的，且包括向所述宿主施用一种或多种所述目标组合物。如26果在该种不良病症(例如，疾病或宿主动物的其它不良状态)的临床症状发生前被施用，则该治疗为预防性的(即，它保护该宿主不形成该种不良病症)，而如果在该种不良病症显现之后施用，则该种治疗是治疗性的(即，它的目的在于减少、改善或稳定已有不良病症或其副作用)。5.实施例分别在由大鼠全脑、下丘脑或紋状体制备的突触小体中，或在体外培养的表达5-HT、NE或DA的克隆人转运蛋白的全细胞中测试了本发明所提供的化合物对5-HT、NE或DA的功能性摄取的抑制。在该测定中采用的放射性配体的浓度等于或低于单胺底物与其同源转运蛋白的KM。化合物在5至10个不同浓度测试，一式两份，以获得全抑制曲线。然后通过该抑制曲线的非线性回归分析确定IC5()值(抑制50%的对照活性的浓度)。5.1针对大鼠重摄取转运蛋白的5-羟色胺功能性重摄取测定采用在0.32M蔗糖緩冲液中从雄性Wistar大鼠皮层分离的突触小体对5-HT摄取进行定量。通过在测试化合物和[31-1]5-鞋基色胺(0.11iCi/点)的存在下37。C于微孔中将突触小体(100吗蛋白/点)孵育15分钟以使突触小体摄取放射性标记的5-HT。突触小体和fH]5-羟基色胺在含有25mMNaHC03、11mM葡萄糖和50nM抗坏血酸的pH7.4的Krebs緩冲液中制备。该孵育緩冲液在进行孵育前5分钟进行氧化。基础对照在4"C下孵育15分钟以避免任何摄取。在孵育后，通过用含有25mMNaHC03的Krebs緩冲液洗涤的unifilter96孔GFBPackard板过滤以去除游离的卩H]5-幾基色胺来终止摄取。然后用微量板闪烁记数器(Topcount，Packard)使用闪烁液测量与摄取对应的unifilter上保留的该突触小体结合的放射活性。在过量冷的、未标记的配体存在下测量非特异性结合。通过从总结合中减去非特异性结合得到特异性结合。参考化合物为丙咪唑，其在10"1M至l(T5M范围内测试10个浓度，以获4fIC50{直。参见,例4口，Perovics牙口Mi)ller,"Pharmacologicalprofileofhypericu.mextract:effectonserotoninuptakebypostsynapticreceptors,"」,ze/肌Forac/7./D,'MgW",45:1145-1148(1995)。在该测定中评估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛和(-)-O-去甲基文拉法辛。该结果显示于表1。5.2针对人重摄取转运蛋白的5-羟色胺功能性重摄取测定采用已公开的方法使用在HEK-293细胞中表达的重組人5-鞋色胺转运蛋白测试人5-羟色胺重摄取转运蛋白的抑制(GuH,WallS，RudnickG.Stableexpressionofbiogenicaminetransportersrevealsdifferencesininhibitorsensitivity,kinetics,andiondependence.JBiolChem.269(10):7124-7130,1994))。在HEK-293细胞中表达的人5-羟色胺转运蛋白在测定前进行铺板。将测试化合物和/或运载体与细胞(5Xl0"ml)在改良的Tris-HEPES緩冲液(pH7.1)中在25。C下预孵育20分钟，然后添加65nM卩H]5-鞋色胺并继续孵育10分钟。过滤结合的细胞，并使用液体闪烁记数器对进入细胞的氚进行计数，以确定卩H]5-羟色胺摄取量。卩H]5-羟色胺摄取相对于10氟西汀50%或以上(>50%)的减少显示了明显的抑制活性。在10、1、0.1、0.01和0.001pM下筛选化合物。该测试的参考化合物为氟西汀，其得到的ICso值为7.1nM。28在该测定中评估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛、(-)-O-去曱基文拉法辛以及度洛西汀。该结果显示于表l。5.3针对大鼠重摄取转运蛋白的多巴胺功能性重摄取测定采用在0.32M蔗糖緩冲液中从雄性Wistar大鼠紋状体分离的突触小体对多巴胺摄取进行定量。通过在测试化合物和卩H]-多巴胺(O.l^Ci/点)的存在下37。C将突触小体(20吗蛋白Z点)孵育15分钟使突触小体摄取放射性标记的多巴胺。该实验在深农i孔中进行。突触小体和[3司-多巴胺在含有25mMNaHC03、11mM葡萄糖和50抗坏血酸的pH7.4的Krebs緩冲液中制备。该孵育緩冲液在进行孵育前5分钟进行氧化。基础对照在4。C下孵育15分钟以避免任何摄取。在孵育后，通过用含有25mMNaHC03的Krebs緩冲液洗涤的unifilter96孔GFBPackard板过滤以去除游离的[3司-多巴胺来终止摄取。然后用微量板闪烁记数器(Topcount,Packard)采用闪烁液测量与摄取对应的unifilter上保留的该突触小体结合的放射活性。参考化合物为GRB12909，其在l(T11M至l(T6M范围内测试8个浓度，以获得-IC50<iL。