用于治疗锥体外综合征和其它运动障碍的腺苷a2a受体拮抗剂的制作方法

专利名称：：用于治疗锥体外综合征和其它运动障碍的腺苷a2a受体拮抗剂的制作方法用于治疗锥体外综合征和其它运动障碍的腺苷A2A受体拮抗剂发明领域本发明涉及腺苷A^受体拮抗剂用于治疗多种涉及锥体外运动系统的神经综合征(即锥体外综合征)的用途，所述神经综合征发生在急速和长期使用几乎全部抗精神病药物之后。本发明也涉及腺苷A^受体拮抗剂用于治疗其它异常运动障碍(例如多动腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢动(PLMS))的用途。本发明也涉及由腺苷A2a受体拮抗剂和抗精神病药组成可用于治疗EPS的药用组合物，且涉及由A2a受体拮抗剂和另一可用于治疗其它异常运动障碍(例如RLS或PLMS)的药物组成的药用组合物。发明背景锥体外综合征(EPS)是一系列与使用抗精神病药物有关的不利神经反应的统称。EPS相关的神经综合征有六种不同类别，其中四种(肌张力障碍、静坐不能、伪帕金森氏症(pseud叩arkinsonism)(帕金森氏综合征)和迟发性运动障碍)在接受抗精神病药物医治的患者中尤其普遍。肌张力障碍尤其指颈、颚、背、咽和喉的肌肉群的痛性痉挛。其最经常发生于接受抗精神病药物治疗的年青男性中，但也可能与使用可卡因、三环抗抑郁药、锂和抗痉挛药(例如苯妥英(phenytoin)和卡马西平(carbamazepine))有关。伪帕金森氏症自身显示为运动不能(僵化、僵硬和緩慢的随意运动、屈背、拖着脚走(shufflingwalk))和震颤和这些在开始治疗数周或数月后出现的症状。静坐不能自身显示为通过坐立不安表征的烦躁或不适的强烈主观内部感受。由于经常^皮误认为是激动或焦虑，故常常未能诊断出此常见综合征且很少实施积极治疗。迟发性运动障碍是一迟发的与长期使用精神抑制药有关的综合征。其更经常发生于年长患者中，且其特征为面部、眼睑、口、舌、四^I支、和躯干的刻板的、反复的、不随意的、快速舞蹈病样运动。对于使用典型的抗精神病药，EPS是更加普遍的，但对于使用非典型药，EPS也有报告。典型抗精神病药包括洛沙平、氟哌咬醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪和替沃噻吨。非典型抗精神病药物包括氯氮平、奥氮平、洛沙平、喹硫平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、舍吲咪和佐替平。静坐不能也是RLS和PLMS和PLMD(周期性腿(或肢)运动障碍)的特征。RLS为一可使患者具有不可抗拒的且不舒服的移动其腿的欲望；其通常在不活动期间和/或在夜间出现，且会干扰睡眠。不具有典型RLS症状、但显示对睡眠具有不利影响的周期性腿动的患者经诊断患-有PLMS。对RLS和PLMS的治疗已经包括左旋多巴(levodopa)/卡比多巴(carbidopa)、左旋多巴/千丝肼(benserazide)、多巴胺激动剂(例如普拉克索和罗匹尼罗、苯并二氮草类、阿片样物质、抗痉挛药和铁(硫酸亚铁)。RLS和PLMS已经广泛地阐述于诸如Saletu等人，Neuropsvchobiology,ii,4(2000)，p.190-9等文献中。已经了解，噪呤核苦酸(腺苷)在中枢(CNS)和周围神经系统中为多种生理功能的内源性调节物。腺苷通过一类膜特异性受体发挥其生物学作用，这些受体属于与G蛋白质偶合的受体超级家族。生物化学和药理学研究连同分子生物学中的进展已使人们能够鉴别至少四种亚型的腺香受体A。A2a、A2b和Ag。也已鉴别出能够作为拮抗剂与A。A2a、A2b和A3受体相互作用的腺苷类似物。在CNS中，数据已显示，A2a受体以高密度存于基底核中，已知其在对精细运动动作的控制中起重要作用。此外，A^受体的选择性拮抗剂具有药理学意义，因为它们显示了减少运动损伤的功效，由此在神经变性疾病(例如帕金森氏病和相关运动障碍(例如亨廷顿氏病)中改善机能。八23拮抗剂与当前多巴胺能疗法相比较似乎显示减小的副作用倾向(例如无运动障碍)，从而产生改良的治疗指数。A^拮抗剂也可具有抗抑郁特性和激发认知机能。已经发现，某些黄嘌呤相关的化合物为A,受体选择性拮抗剂，且已经发现黄噤呤和非黄噪呤化合物在不同程度的A2a对A,的选择性方面具有高的A2a亲和力。腺苷八2&受体拮抗剂先前已公开于例如WO95/01356和US6,630,475中。发明概述本发明涉及一种用于治疗或预防锥体外综合征(例如肌张力障碍、静坐不能、伪帕金森氏症和迟发性运动障碍)的方法，该方法包括向有其需要的患者给予治疗有效量的腺苷Ah受体拮抗剂。此方法尤其用于在接受具有诱发EPS的副作用的抗精神病药治疗的患者中治疗或预防EPS。该腺苦A2a受体拮抗剂可在该EPS症状已经出现之后给予，或可在开始给予抗精神病药时给予腺苷A^受体拮抗剂以防止EPS出现。因此，本发明也涵盖一种治疗或预防由抗精神病药诱导的EPS的方法，该方法包括向有其需要的患者给予抗精神病药和腺苷A2a拮抗剂的组合。更具体而言，本发明涉及将某些腺苷Ah拮抗剂用于单一疗法或联合疗法的方法。本发明也涉及异常的、原发性的和药物引起的运动障碍的治疗。更具体而言，本发明涉及异常的、原发性的和药物引起的运动障碍(其中运动机能不足或亢进的动作为该病症的主要特征)的治疗。例如，在原发性(自发性的)肌张力障碍的治疗中，和对于在显示肌张力障碍系由用三环抗抑郁剂、锂或抗痉挛药治疗所引起，或已经使用了可卡因的患者中肌张力障碍的治疗或预防，包括向有其需要的患者给予治疗有效量的腺苷A2a受体拮抗剂。当肌张力障碍系通过用三环抗抑郁剂、锂或抗痉挛药治疗引起时，可在肌张力障碍症状已出现后给予该腺苷A2a受体拮抗剂，或可在开始给予三环抗抑郁剂、锂或抗痉挛药时给予腺苦A^受体拮抗剂以防止肌张力障碍出现。因此，本发明也涵盖一种治疗或预防由三环抗抑郁剂、锂或抗痉挛药引起的肌张力障碍的方法，该方法包括向有其需要的患者给予腺苷Ah拮抗剂与三环抗抑郁剂、锂或抗痉挛药的组合。本发明也涉及RLS或PLMS的治疗，包括向有其需要的患者给予治疗有效量的腺苦A2a受体拮抗剂。本发明也涵盖一种治疗RLS或PLMS的方法，该方法包括向有其需要的患者给予腺苷A2a拮抗剂与可用于治疗RLS或PLMS的另一药(例如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/千丝肼、多巴胺激动剂、苯并二氮杂草类、阿片样物质、抗痉挛药或铁)的组合。在另一方面，本发明涉及一种药剂盒，该药剂盒在单一包装中的各分开的容器中包含以组合方式用于治疗或预防由使用抗精神病药治疗引起的EPS的药用组合物，其中一容器包含于药学上可接受的载体中的有效量的腺苷A^受体拮抗剂的药用组合物,.且其中另一分开的容器包含含有有效量的抗精神病药的药用组合物。在另一方面，本发明涉及一种药剂盒，该药剂盒在单一包装中的剂、锂或抗痉挛药治疗引起的肌张力障碍的药用组合物，其中一容器包含在药学上可接受的载体中的有效量的腺苷A2a受体拮抗剂的药用组合物，且其中另一分开的容器包含含有有效量的三环抗抑郁剂、锂或抗痉挛药的药用组合物。在另一方面，本发明涉及一种药剂盒，该药剂盒在单一包装中的其中一容器包含在药学上可接受的载体中的有效量的腺苷A^受体拮抗剂的药用组合物，且其中另一分开的容器包含含有有效量的左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/千丝肼、多巴胺激动剂、苯并二氮杂草类、阿片样物质、抗痉挛药或铁的药用组合物。在又一方面，本发明涉及一固定剂量的用于治疗或预防EPS的药用组合物，该药用组合物由治疗有效量的腺苷A2a受体拮抗剂与抗精神病药的组合和药学上可接受的载体组成。此外，本发明涉及一固定剂量的用于治疗或预防由使用锂或抗痉挛药治疗引起的肌张力障碍的药用组合物，该药用组合物由治疗有效量的腺苷Ah受体拮抗剂与锂或抗痉挛药的组合和药学上可接受的载体组成。本发明也涉及一固定剂量的用于治疗RLS或PLMS的药用组合物，该药用组合物由治疗有效量的腺苷A2a受体拮抗剂与阿片样物质、抗痉挛药或铁的组合和药学上可接受的载体组成。本发明也涉及腺苷A2a受体拮抗剂在制备可单独地或与上文讨论的其它药联合治疗或预防EPS、肌张力障碍、RLS或PLMS的药物中的用途。附图详述通过结合与在巻尾悬猴中(CAuswo^e力由氟哌啶醇所引起的EPS有关的附图阅读下文说明可对本发明有一个更完整的理解。图1A图示说明化合物A(1至30mg/kg,p.o.)对最大EPS评分的影响。图1B表示使用化合物A的各治疗组与溶媒对照组相比较的EPS发作的平均延迟。