专利名称：：预防和治疗睡眠呼吸障碍的方法和工具的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种预防和治疗睡眠呼吸障碍的方法，和实现该方法的工具。本发明也涉及一种诊断睡眠呼吸障碍的方法和相应的工具。
背景技术：
：睡眠呼吸暂停，g卩，睡眠期间呼吸短暂停止可以是中枢性、阻塞性和混合性病因，通常也以此分类。中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)的特征是控制呼吸肌的中枢神经活动完全暂停。阻塞性睡眠呼吸暂停(0SA)通常定义为睡眠期间鼻部和口腔气流的间歇性停止。呼吸暂停持续周期的术语是呼吸暂停事件。它们的持续时间可变，但按照惯例，认为持续至少10秒的呼吸暂停事件为显著。然而，呼吸暂停事件可以延长至2-3分钟和可以引起气流完全(呼吸暂停)或部分(呼吸不足)停止。本申请中，术语呼吸暂停包括呼吸不足，术语呼吸暂停事件包括呼吸不足事件。呼吸暂停事件，包括呼吸不足事件，还可以并发形式发生或以综合征形式出现，伴有全身性的通气减弱，从而引起连续或持续的通气不足。本文中，OSA排除由异物或由身体分泌物，如粘液引起的阻塞。0SA中，尽管有持续的呼吸神经驱动，即使看来对上气道肌的神经控制不足，气流仍然被阻断。上气道阻塞引发通常为口咽水平的OSA，这是睡眠呼吸暂停的最普遍形式。所有类型的睡眠呼吸障碍均具有打鼾这一明显症状。因此，习惯性打鼾需要进行治疗。混合性睡眠呼吸暂停由最初的中枢性部分和随后的阻塞性呼吸暂停组成。OSA涉及大规模上气道流的变化，具有以下一个或多个共同特点唤醒(从睡眠短暂地醒来)、组织血液气体和pH值的改变以及内分泌、旁分泌、血液动力和血管的变化。在该病的最简化形式中，其特征是对气流的敏感限制，通常伴有睡眠打破，引起白天嗜睡或各种程度的认知障碍以及提示未能获得恢复性睡眠的各种症状。伴有白天症状的OSA，具体是白天嗜睡病，通常指阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)。除了嗜睡，认知和情绪变化看来也对该病患者的一般健康造成了实质性负担。嗜睡病还会伴发包括工作和驾驶表现变差在内的并发症。而且，心血管并发症，具体是高血压、心力衰竭、心肌梗塞和中风在OSA患者中很常见。在数量可观但不是全部的OSA患者中可以观察到超重，据称，OSA与新陈代谢综合征长期共存。0SA还与胰岛素抗性增加、糖尿病、肥胖、脂代谢变化和血小板凝集增加有关。这类症状和并发症不仅在严重病例中出现，还可以在亚0SA病例和无明显白天嗜睡迹象的0SA患者中观察到。0SA在成人群体中的发病率取决于针对该病的临床实验室甄别值(cut-offvalue)。流行病学研究表明根据呼吸暂停-呼吸不足指数(每小时睡眠内的呼吸暂停次数)等于或高于5次确定的0SA在工作的成年男性中的发生率为24%，在成年女性中为9%。观察到，伴有显著白天症状的0SA的发病率在男性中为4%,在女性中为2%。由不连续(discrete)的睡眠相关呼吸紊乱引起的次要白天症状的发病率未知。然而，习惯性打鼾是据报道占成人群体15-25%的普遍现象。全面和详细的0SA病理生理学尚待完全揭示。酒精看来有诱发睡眠呼吸暂停的风险。此外，沉溺于高剂量饮酒会导致以下睡眠期内气路变窄，造成呼吸暂停，即使对没有表现出0SA症状的人也如此。酒精对呼吸控制机制的普遍抑制作用可以延长呼吸暂停周期的持续时间。治疗或预防0SA的主要形式包括减轻体重、上气道外科手术、口腔内下颌骨抬高装置和用正压通气(PAP)长期治疗。PAP治疗通过产生机械性气道夹板抵消气道萎縮来实施。该方法尽管技术上有效，但由于气道粘膜耐受性差，会对气道粘膜造成频繁副作用而使其长期顺应性差。外科手术和口腔内下颌骨抬高装置不能保证一直有效。具体来讲，即使在最初具有极佳治疗效果的病例中，外科手术也会伴随有症状复发。