参见,Jankowsky等人,"Characterizationofsodium-dependent[3H〗GBR-12935bindinginbrain:aradioligandforselectivelabelingofthedopaminetransportcomplex,"/.A^z#*oc/^m,46:1272-1276(1986)。在该测定中评估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛和(-)-O-去甲基文拉法辛。该结果显示于表1。5.4针对人重摄取转运蛋白的多巴胺功能性重摄取测定采用已公开的方法使用在CH0-K1细胞中表达的重组人多巴胺转运蛋白测试人多巴胺重才聂取转运蛋白的抑制(:Pristupa，Z.B.,Wilson,J.M.,Hoffman,B丄,Kish,SJ.andNiznik,H.B.Pharmacologicalheterogeneityoftheclonedandnativehumandopaminetransporter:disassociationof[-H]GBR12，935binding.Mol.Pharmacol.並125-135,1994)。在CHO-Kl细胞中表达的人重组多巴胺转运蛋白在测定前进行铺板。将测试化合物和/或运载体与细胞(4X105/1111)在改良的Tris-HEPES緩冲液(pH7.1)中在25°C下预孵育20分钟，然后添加50nM卩H]多巴胺并继续孵育10分钟。从溶解的细胞获得溶解产物，并使用液体闪烁记数器测量该溶解产物中的氖量，以确定[3司多巴胺摄取量。[3H]多巴胺摄取相对于10pM诺米芬辛50%或以上(>50%)的减少显示了明显的抑制活性。在10、1、0.1、0.01和0.001(iM下筛选化合物。该测试的参考化合物为诺米芬辛，其得到的ICs(,值为11nM。在该测定中评估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-0-去甲基文拉法辛、(-)-O-去甲基文拉法辛和度洛西汀。该结果显示于表l。5.5针对大鼠重摄取转运蛋白的去甲肾上腺素功能性重摄取测定采用在0.32M蔗糖緩冲液中从雄性Wistar大鼠下丘脑分离的突触小体对去甲肾上腺素摄取进行定量。通过在测试化合物和[3司-去甲肾上腺素(O.l(iCi/点)的存在下37r将突触小体(100吗蛋白/点)孵育20分钟使突触小体摄取放射性标记的去甲肾上腺素。该实验在深微孔中进行。突触小体和卩H]-去甲肾上腺素在含有25mMNaHC03、11mM葡萄糖和50抗坏血酸的pH7.4的Krebs緩冲液中制备。该孵育緩冲液在进行孵育前5分钟进行氧化。基础对照在4。C下孵育20分钟以避免任何摄取。30在孵育后，通过用含有25mMNaHC03的Krebs緩冲液洗涤的unifilter96孔GFBPackard板过滤以去除游离的fH]-去甲肾上腺素来终止摄取。然后采用微量板闪烁记数器(Topcount,Packard)使用闪烁液测量与摄取对应的unifilter上保留的该突触小体结合的放射活性。参考化合物为普罗替林，其在10'11M至10'5M范围内测试13个浓度，以获4寻IC5o^f直。参见，伊H口，Perovics和MiiTller,"Pharmacologicalprofileofhypericumextract:effectonserotoninuptakebypostsynapticreceptors,"Jrze/'/w.F0度/7./D，to,45:1145-1148(1995)。在该测定中评估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-O-去甲基文拉法辛和(-)-O-去甲基文拉法辛。该结果显示于表l。5.6针对人重摄取转运蛋白的去甲肾上腺素功能性重摄取测定采用已公开的方法使用在MDCK细胞中表达的重组人去甲肾上腺素转运蛋白测试人去甲肾上腺素重摄取转运蛋白的抑制(GalliA，DeFeliceLJ,DukeBJ,MooreKR,BlakelyRD.Sodiumdependentnorepinephrine-inducedcurrentsinnorepinephrine-transporter隱transfectedHEK-293cellsblockedbycocaine肌dantidepressants.JExpBiol.198:2197-2212,1995)。该细胞在测定前一天进行铺板。将测试化合物和/或运载体与细胞(2XK)S/ml)在改良的Tri-HEPES緩冲液(pH7.1)中在25°C下预孵育20分钟，然后添加25nM[3H]去甲肾上腺素并继续孵育10分钟。从溶解的细胞获得溶解产物，并使用液体闪烁记数器测量该溶解产物中的氚量，以确定["H]去曱肾上腺素摄取量。[3H]去甲肾上腺素摄取相对于10(iM地昔帕明50%或以上(>50%)的减少显示了明显的抑制活性。在IO、1、0.1、0.01和0.00UiM下筛选化合物。该测试的参考化合物为地昔帕明，其得到的ICso值为1.9nM。