图2A图示i兌明化合物B(3至100mg/kg，p.o.)对最大EPS评分的影响。作的平均延迟。发明详述任腺苷A^受体拮抗剂皆可用于本发明方法中。可用于本发明方法中的适合的腺苷A2a受体拮抗剂可通过下述结合分析加以鉴别。适合的腺苷A2a#抗剂的具体实例包括公开于多个专利和专利申请(例如WO95/01356;US5,565,460;US6,630,475B2;US5,935,964;US6,653,315;US6，916，811;US2003/0212080;US6,875,772;和US6,787,541Bl)中的化合物。特别是，这些专利和申请公开以下化合物。US6,630,475B2公开具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为RL呋喃基、RL噻吩基、RL吡啶基、R'-吡啶基N-氧化物、R1-嚼唑基、R"-苯基、R、比咯基或CrC6环烯基；X为C2-C6亚烷基或-C(0)CH2-;Y为-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2-NH-，或(cH2rn、R4和Z为R、苯基、R、苯基(Ci-(36)烷基、R5-杂芳基、二苯曱基、R6-C(0)-、r6-so2-、r6-oc(o)-、r7誦n(r8)-c(o)-、r7-n(r8)-c(s)-、o、苯基-CH(OH)-，或苯基-C(-NOR；或当Q为H时，Z也为苯基氨基或吡啶基氨基；或Z和Y—起为广no<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>N-或其N氧化物，^^"^N-或R'为l至3个独立选自氢、C广Q-烷基、-CF3、卣素、-N02、-NR12RI3、C,-C6烷氧基、C,-Q烷硫基、d-C6烷基亚磺酰基和C,-C6烷基磺酰基的取代基；112和113独立选自氢和d-C6烷基；m和n独立为2至3;—或—9—HCOCH3,Q为R"为l至2个独立选自氢和d-C6烷基的取代基，或同一碳上的两R"取代基可形成-0;R"为l至5个独立选自以下的取代基氢、卣素、CrQ烷基、羟基、d-C6烷氧基、-CN、二-((C广Q)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-N02、羟基(Q-C6)烷氧基、(C,-C6)-烷氧基(CrQ)烷氧基、二-((C,-C6)-烷氧基)(C,-C6)烷氧基、(C,-C6)-烷氧基(d-C6)烷氧基-(d-Q)-烷氧基、羧基(C广Q)-烷氧基、(Q-C6)-烷氧羰基(CrC6)烷氧基、(CVC6)环烷基(C广C6)烷氧基、二-((d-C6)烷基)氨基(d-C6)烷氧基、吗啉基、(C,-C6)烷基-so2-、(<>(:6)烷基-80--((:1-(:6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(c广C6)烷基羰基(C,-Q)-烷氧基、(d-C6)-烷氧羰基、(d-C6)烷基羰氧基(d-C6)-烷氧基、-S02NH2、苯氧基、—i=NOR2,t，'0—;或相邻的RS取代基一起为-0-CH2-0、-0-CH2CH2-0、-0-CF2-0-或-0-CF2CF2-0-并与它们所连接的碳原子形lcloIN—c-cIC-H15成环;RS为(d-C6)烷基、R、苯基、R、苯基(d-C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3-Q)-环烷基、(C,-C6)烷基-OC(0)-NH-(d-C6)烷基-、二-((C广C6)烷基)氨基曱基，或(C厂Cs)烷基-O、；R7为(C,-C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C,-C6)烷基；R8为氢或C广C6烷基；或R7和R8—起为-(CH2)p-A-(CH2)q,其中p和q独立为2或3且A为键、-CHr、-S-或-O-,并与它们所连接的氮形成环；W为l至2个独立选自氢、CrCs烷基、羟基、CrC6烷氧基、卣素、《？3和(<:1-(:6)烷氧基((:1-(:6)烷氧基的基团；111()为1至5个独立选自以下的取代基氢、卣素、Q-C6烷基、羟基、C厂C6烷氧基、-CN、-NH2、C广C6烷氨基、二-((C广C6)烷基)氨基、-CF3、-(^^3和-8(0)().2((:1-(:6)烷基；R"为H、C,-C6烷基、苯基、千基、C2-C6烯基、Q-C6烷氧基(C广C6)烷基、二-((C!-C6)烷基)氨基(CrC6)烷基、吡咯烷基(d-C6)烷基或哌啶子基(Q-C6)烷基；R'2为H或C,-Q烷基；和R'3为(d隱C6)烷基-C(0)-或(C!-Q)烷基-S02-。优选的式I化合物为其中R为R、呋喃基、RL噻吩基、R^-吡咯基或R"-苯基、更优选为RL呋喃基的那些化合物。W优选为氢或卤素。另一组优选的化合物为其中X为亚烷基、优选亚乙基的那些化合物。Y优选为(、CH^S4,其中Q为—N一或-CH一，Q优选为氮。优选地，m和n各为2，且R"为H。Z的优选定义为R、苯基、R、杂芳基、R6-C(0)-或R、S(V。RS优选为H、卣素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。116优选为115-苯基。式I的优选的具体化合物为式IA化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R和Z-Y如下面表格中所定义:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>其它可用的腺苷A2a受体拮抗剂包括于WO95/01356中公开为具有以下结构式II的那些化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中A为他峻、。米-坐或三哇环；R为氢；C广Cs烷基；CrC7烯基；(33-(37炔基；<^3-(:7环烷基；由一或多个卣素原子、羟基、d-C4烷氧基、CrC7环烷基、式-NR,R2、-CONE4R2的基团取代的CrC5烷基；任选由卣素原子、d-Q烷氧基基团、Q-Q烷基、硝基、氨基、氰基、C广C4卣代烷基、C广C4卣代烷氧基、羧基、羧基酰氨基(carboxyamido)取代的芳基；CrC,o芳烷基，其中该芳基部分可由一或多个上文针对芳基指示的取代基取代；式-(CH2)m-Het基团，其中Het为包含一或多个选自N、O、S的杂原子的5至6元芳族或非芳族杂环且m为l至5的整数；Rj、R2为相同或不同的，且为氢、C广Cs烷基、CrCu)芳烷基、苯基，或与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环或包含一或多个诸如N、O、S的杂原子的5至6元杂环，且n为2至5的整数。优选地，式II化合物为其中R为氢、Q-Q烷基、芳基或C7-do芳烷基(任选地优选被卣素原子取代)的那些化合物。US5,935，964公开具有以下结构式III的有用的腺苷A2a受体拮抗剂化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中A为吡唑、。米哇或三哇环；R为R!和R2相同或不同，且为H、OH、卣素、C广Q烷氧基、C广Q烷基、硝基、氨基、氰基、C,-C4卣代烷基、d-Q卣代烷氧基、羧基或羧基酰氨基；或该OH基团连同一个R,或R2，或Ri和R2可一起形成亚曱基二氧基-0-CH2-0;和n为0至4的整数。优选的式III化合物为其中A为吡唑并[4,3-e]或1,2,3-三唑并[5,4-e]的那些化合物。US5，565，460公开有用的具有结构式IVA和IVB的腺苷A2a受体拮抗剂化合物，其中式IVA为其中W代表氢、取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的低级烷酰基；R"代表氢、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的杂环基；W代表取代的或未取代的杂环基；X代表单键、O、S、S(O)、S(0)2,或NR4(其中R4代表氢，或取代或未取代的低级烷基；或RS和NR^且合形成取代或未取代的4至6元饱和杂环基)；和A代表N或CR、其中RS代表氢，或取代或未取代的低级烷基)；和其中式IVB为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中W代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；Y代表O、S，或NR、其中R代表取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的芳基)；RS代表氢、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的杂环基；和B和相邻的两个-友原子结合形成取代或未取代的、部分饱和或不饱和的、单环或二环的碳环或杂环的基团。