已经采用了各种形式的药物治疗，如乙酰唑胺和其它碳酸酐酶抑制剂、三环抗抑郁药、茶碱、孕酮、影响5-羟色胺能神经传递的试剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、唑尼沙胺(zonisamide)和托吡酯(t叩iramate)，但尚未得到广泛的临床运用。因此，需要一种治疗或预防OSA和CSA和混合病源呼吸暂停的改进方法。具体来讲，它们的药物治疗相比目前采用的其中许多只能不充分地缓解疾病和其中有些为患者带来不便的侵入性或非侵入性方法具有一定优势。阿坎酸钙公开于美国专利号4，355，043中，在美国专利号5，952，389中它被用来治疗迟发性运动障碍和其它运动障碍。阿坎酸钙能促进中枢神经系统(CNS)生产GABA。对阿坎酸的确切作用模式不完全知道，但已知该化合物能特异性结合NMM-受体复合物和调节CNS谷氨酸酯活性。美国专利号6，890，951中提出，阿坎酸还能用于治疗药物滥用成瘾和修正与药物滥用成瘾有关的行为。阿坎酸钙可用于治疗酒精依赖(美国专利号6，323，239)。发明目的本发明的目的是提供一种治疗打鼾、睡眠呼吸暂停和其它形式的睡眠呼吸障碍的方法，能削弱和/或消除本领域已知方法中的至少有些缺陷。本发明的另一目的是提供一种实现本发明方法的工具。本发明的另外目的是提供一种检测患者患有0SA的方法和用于所述方法中的工具。本发明的其它目的可以从以下发明概述，其优选实施方式和附加的权利要求书中显见。发明概述。本发明提供了一种治疗或预防0SA、CSA和/或混合病源的呼吸暂停的方法，包括给予有需要的患者药学有效量的药学上可接受的乙酰高牛磺酸(3-乙酰胺基-l-丙垸磺酸)的盐，具体是钙盐(阿坎酸钙)，限制条件是由外部机械阻塞气道，如粘液造成的睡眠呼吸障碍除外。除了钙盐外，药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐包括钠盐、钾盐和镁盐。以前，不认为乙酰高牛磺酸或其盐，具体是阿坎酸钙能够治疗打鼾、0SA、CSA或混合病源的呼吸暂停。药学有效量的药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙，在15分钟-12小时的单个睡眠周期的实质性阶段，如所述周期的至少20%或甚至80%或更长时间内能消除或基本上缓解打鼾、0SA、CSA或混合病源的呼吸暂停现象。本发明乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙，可以经各种途径施用。最优选的途径是经口服给药。出于该目的，将药物有效量的所述盐结合进包含药学上可接受运载体的片剂、锭剂、胶囊或类似剂型中。尤其优选为通过口腔粘膜吸收而设计的口服制剂，如舌下制剂。还优选透皮施用。用于透皮递送阿坎酸钙的组合物，如以其全文包括其参考文献纳入本文作参考的例如US2004/0192683Al中所述。所述透皮制剂就简便和患者舒适度的立场来看尤其有利。它可以，例如，具有透皮贴剂的形式。阿坎酸钙的口服组合物，例如，在瑞典以商品名Campral⑧市售。为了制备用于口服给药的其它制品，可以参考HALieberman等编的《药物剂型片剂(PharmaceuticalDosageForms:Tablets)》第l-3巻，马塞尔德克出版社(MarcelDekker)，纽约和巴塞尔，1989-1990,以其全文纳入本文作参考。尤其具体参考第7章(JWConine和MJPikal著的特殊片剂(SpecialTablets)，)、第8章(RWMendes、0AAnaebonam和JBDaruwala著的咀嚼片剂(ChewableTablets))和第9章(DPeters著的药物锭剂(MedicatedLozenges))。口服施用本发明药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙，来治疗睡眠呼吸障碍的药学有效量会随各种因素，如包含所用盐的具体药物组合物、给药途径、所述药物组合物的释放特性、疾病的严重性、各药物代谢动力学和动态学，以及患者的体质而变化。