在该测定中评估文拉法辛、外消旋O-去甲基文拉法辛、(+)-o-去甲基文拉法辛、(-)-()-去甲基文拉法辛和度洛西汀。该结果显示于表l。表〗在大鼠和人单胺转运蛋白中测定的单胺摄取的抑制[IC50(nM)]化合物大鼠人5-HTNEDA5匿HTNEDA文拉法辛473607,000271854,680外消旋o-去甲基文拉法辛1101,5007，500761,350-(+)-o-去甲基文拉法辛-1,700-231,920-(-)-o-去甲基文拉法辛854305,700623855，3卯度洛西汀<15499-表示在10nM浓度下小于50%的功能性重摄取抑制。表2:在放射性配体结合测定中特异性结合抑制的IC5Q和(Kj)值(nM)化合物转运蛋白5-HTNE(十)-O-DMV235(38.3)10,600(10，500)SEP-227162805(131)3,600(3,750)表2中所示的数据可根据已公开的方法获得。卩H]帕罗西汀与在HEK293细胞中表达的克隆人5-羟色胺受体的结合的抑制的IC5()值(以及计算的Ki值)可根据GalliA,DeFeliceLJ,DukeBJ，MooreKR,BlakelyRD,"Sodium-dependentnorepinephrine-inducedcurrentsinnorepinephrine-transporter-transfectedHEK-293cellsblockedbycocaineandantidepressants,"Jo"ma/o/五x/en'附ewto/SzWogv198:2197-2212(1995)进行测定。[125I]-RTI-55与在MDCK细胞中表达的克隆人去甲肾上腺素受体的结合的抑制的IC5o值(以及计算的Kj值)可根据ShearmanLP，McReynoldsAM,ZhouFC,MeyerJS,"Relationshipbetween[1251]RTI-55隱labeledcocainebinding32sitesandtheserotonintransporterinratplacenta,"JweWc"wJowwa/尸/2》'67'o/ogv275:CI621-9(1998)进行测定。本发明所提及的所有公布和专利均全文通过引用并入本文，如同每一个单独的公布和专利均特别地和单独地通过引用并入本文一样。在产生冲突时，将以本申请(包括其中的任意定义)为准。尽管已经讨论了特定的实施方式，但以上说明书仅作说明之用，不具有限制性。在阅读本说明书和权利要求书后，本发明的许多变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本发明的完整范围应当根据权利要求书及其所有的等同范围，和说明书及各种变化来确定。权利要求1.治疗患者睡眠相关呼吸障碍的方法，其包括向患者施用治疗有效量的O-去甲基文拉法辛或其药学可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求l所述的方法，其中所述0-去甲基文拉法辛为(+)对映异构体富集的。3.如权利要求2所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛为(-)对映异构体富集的。4.如权利要求3所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛基本不含(+)-0-去甲基文拉法辛。5.如权利要求l所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛与第二活性剂联合施用，其中所述第二活性剂是助眠剂、治疗过度日间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂。6.如权利要求l所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛与正压通气治疗联合施用。7.如权利要求l所述的方法，其中所述O-去甲基文拉法辛通过口服、舌下或口腔吸入施用。8.治疗患者睡眠相关呼吸障碍的方法，其包括向患者施用治疗有效量的度洛西汀或其药学可接受的盐或溶剂化物。9.如权利要求8所述的方法，其中所述度洛西汀与第二活性剂联合施用，其中所述第二活性剂是助眠剂、治疗过度日间睡意的药剂、抗肥胖剂或稳定呼吸驱动力的药剂。10.如权利要求8所述的方法，其中所述度洛西汀与正压通气治疗联合施用。11.如权利要求8所述的方法，其中所述度洛西汀通过口服、舌下或口腔吸入进行施用。12.如权利要求8所述的方法，其中所述睡眠相关呼吸障碍是阻塞性睡眠呼吸暂停。全文摘要本发明提供了治疗睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括施用O-去甲基文拉法辛或度洛西汀。文档编号A61K31/137GK101686955SQ200880018706公开日2010年3月31日申请日期2008年4月8日优先权日2007年4月9日发明者拉里·W·哈代,梅达德·瓦里茨·帕瑟,迪安·A·汉德利申请人:塞普拉柯公司