US6,653，315公开具有结构式V的有用的腺苷A2a受体拮抗剂化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或其药学上可接受的盐，其中R为R'-杂芳基、R"-苯基、C4-C6环烯基、-C(=CH2)CH3、或》-C=C-CH3、-C=C-CH2-OR2、-CH=C(CH3)2、00;X为C广C6亚烷基、-(3(0)(3^12-或-(:(0)风112)012-;Y为-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2.3-N(R2)-、R、二价杂芳基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>和Z为R、苯基、R5-苯基(C广C6)烷基、R、杂芳基、R、双环杂芳基，rs-苯并稠合的杂芳基、二苯甲基或r、c(0)-;或当Y为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>Z也为R6-S02-、r7-N(r8)-C(0)-、r7誦n(r8)-c(s)-或r6oc(o)-或当q为一ch-时，Z也为苯基氨基或吡。^氨基；或Z和Y—起为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或Y和Z—起形成稠合至单环或双环芳基或单环或双环杂芳基环子上)；W为l至3个独立选自氢、C广(V烷基、-CF3、卤素、-N02、-NR12R13、C广c6烷氧基、Q-C6烷硫基、d-Q烷基亚磺酰基、d-C6烷基磺酰基、-COOr7或-C(0)NR2r3的取代基；W和R独立选自氢和d-C6烷基;m和n独立为2至3;p和q独立为0至2;Q和Q4虫立选自以下一N—，一CH—一C—'CN前提条件是Q和Q'的至少一个为一N—《-CH—;R"为l至2个独立选自氢、d-C6烷基、R^-芳基和RL杂芳基的取代基，或两个位于相同碳上的114取代基可形成=0;W为l至5个独立选自以下的取代基氬、卣素、d-C6烷基、羟基、C广C6烷氧基、-CN、二-((C广C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-N02、羟基(d-C6)烷氧基、(C,-C6)-烷氧基(CrC6)烷氧基、二-((Q-C6)-烷氧基)(C,-C6)烷氧基、(d-C6)-烷氧基(d-C6)烷氧基-(CrC6)-烷氧基、羧基(C广C6)-烷氧基、(C广C6)画烷氧羰基(C广C6)烷氧基、(C3曙C6)环烷基(C广C6)烷氧基、二-((C广C6)烷基)氨基(d-C6)烷氧基、吗啉基、(C广C6)垸基-S02-、(CrC6)烷基-SOr((VC6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(CrQ)烷基羰基(C,-C6)-烷氧基、(C,-C6)-烷氧羰基、(C,-C6)烷基羰氧基(d-C6)-烷(rC6烷基)1，2T^CH3—C=NOf^、，氧基、-S02NH2、笨氧基、'o—、(R20)2-P(0)-CH2-0-和(1120)2~(0)-;或相邻的RS取代基一起为-0-CH2-O、-OCH2CHrO-、-0-CF2-0-或-0-CF2CF2-0-并与它们所连接的碳原子形成环；R6为(d-C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(Q-C6)烷基、噻吩基、吡咬基、(CrC6)-环烷基、(C广C6)烷基-OC(0)-NH-(C广C6)烷基-、二-((C广C6)烷基)氨基甲基，或(CrCe)烷基-0"^0—9—和IH-c-oR7为(d-C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(d-C6)烷基；R8为氢或C广C6烷基；或R7和R8—起为-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q独立为2或3且A为键、-CHr、-S-或-O-,并与它们所连接的氮形成环；W为l至2个独立选自氢、d-C6烷基、羟基、C广C6烷氧基、卣素、《？3和((31-(:6)烷氧基-((:1-(:6)烷氧基的取代基；R^为l至5个独立选自氢、卤素、C广C6烷基、羟基、C广Q烷氧基、-CN、-NH2、C广C6烷氨基、二-((C广C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、-8(0)。.2((:1《6)烷基和-(:112-802-苯基的取代基；RH为H、Q-C6烷基、苯基、爷基、C2-C6烯基、C,-C6烷氧基(d-C6)烷基、二-((CrC6)烷基)氨基(d-C6)烷基、吡咯烷基(C,-Q)烷基或哌咬子基(CVC6)烷基；R^为H或C广C6烷基；R"为H、(C广C6)烷基-C(0)-或(CrC6)烷基-S02-;R"为H、卣素、C广Q烷基、羟基(C广C6)烷基、C广C6烷氧基(C广C6)烷基、硫代(C广C6)烷基、(d-C6)烷硫基(d-C6)烷基或NR2R3-(d-Q)烷基；和R"为H、卣素、d-C6烷基或CrQ烷氧基。优选的式V化合物为其中R为R^夫喃基、R、p塞吩基、R'-吡咯基、R、比咬基或R气苯基、更优选为RL呋喃基或RW-苯基的那些化合物。R/优选为氢或卣素。111()优选为氢、卣素、烷基或-C&。另一组优选的化合物为其中X为亚烷基、优选为亚乙基的化合物。Y优选为(ch2)m—Q、\"一II(、CH2^V，其中q为一n一或-CH—，q优选为氮。优选地，m和n各为2，且R"为H。Z的优选的定义为R、苯基或RS-杂芳基。RS优选为H、卣素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。116优选为115-苯基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R和Z-Y按下面表格进行定义:<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>US6,916,811公开具有以下结构式VI的有用的腺苷A2a受体拮抗剂化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R选自R'-呋喃基-、Rb塞吩基-、R'-吡啶基-、R'-瞎唑基-、R'-吡咯基-和R、芳基-;X为-(CH2)n匿；Y为哌咬基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基，其与芳基或杂芳基部分稠合至位于Y上的两个相邻的碳原子上，其中X连接至该哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基的N原子上；Q为l至4个可相同或不同且独立选自以下的取代基氢、环烷基、环杂烷基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、CF3、CN、卤素、N02、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺氨基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、NH2S02-和羟基；n为l至4;R'为l至3个可相同或不同且独立选自以下的取代基氢、烷基、CF3、闺素和N02;和W为l至3个可相同或不同且独立选自以下的取代基氢、烷基、CF3、卣素、N02、烷氧基、酰氧基、烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基和羟基。在式VI化合物的一优选实施方案中，Y为其中A'为N-X,且A2和A3各为CR4115，或Ai和A3各为CR4115，且A2为N-X，或Ai和A2各为CR4115，且A3为N-X;A、CR4R5;Z1、Z2、ZS和Z"可相同或不同且各独立选自N和CR3，前提条件是z1、z2、^或za中的0至2个为n，而其余的为ci^;Z5为nr5、o、S或CR4r5;Z6为N或CR3;Z7为N或cr3;m为0至2的整数；R3选自氢、环烷基、氨基、芳基、杂芳基、C,-C6-烷基、CF3、CN、卣素、N02、C广CV烷氧基、C广C6-酰氧基、C广(V烷基氨基、C!-C6-酰氨基、C,-CV烷基磺氨基、d-CV烷基氨基磺酰基、d-C6-二烷基氨基磺酰基、NH2-S02-和羟基；W选自氢、羟烷基、芳基、芳烷基、d-CV烷基、Cr(V烷氧基、CF3、CN、卣素、羟基和N02;和R5为氢或C,-C6烷基。式vi化合物的优选的具体实例包括下式化合物1/A5=C7/7一67L、zz或23n々^)l1、\^^A,AJco、z7J或A7-/7IzUS2003/0212080公开有用的具有以下结构式VII的腺苷A2a受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R选自R、杂芳基、R5-苯基、(CrC6)环烯基、-C(=CH2)CH3、-OC-CH3、0.0、-CH=C(CH3)2、oh和-CH=CH-CH3;R2选自-W響X、-NR19(CH2)m-W-X、和-NR"CH(CH3)-W-X，或W选自烷基、烯基和-NR181119，其中所述烷基、烯基或-NR181119任选由-W-X取代；W选自以下H、卣代、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、28氨基烷基、芳基、杂芳基和CN;W为l至3个可相同或不同且独立选自以下的取代基氢、(CrC6)-烷基、-CF3、卤素、-N02、-NR15R16、(C广C6)烷氧基、(C广C6)烷硫基、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C广C6)烷基磺酰基、-(3001117和-(:(0)服6117;RS为1至5个可相同或不同且独立选自以下的取代基氢、卣素、(CrCs)烷基、羟基、(C,-C6)烷氧基、-CN、-丽2、(C,-C6)烷基氨基、二-((C,-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、-8(0)0_2((:1-(:6)烷基和-0^-802-苯基；116和117可相同或不同且独立选自氢和(d-Cs)烷基；RS为1至5个可相同或不同且独立选自以下的取代基氢、面素、(d-C6)烷基、羟基、CrC6烷氧基、-CN、氨基、二-((CrC6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-N02、羟基(d-C6)烷氧基、(C广C6)-烷氧基(C广C6)烷氧基、二-((CrC6)-烷氧基)(d-C6)烷氧基、(d-C6)-烷氧基(d-C6)烷氧基-(C广C6)-烷氧基、羧基(CrC6)-烷氧基、(C广C6)-烷氧羰基(C广C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基(CrC6)烷氧基、二-((Q-C6)烷基)氨基(C,-C6)烷氧基、吗啉基、(C广C6)烷基-S02-、(C广C6)烷基-SOHd-C6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(C广C6)烷基羰基(d-C6)-烷氧基、(d-C6)-烷氧羰基、(C广C6)烷基羰氧基(C,-C6)-烷氧基、-S02NH2、苯氧基、相邻的R8取代基一起为-0-CH2-0、-0-CH2CH2-0、-0-02-0-或-0-CF2CF2-0-且与它们所连接的碳原子形成环；W选自(d-C6)烷基、R、芳基-、RS-芳基(d-C6)烷基-、噻吩基、吡咬基、(CVC6)-环烷基、(d-C6)烷基-OC(0)-丽-(C广C6)烷基-、二-((C广C6)烷基)氨基曱基、环杂烷基(CrQ)烷基、芳氧基(d-C6)烷基、烷氧基(d-Q)烷基和o、-0《112屮(0)(0116)2國和画？(0)(0尺6)2;(C，-Ce)烷基-0.R^为l至2个可相同或不同且独立选自氢、(d-C6)烷基、R、芳基和Rt杂芳基的取代基，或两个位于相同碳上的R"取代基可形成=0;R11为氢或(CrC6)烷基；-C(O)烷基，或R口与R"—起为-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q各独立为2或3且A选自键、-CHr、-S-和-O-，且与它们所连接的氮形成环；1112为1至2个可相同或不同且独立选自氢、(C广Q)烷基、羟基、(C,-C6)烷氧基、卣素、和-CF3的取代基；R'3选自H、(C广C6)烷基、苯基、苄基、(C2-Q)烯基、(C「Q)烷氧基(d-C6)烷基、二-((CrC6)烷基)氨基(CrC6)烷基、吡咯烷基(C广C6)烷基和哌啶子基(d-C6)烷基；R"选自H、卣素、(C广C6)烷基或(C广C6)烷氧基；R"选自H和(d-C6)烷基；R"选自H、(C广C6)烷基-C(0)-和(C,-C6)烷基-S02-;R"选自(d-C6)烷基、(d-C6)羟烷基、(CrC6)环烷基、(C,-C6)烷氧基(C广C6)烷氧基、(C广C6)烷氧基、(d-C6)烷氧基(C广C6)烷基、烯丙基、炔丙基、R、杂芳基-、RS-芳基-和R、芳基(C广C6)烷基-;R's选自键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)n-、-(CH2)n-和-0(CH2)n-;R"选自H、(C广C6)烷基、(d-C6)烷基(d-C6)环烷基、(C「C6)环烷基(d-C6)烷基和(CVC6)烷氧基(CrC6)烷基；Q和(^可相同或不同且各独立选自m和n各独立为l至3;p和q各独立为0至2;杂原子可相同或不同且独立选自N、O和S，且其中所述芳基或杂芳基任选由1至3个取代基取代，这些取代基可相同或不同且独立选自烷基、芳基、烷基环烷基、卣代、羟基、羟烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、-NR6R7、(C2-C6)烯烃和-CN，或X选自H、NH2、-N(R6)(CH2)S-芳基、-N(R6)(CH2)S-杂芳基、-N(R6)(CH2)m+广OH和-N(CH3)2，或X为國R"國Y國Z;Y选自-N(R6)CH2CH2N(R7)-、回-N(R6)(CH2)n芳基、-OCH2CH2N(R6)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2.rN(R6)-、R、二价杂芳基、Z选自H、烷基、烷氧基烷基、R、芳基-、R8-芳基(CrC6)烷基-、R8-杂芳基-、R、二环烷基-、氨基烷基、烷基氨基、NH2、-N-(R6)(CH2)S-芳基、->1(116)(012)5-杂芳基、-N(R6)C(0)OR17、烷基环杂烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷氧基环杂烷基、杂芳基；R、苯并稠合的杂芳基-、二苯曱基和R9-C(0)-;或当Y为(ch2)m《/、《卜q、々qZ也可为-OH、R9-S02-、R"画N(rH)(CH2)s-C(0)画、R17-OC(0>、R17-0(CH2)nC(0)-、苯并稠合的杂芳基(CH2)nC(0)-、苯并稠合的杂芳基(CH2V或R"-N(R")-C(S)-;或31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>前提条件是Q和(^的至少一个为-N—;R为R5-芳基、115-杂芳基、R6-(C2-C6)烯基或R6-(CrC6)炔基；R2为R5-芳基、115-杂芳基、R5-芳基(C广C6)烷基或R5-杂芳基(C广C6)烷基；或R、Y为U、V、和W独立选自N和CR1，前提条件是U、V和W的至少一个为CR、n为l、2或3;和US6，875，772公开具有以下结构式VIII的有用的腺苷Ah受体拮抗剂化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或其药学上可接受的盐，其中A为C(R"或N;R^和Rh独立选自H、(C广C6)-烷基、卣代、CN和-CF3;Y为-O-、-S-、-SO-、-S02-、R、杂芳基二基、R、亚芳基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>p和q独立为2至3;Q和(^独立选自以下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(a)A为C(R"且X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S-、隱SO-、-S02-、R4-亚芳基、R4-杂芳基二基，或-N(R9)-;或A为C(R1)，Y为键，且X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)画、-O-、-S-、画SO-、-SOr、R气亚芳基、-风119)-或R"-杂芳基二基，前提条件是当X为-N(R"-或Rt杂芳基二基时，112不为苯基或苯基-(d-C6)烷基；或(b)A为N,X为-N(R9》，Y为R5-亚芳基且R2为R10-nC〉1_R7R7a;或n为2或3;和(c)A为N且X为-C(R3)(R3a)-、-C(O)-、-O-、-S画、画SO-、-S02-、-N(R9)-、R4-亚芳基或114-杂芳基二基；或A为N，Y为键且X为-C(O)-、-N(R9)-、R4-亚芳基或R4-杂芳基二基；或A为N,Y为-N(R9a)-、-C(0)N(R9a>^-0-(CH2)2-N(R9a)-，且X为-N(R9)-;或A为N，X为-N(R9)-,且Y和R2—起为Jc〉p\R10-nC>—R7Va;或n为O;和(d)A为N，Y为4建，X为-N(R9)-,且112为(e)A为N，X为-N(R9)-，且Y和R2—起为其中z为(o)-CH2-、-(^(0)-01((:1-(:6烷基)-、《1^-01((:1-(:6烷基)-，或-CH(C!-C6烷基)-CH2-;R3和R3a独立选自以下H、-OH、d-Cs烷基、羟基(C广C6)烷基、(C,-Q)烷氧基(CrC6)烷基、氨基(d-C6)烷基、(C,-C6)烷基氨基(C广Q)烷基和二(d-C6)烷基氨基(C,-C6)烷基；R4为l至3个选自下列的取代基H、(C,-C6)烷基、-OH、(d-C6)烷氧基、(C广C6)烷氧基(d-C6)烷氧基、卤代、-。？3和《化115为l至3个独立选自以下的取代基H、(C广Q)烷基、-OH、(C厂Q)烷氧基、(C广C6)烷氧基(CrC6)烷基、(C广C6)烷氧基(C-C6)-烷氧基、卤代、-CF3、-CN、-NH2、(CrQ)烷基氨基、二(C!-C6)烷基氨基、氨基(C,-C6)-烷基、(d-Q)烷基氨基(d-C6)烷基、二(d-C6)烷基氨基(C广C6)烷基、(d-C6)烷酰基-氨基、(CrQ)烷磺酰氨基、(Q-C6)烷硫基、(C广C6)烷硫基(C广C6)烷基、R6-(C2-C6)烯基、R6-(C2-C6)炔基、羟基(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基-C(0)-氨基，或杂环烷基(C广C6)烷基；RS为1至3个独立选自H、-OH、(d-C6)烷氧基和卤素的取代基；R和R7a独立选自H、(C广Q)烷基、(C,-C6)烷氧基(d-C6)烷基、R8-芳基和R、杂芳基，或位于相同碳上的W和R^取代基可形成K);RS为l至3个独立选自H、(C广C6)烷基、-OH、(d-C6)烷氧基、(C广Q)烷氧基(CVC6)烷氧基、卣代、《F3和-CN的取代基；R9和R9a独立选自H、(C广C6)烷基、羟基(CVC6)烷基、(C广C6)烷氧基(CrC6)烷基、氨基(C2-C6)烷基、(C,-C6)烷基氨基(C2-C6)烷基、二(C广Q)烷基氨基(C2-C6)烷基、囟代-(C3-C6)烯基、CFHd-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-Q)环烷基和(C3-C6)环烷基-(C厂C6)烷基；和R'。为H、-C(O)-O-(C广Q)烷基、R5-芳基、-C(O)-(d-Q)烷基、-<:(0)-(115-芳基)或115-芳基-((:1-(:6)烷基。式vm的优选的化合物为其中A为N的那些化合物。R优选为呋喃基。R"优选为氢。另一组优选的化合物为其中X为-O-、-S-、-N(R9)-或R气亚芳基的化合物，其中X为-N(R勺-的化合物为更优选的。R"尤选为CrC6烷基。Y的优选的定义为键或哌。秦基。le优选为RS-芳基。当Y和/或112为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>时:Q优选为N，Q)优选为N,p和q各优选为2，各117和117&优选为氢，且R"优选为-c(o)-o-(c广C6)烷基、-(:(0)-((:1-(:6)烷基或-(:(0)-(尺5-芳基)。R5优选为1或2个选自H、(C广C6)烷氧基、(d-C6)烷氧基(CrQ)-烷氧基、卣代和-CF3的取代基。W优选为H、卣代或(d-C6)烷基。RS和R^优选独立选自H和(C广C6)烷基。！^a优选为H或(C广C6)烷基。W优选为氢。式VIII化合物的优选的具体实例包括下式化合物R2-Y-(CH2)"T2.0、其中R2-Y-(CH2)n-N(R9)Jo下表中所定义:R、Y-(CH2)n-N(Ry)-OMe37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>US6，787,541公开具有以下结构式IX的有用的腺苷八23受体拮抗剂化合物R5IX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中X为O或S;R^和R2独立选自氢、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、硝基、C02R7、COR7、OCOR7、CONR7R8、CONR7NR8R9、OCONR7R8、NR7R8、NR7COR8、NR7CONR8R9、NR7C02Rs、NR7S02R8、NR7CONR8NR9R10、NR7NR8C02R9、NR7NR8CONR9R10、NR7S02NR8R9、S02R7、SOR7、SR7和S02NR7Rs，或R!与R2—起形成羰基(CO)、將基(C二NORn)、亚氨基(C-NRu)或肼基(ONNRnR,2),或R,和R2—起形成5、6或7元碳环或杂环；R3为烷基或芳基；R4、Rs和R6独立选自氢、烷基、芳基、卣素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、C02R7、C0R7、0C0R7、S02R7、SOR7、SR7、S02NR7R8、、CONR7R8、CONR7NR8R9、OCONR7R8、NR7Rg、NR7COR8、NR7CONR8R9、NR7C02R8、NR7S02R8、CR7=NOR8、NR7CONR8NR9R10、NR7NR8C02R9、NR7NR8CONR9R10、S02NR7NR8R9、NR7S02NR8R9、NR7NR8S02R9、NR7NR8C02R9、NR7NR8R^。NR7CSNR8R9，或Rs与R6一起形成5、6或7元^灰环或杂环；和R7、R8、R9、R1()、Ru和R。独立选自氢、烷基和芳基，或其药学上可接受的盐或前药。US5，484,920公开具有以下结构式X的有用的腺苷八23受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、！^和RS独立为H、低级烷基、低级烯基或低级炔基;R4为环烷基、-(CH2)n-R5或n为0、1、2、3,或4;115为任选取代的芳基或任选取代的杂环基;yi和Y、虫立为H、卣素或低级烷基；Z为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或R6y0'(H2),0W为H、OH、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基;m为l、2，或3;和X'和X^虫立为0或S。y1R"为H或低级烷基；R"为y2;Y^口Ya各为H;义和乂2各为0;且Z为任选取代的具有下式的芳基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中至少一个R7、RS和I^为低级烷基或低级烷氧基且其它的为H，且R^为H或低级烷基，或Z为R6尸(？H2)m力其中RS和m如上文定义。也优选的式X化合物为其中R!和I^独立为H、丙基、丁基、低级y1烯基或低级炔基的那些化合物；114为丫2';X和X"各为0;Z为任选取代的萘基或其中R6、m、R3、Y"和y2如上文定义。预期可在本发明中使用的其它A2a拮抗剂包括:US6,545,000中公开的咪。秦取代的三唑并[l，5-c]嘧咬;US6,222,035中公开的三唑并[l,5-c]嘧啶；US5，703，085中公开的黄噤呤衍生物；US5，756，735中公开的黄嘌呤衍生物；WO2005/063743中公开的具有下式XI的噻唑衍生物:其中n为O、1、2或3;W为任选取代的环烷基、芳基、环脂族杂环基或杂芳基；W包括囟素、任选取代的烷基、芳基、环脂族杂环基、杂芳基和-COR8;和RS和R"独立地包括H、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基和-COR12。JP2005154434中公开的2-氨基喹唑啉衍生物；EP1544200中公开的三唑并[l，5-c]嘧啶；JP2005132834中公开的2-氨基喹啉衍生物；WO2003/068776中公开的三唑并[l，5-c]嘧啶；WO2003/020723中公开的三唑并[l，5-a]嘧啶；WO1999/43678中公开的三唑并[l，5-a]嘧啶；US2004/0092537中z^开的吡咯并[2,3-d]嘧。定；US2004/0097524中公开的噻吩并-和呋喃并-嘧咬；US2004/0097526公开的三唑并-嘧啶；US2004/0102459中公开的噪呤衍生物；US2004/0116447公开的吡唑并[3,4-d]嘧啶；WO2005/079800公开的具有下式XII的嘧卩定化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>NR4R5XII或其药学上可接受的盐，其中R、为任选取代的烷基、烯基或炔基，或-NR6R7、-ORg、-8119或离素；R2为通过碳原子连接的任选取代的芳基或杂芳基；R3为H;任选取代的烷基、烯基、炔基或环烷基；卣素；OH;或-OR10;R4为H;任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基；R5为H或任选取代的烷基、烯基、炔基或环烷基；或R4和Rs—起形成5-或6-元杂环；R6为H或任选取代的烷基、烯基、炔基或环烷基；R7、R8、R9和RK)为任选取代的烷基、烯基、炔基或环烷基；或R6和R7—起形成5-或6-元杂环；WO2005/079801中公开的具有下式XIII的嘧咬化合物；R4R5XIII或其药学上可接受的盐，其中Ri为H或-NH2;112为通过碳原子连接的任选取代的芳基或杂芳基；R3为H;任选取代的烷基、烯基、炔基或环烷基；卣素；OH;或-OR10;R4为H;任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基；Rs为H或任选取代的烷基、烯基、炔基或环烷基；或R4和Rs—起Rn3为任选取代的烷基；US2005/0065151中公开的瘗唑并吡咬；US6,872,833中公开的2-酰氨基苯并噻吩衍生物；US2004/0152702中公开的苯并嗯唑衍生物；US6，734,179中公开的羧酰氨基(carboxamido)苯并噻唑衍生物；US6,730,670中公开的7-苯基-苯并[b]噻吩酰胺衍生物；US6,713,499中公开的7-氨基-羧酰氨基苯并噻唑衍生物；US6,727,247中公开的7-杂环-取代的苯并噻唑酰胺衍生物；US6，624,163中公开的2-(取代的芳酰氨基)-7-吗啉基-苯并噻唑衍生物；US6,596,718公开的2-氨基酰基-7-吗啉基-苯并噻唑衍生物；US6,620,811中公开的苯并噻唑烟碱-和异烟碱衍生物；US6,599,901中公开的2-(吡啶酮-酰氨基)-7-吗啉基-苯并噻唑衍生物；US6,693,116中公开的5-曱氧基-8-芳基-三唑并[l,5-a]吡啶衍生物;物;US6，689，790中公开的8-氨基-三唑并[l,5-a]吡啶-6-羧酸酰胺类；US6，514,989中公开的5-(苯基或噻吩基)-三唑并[l，5-a]吡啶衍生US6，506，772中公开的7-取代的5-氨基三唑并[l，5-a]吡。定衍生物；US6，521，754中公开的2-(取代的氨基)-苯并噻唑衍生物；US6,586,441中公开的嘧啶胺和吡啶胺；US6,355,653中公开的5-氨基-取代的三唑并[l,5-a]吡咬衍生物；WO2005/058883中公开的2，6-双-杂芳基-4-氨基嘧啶；WO2005/073210中公开的苯并呋喃衍生物；JP2005126374中公开的苯并呋喃衍生物；WO2005/039572中公开的N-p塞唑基苯甲酰胺衍生物；WO2004/092177中公开的三唑并吡。秦衍生物；WO2004/092173中公开的三唑并三咦和其衍生物；WO2004/092172中公开的三唑并-和吡唑并-[l，5-c]嘧啶衍生物；WO2004/092171中公开的三唑并-和吡唑并-[l,5-c]嘧啶衍生物；和WO2004/092179中公开的三峻并三溱和吡峻并三,4汙生物。本文引用的US专利和申请通过引用结合到本文中。这些腺苷A2a受体拮抗剂通过这些所引用的专利和申请中阐述的已知方法制备。如本文所用，"患者"指哺乳动物，尤其指人类。预期可给予一种以上的腺苷A2a受体拮抗剂(例如2种或3种)来治疗EPS、肌张力障碍、RLS或PLMS;优选给予一种腺苷八23受体拮抗剂。可引起由腺苷A^受体拮抗剂治疗的EPS的并用于与腺苷八23受体拮抗剂组合使用的抗精神病药包括典型的和非典型的抗精神病药。典型抗精神病药包括洛沙平、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪和胺砜p塞吨。非典型抗精神病药物包括氯扎平、奥兰扎平、洛沙平、喹硫平、齐拉西酮、利呱利酮、阿立呱唑、施立碟和佐替平。可引起由腺苷A^受体拮抗剂治疗的肌张力障碍的三环抗抑郁药包括佩p分。秦(perphenazine),阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、多虑平(dox印in)、三曱丙咪嗪和普罗替林。可引起肌张力障碍、但也可用于治疗RLS或PLMS的抗痉挛药包括苯妥英、卡马西平和力。巴喷丁(gabapentin)。可用于治疗RLS和PLMS的多巴胺激动剂包括培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、非诺多泮和卡麦角林。可用于治疗PRLS和PLMS的阿片样物质包括可待因、氢可酮、羟可酮、丙氧酚和曲马多。可用于治疗PRLS和PLMS的苯并二氮杂草类包括氯硝西泮(clonazepam)、三峻仑(triazolam)和替马西泮。这些抗精神病药、三环抗抑郁药、抗痉挛药、多巴胺激动剂、阿片样物质和苯并二氮杂草类可购得且阐述于诸如医师办公参考手册(ThePhysicians'DeskReference)(Montvale:MedicalEconomics公司，2001)等文献中。预期可联合给予两或更多种A^受体拮抗剂与一或多种其它药(例如抗精神病药、三环抗抑郁药、抗痉挛药、多巴胺激动剂、阿片样物质或苯并二氮杂草类)，然而，对于每一种适应症优选联合给予一种A^拮抗剂与一种其它药物。给予分开剂量形式的A^拮抗剂和其它药物为一优选的实施方案。另一优选的实施方案为固定剂量的药用组合物，即，由Ah受体拮抗剂与用于治疗或预防EPS、肌张力障碍、RLS或PLMS的其它药的组.合和药学上可接受的载体组成的单一剂量形式。优选的固定剂量组合物由A&受体拮抗剂和一种用于治疗或预防EPS、肌张力障碍、RLS或PLMS的其它药和药学上可接受的载体组成。优选的腺苷A2a拮抗剂为阐述于US6，630，475号中的那些化合物。一特别优选的本发明化合物为下式的化合物A:H2.N-(A)或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其公开于US6,630,475中并作为结构I化合物表中的第一化合物列出。另一优选的化合物为下式的化合物B:(B)或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其公开于US5，484,920中并被称为{尹曲茶石威(istradefylline)。可在本发明方法中使用的化合物在这些测试中应显示腺苷A^受体拮抗剂的功用。人腺苷A2a和A,受体竟争结合分析实验膜来源A2a:人A2a腺芬受体膜，目录号RB-HA2a,ReceptorBiology公司，Beltsville、MD。在膜稀释緩冲剂(参见下文)中稀释至17吗/100W。测试緩冲液膜稀释緩沖剂杜氏(Dulbecco's)磷酸緩冲盐水(Gibco/BRL)+10mMMgCl2。化合物稀释緩沖剂杜氏磷酸緩冲盐水(Gibco/BRL)+10mMMgCl2,补充有1.6mg/ml曱基纤维素和16。/。DMSO。每天新鲜制备。配体A2a:[3H]誦SCH58261,委4乇合成，AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway，NJ。原液系在膜稀释緩沖剂中以1nM制备。最终测试浓度为0.5nM。A,:[3H]-DPCPX,AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway,NJ。原液在膜稀释緩冲剂中以2nM制备。最终测试浓度为1nM。非-特异性结合A2a:为测定非-特异性结合，添加IOOnMCGS15923(RBI，Natick，MA)。工作原液在化合物稀释緩冲剂中以400nM制备。为测定非特异性结合，添加IOOpMNECA(RBI,Natick,MA)。工作原液在化合物稀释緩冲剂中以400^M制备。化合物稀释制备化合物溶于100。/oDMSO中的lmM储备溶液。在化合物稀释緩冲剂中进行稀释。在介于3^M至30pM之间的10种浓度下进行测试。在化合物稀释緩冲剂中以4X最终浓度制备工作溶液。测试程序在96深孔板中实施测试。总测试体积为200pl。添加50ial化合物稀释緩冲液(全部配体结合)或50CGS15923工作溶液(A2a非特异性结合)或50plNECA工作溶液(A!非特异性结合)或50ial药物工作溶液。添加50pl配体原液([3H]-SCH58261用于A2a，[3H]-DPCPX用于A!)。添加IOOiil包含适宜受体的经稀释的膜。进行混合。在室温下培养90分钟。使用Brandel细胞收集器将其收集至PackardGF/B滤板上。添加45plMicroscint20(Packard),并使用PackardTopCount微量闪烁计数器(MicroscintillationCounte)进行计数。通过使用迭代曲线拟合程序(Excel)对置换曲线进行拟合来确定ICso值。使用Cheng-Prusoff方程来确定Ki值。氟哌啶醇诱发的大鼠僵住症4吏用体重175至200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver,Calco,Italy(意大利))。在垂直网格试验中于测试这些动物的前90分钟时通过皮下注射给予多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇(lmg/kg，sc)诱发该僵住状态。对于此试验，将这些大鼠置于一与实验台成约70度角放置的25x43塑料玻璃笼的丝网盖上。将大鼠置于网格上，四肢外展并延伸("蛙姿势")。测量使用此一非自然姿势对于此僵住症试验的专一性是重要的。对自放置爪直至第一次完全移动一爪的时间跨度(下降反应时间(cfesce"f/afe"c力)为最长120秒4中。在对这些动物进行打分的前1至4小时，以介于0.03和3mg/kg之间的剂量口服给予所评价的选择性A2a腺苷拮抗剂。在单独的实验中，针对参照化合物L-DOPA(25、50和100mg/kg，ip)测定抗僵住效果。以下实施例显示腺苷A2a拮抗剂减轻在对多巴胺D2受体拮抗剂(氟哌啶醇)敏感的巻尾悬猴中显示的锥体外综合征(EPS)的用途。实施例先前对氟哌啶醇的慢性作用敏感的七只巻尾悬猴群体当被快速给予氟旅咬醇(0.3mg/kg,p.o.)时显示EPS。与氟哌咬醇联合，以0.3至30mg/kg的剂量经口(p.o.)给予化合物A。与氟哌。定醇联合，以3至100mg/kg的剂量经口(p.o.)给予化合物B。这些研究使用受试者内部设计实施，以便各猴均接受一种交叉的、平衡设计中的全部6次治疗(溶媒和5个剂量的化合物A)。在全部这些研究中，该七只猴子的小组当接受氟哌啶醇给药时显示了EPS的基线水平。化合物A产生了最大EPS评分的剂量依赖性减轻(图1A)，以及EPS发作的剂量依赖性延迟(图1B)。1mg/kg的剂量的化合物A阻止了一只猴子的EPS发作，并使EPS发作延迟了1小时。3mg/kg的剂量的化合物A阻止了两只猴子的EPS发作，并使其它猴子的EPS发作延迟了几乎2小时。10和30mg/kg的化合物A阻止了三只猴子的EPS发作并使EPS发作延迟了平均2.3至2.9小时。化合物B产生了最大EPS评分的减小(图2A)，以及EPS发作的剂量依赖性延迟(图2B)。另外，化合物B以3至30mg/kg的剂量阻止了一只猴子的EPS发作，并以57和100mg/kg的剂量阻止了两只猴子的EPS发作。用于治疗RLS和PLMS的临床指导方针已经建立参见A.L.Chesson等人，睡眠(Sleep)，22，7(1999)，p.961-8。腺苷八2&拮抗剂治疗RLS和PLMS的效力可通过一类似于Weimerskirch等人针对普拉克索和罗匹尼罗的文献，药物疗法年鉴(AnnalsofPharmacotherapy),35，5(2001)，p.627-30中所阐述的临床方法的方法进行测定。为用可在本发明方法中使用的化合物制备药用组合物，药学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶嚢、扁嚢剂和栓剂。这些粉剂和片剂可由约0.1至约99°/0的活性成分組成。适合的固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、醣、乳糖。片剂、粉剂、扁嚢剂和胶嚢可作为适合口服给药的固体剂型使用。对于制备栓剂，首先融化一低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物)，并通过搅拌将活性成分均一地^:于其中。然后将熔化的均质混合物倒至合宜大小的模子中，使其冷却并藉此而凝固。48液状形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可作为一实施例提及的有水或水-丙二醇溶液可用于非经肠注射。液体形式制剂也可包括用于鼻内给予的溶液。适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体)组合。也包括欲在使用前转化为液体形式制剂的用于经口或非经肠给予的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。可在本发明方法中使用的化合物也可为可经皮传递。这些经皮组合物可采用乳膏、洗液、气溶胶和/或乳液的形式且可包含于本领域内为用于此目的常规基质型或贮库型经皮贴片中。优选地，腺普A^受体拮抗剂和抗精神病药经口给予。优选地，该药物制剂为单位剂量形式。在此形式中，将该制剂细分成包含适当量的活性成分(例如达到期望目的的有效量)的单位剂量。单位剂量制剂中腺苷A2a受体拮抗剂的数量可根据具体应用而自约O.lmg至1000mg、更优选自约lmg至300mg范围内改变或调整。所采用实际剂量可根据患者需要和所治疗病况的严重程度而改变。针对一具体情况的恰当剂量的确定可在本领域技术人员的技术范围内。一般而言，采用小于该化合物的最适剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量来增加剂量直至达到该情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可将总日剂量分开并在一天内分次给予。可在本发明方法中使用的腺苷A2a受体拮抗剂给予的数量和频次应根据主治临床医师考虑诸如患者年龄、病况和体重和所治疗症状的严重度等因素所得出的判断而进行调整。腺苷A^受体拮抗剂的典型推荐给药方案为以二至四个分剂量"I姿约IOmg至2000mg/天、优选IO至1000mg/天的口服给予以提供对EPS、肌张力障碍、RLS或PLMS影响的緩解。这些化合物当在此剂量范围内给予时为无毒的。与腺苷A2a受体拮抗剂联合使用的其它药(即抗精神病药、三环抗抑郁药、抗痉挛药、多巴胺激动剂、苯并二氮杂草类、阿片样物质、锂或铁)的剂量和给药方案应由主治临床医师根据包装说明书插页中的批准剂量和给药方案、考虑患者的年龄、性别和病况和疾病严重度而确定。当联合给予时，腺苷A2a受体拮抗剂与其它药可同时或依序给予。当该组合的组分优选按不同的给药程序表给药时(例如一组组分每日给予面其它组分系每六小时给予)，或当这些优选的药用组合物不同时(例如一种优选为片剂而一种为胶嚢)时，此方法尤其适用。因此，为方便起见，可于一药剂盒中提供腺苷A2a受体拮抗剂和其它药，该药剂盒在一单独包装中的分开的容器内包含用于以组合方式治疗或预防EPS、肌张力障碍、RLS或PLMS的药用组合物，其中一容器包含含有有效量的在药学上可接受的载体中的腺普A^受体拮抗剂的药用组合物，而其中另一分开的容器包含含有有效量的适于治疗适应症的另一种药物的药用组合物。本领域技术人员应认识到，可对该组合的组分之一的剂型进行修改以包含腺苦A2a受体拮抗剂和另一种药物，例如腺苷A2a受体拮抗剂和抗精神病药或腺苷A2a受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂。尽管已结合上文给出的具体实施方案对本发明进行了阐述，但对其进行替代、修改和变更对本领域技术人员而言应是显而易见的。欲将全部这些替代、修改和变更涵盖于本发明精神和范围内。权利要求1.一种药用组合物，其由治疗有效量的腺苷A2a受体拮抗剂与抗精神病药的组合及药学上可接受的载体组成。2.权利要求l的组合物，其中所述抗精神病药为选自以下的典型抗精神病药洛沙平、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪及替沃噻吨；或选自以下的非典型抗精神病药氯氮平、奥氮平、洛沙平、喹硫平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、舍巧l咮或佐替平。3.权利要求2的组合物，其中所述腺苷A2a受体拮抗剂选自式I化合物:一y一x—n或其药学上可接受的盐，其中r为rl呋喃基、W-噻吩基、r'-吡咬基、r、吡咬基n-氧化物、r1-嗯唑基、r气苯基、rl吡咯基或q-C6环烯基；x为C2-C6亚烷基或-c(0)CH2-;y为-n(R2)CH2CH2N(R3)画、-och2ch2n(r2)-、-o-、-s-、-ch2s-、(CH2)m/\—Q、\^一-(ch2)2-nh-，或(CH2Xlr4及z为r、苯基、R5-苯基(c,《6)烷基、r5-杂芳基、二苯曱基、r6-c(0)-、r6-so2-、r6画oc(o)-、r7-n(r8)-c(o)-、r7画n(r8)画c(s)画、o、苯-;或当Q为h时，Z也为苯基氨基或吡啶基氨基；或Z和Y—起为W为l至3个独立选自氢、C广C6-烷基、-CF3、卤素、-N02、-NR12R13、C,-C6烷氧基、d-C6烷;克基、Q-C6烷基亚磺酰基和CVC6烷基磺酰基的取代基；RS和R独立选自氢和Q-C6烷基；m和n独立为2-3;W为l至2个独立选自氮和d-C6烷基的取代基，或位于同一碳上的两个R4取代基可形成0;W为l至5个独立选自以下的取代基氢、卤素、C,-Q烷基、羟基、d-C6烷氧基、-CN、二-((C,-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-N02、羟基(d-C6)烷氧基、(CrC6)-烷氧基(d-C6)烷氧基、二-((Q-C6)-烷氧基)(d-C6)烷氧基、(C,-C6)-烷氧基(CrC6)烷氧基-(d-C6)-烷氧基、羧基(C广C6)-烷氧基、(d-Q)-烷氧羰基(d-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基(C!-C6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>烷氧基、二-((d-C6)烷基)氨基(Q-C6)烷氧基、吗啉基、(CVQ)烷基-so2-、(<^1-<:6)烷基-80_-((:1-€;6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(c广C6)烷基羰基(CrC6)-烷氧基、(CVQ)-烷氧羰基、(CrC6)烷基羰基氧基(d-C6)-烷氧基、-S02NH2、苯氧基、((jVCe烷基)—C-NOR27^CH3'o一；或相邻的RS取代基一起为-0-CH2-0-、-0-CH2CH2-0-、-€^^2-0-或-0^2。？2-0-并与它们所连接的碳原子形成环；R6为(Q-C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C广C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3-C6)-环烷基、(C!-C6)烷基-OC(0)-NH-(CrC6)烷基-、二-((C广Q)烷基)氨基甲基，或N(C厂C6)烷基-0.R7为(d-C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(CrC6)烷基；R8为氢或Q-C6烷基；或R7和R8—起为-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q独立为2或3，且A为4建、-CH2-、-S-或-O-，并与它们所连4妄的氮形成环；W为l至2个独立选自氢、C,-C6烷基、羟基、d-Q烷氧基、卤素、《？3和((31-(:6)烷氧基((1-(:6)烷氧基的基团；R"为l至5个独立选自以下的取代基氢、卤素、C,-C6烷基、羟基、C广C6烷氧基、-CN、-NH2、C广C6烷氨基、二-((C广C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF^。-S(0)o—2(d-Q)烷基；R"为H、d-Cs烷基、苯基、千基、C2-C6烯基、d-C6烷氧基(C广C6)烷基、二-((CrC6)烷基)氨基(CrC6)烷基、吡咯烷基(C!-C6)烷基或哌啶子基(C，-C6)烷基；R"为H或d-C6烷基；和R"为(C广C6)烷基-C(0)-或(C广C6)烷基-S02-;和式X化合物，if2A2x或其药学上可接受的盐，其中R1、f和R独立为H、低级烷基、低级烯基或低级炔基;R4为环烷基、-(CH2)n-R、、Yizn为0、1、2、3或4;115为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；丫1和丫2独立为11、卣素或低级烷基；Z为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或W为H、OH、低级烷基、低级烷氧基、卣素、硝基或氨基;m为l、2或3;和xi和x、虫立为o或s。4.权利要求3的组合物，其中所述腺苷A2a受体拮抗剂为或其药学上可接受的盐或溶剂合物。5.权利要求2的组合物，其中所述腺苷A2a受体拮抗剂为或其药学上可接受的盐或溶剂合物。6.权利要求2的组合物，其中所述腺苷A2a受体拮抗剂为或其药学上可接受的盐或溶剂合物。7.—种药用组合物，其由治疗有效量的腺苷A2a受体拮抗剂与抗痉挛药的组合和药学上可接受的载体组成。8.权利要求7的组合物，其中所述抗痉挛药选自苯妥英、卡马西平和加巴喷丁。9.权利要求8的组合物，其中所述腺苷Ah受体拮抗剂为或其药学上可接受的盐或溶剂合物。10.—种药用组合物，其由治疗有效量的腺苷A^受体拮抗剂与锂的组合和药学上可接受的载体组成。11.权利要求10的组合物，其中所述腺苷A2a受体拮抗剂为或其药学上可接受的盐或溶剂合物。12.—种药用组合物，其由治疗有效量的腺苷A2a受体拮抗剂与阿片样物质的组合和药学上可接受的载体组成。13.权利要求12的组合物，其中所述阿片样物质选自可待因、氢可酮、羟考酮、右丙氧酚和曲马多。14.权利要求13的组合物，其中所述腺苷A2a受体拮抗剂为或其药学上可接受的盐或溶剂合物。15.—种治疗或预防锥体外综合征的方法，其中所述锥体外综合征由使用舍吲咮或佐替平治疗引起，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的选自的腺苷Ah受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物。全文摘要本发明公开一种用于治疗或预防锥体外综合征(EPS)、肌张力障碍、多动腿综合征(RLS)或睡眠中周期性腿动(PLMS)的方法，该方法包括单独地或与其它可用于治疗EPS、肌张力障碍、RLS或PLMS的药物联合地给予腺苷A_2a受体拮抗剂；本发明也要求由与抗精神病药、抗痉挛药、锂或阿片类组合的腺苷A_2a受体拮抗剂组成的药用组合物。文档编号A61K45/06GK101325974SQ200680046347公开日2008年12月17日申请日期2006年10月11日优先权日2005年10月13日发明者A·庞德,G·法堤,J·杭特,M·格兹拉克申请人:先灵公司