例如，对成人口服施用本发明药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙的剂量范围，对健康人为500-3000mg/24小时；1000-2000mg的量视作对OSA患者口服施用的正常范围。合适的剂量范围可以通过常规试验进行滴定而縮窄。剂量、给药途径和给药方案不定时，阿坎酸在血浆中的半率期约为15-30小时。在肾脏损伤对象中，半率期会延长。除了上面提到的本发明化合物的给药方法外，还可以采用胃肠道外、鼻内和直肠给药，以及通过吸入给药。给予本发明药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙的时机取决于所采用的制剂和/或给药途径。在大多数病例中，会以长期治疗方案施用所述化合物，以达到药物代谢动力学的稳态条件。口服或胃肠道外施用时，也可以根据具体睡眠周期给予药物，例如预计开始睡眠前30分钟-2小时。根据本发明的有益方面，本发明所述药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙，在同一个药物制品中与能有效治疗打鼾、OSA或CSA的其它化合物，例如但不限于用于治疗超重或肥胖的药剂(如西布曲明、托吡酯、唑尼沙胺、奥列思特(orlistate)、利莫那班)、乙酰唑胺和其它碳酸酐酶抑制剂、影响5-羟色胺能神经传递的试剂、三环抗抑郁药、茶碱、孕酮、乙酰胆碱酯酶抑制剂联用，基于两种或更多种组合组分的额外和/或协同作用性来产生改进的效果。根据本发明的优选方面，将本发明所述药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙用于诊断与打鼾、睡眠呼吸暂停或其它形式的睡眠呼吸障碍有关的睡眠病症，将它们与其它类型睡眠病症相区分。本发明所述的诊断方法包括给予OSA疑似患者药学有效量的所述盐，在睡眠前或睡眠期间加量。所述药物有效量可以包括多剂，其中每剂都不具药学有效性，从而能够滴定药学效果。经上述施用后观察到睡眠呼吸障碍事件的严重性和/或发生次数的减少或白天减少嗜睡/增加警觉性则表明存在阻塞性睡眠呼吸暂停。现在，将通过引用优选单非限制性的实施方式更详细地阐述本发明。优选实施方式详述实施例1.用阿坎酸钙进行重复给药研究对一位BMI为32.2的52岁男性患者进行重复阿坎酸钙剂量研究。当前药物研究周期前3个月内，该患者未饮酒。该患者患有中度0SA(由之前的临床8-通道过夜监控研究得到AH指数超过35来确定)。中枢性呼吸暂停的影响较小，分别占阻塞性事件的5%。基线时进行基线多导睡眠描记性记录(标准睡眠蒙太奇(montage)，鼻压记录)，以每天3次口服，每次333mg(Campral⑧片剂)开始进行阿坎酸钙治法，2周后增加到每天3次口服，每次2X333mg。记录下首次剂量和每日给药持续3周后的关键参数(指数)(见下表)。表.记录7游经每a汰禁秀6必断/￥欢潔0洽#游OS^,薪#游关變参教<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>縮写BMI(体重指数，kg/m2)、AI(呼吸暂停指数，每小时睡眠内发生阻塞性呼吸暂停事件的次数)、HI(呼吸不足指数，每小时睡眠内发生阻塞性呼吸不足事件的次数)、AHI(呼吸暂停/呼吸不足指数，每小时睡眠内发生阻塞性呼吸暂停/呼吸不足事件的次数)、CSAI(中枢性睡眠呼吸暂停指数，每小时睡眠内发生中枢性呼吸暂停事件的次数)、MinSat(睡眠期件记录下的最低氧饱和度)、Sat〈90/小时(氧饱和度低于90%的条件下每小时睡眠内发生呼吸暂停/呼吸不足事件的次数)。中枢性和混合物性事件的次数较低，看似与阻塞性事件次数成比例地减小。多导睡眠描记法记录下的睡眠变量未受到系统性地影响。施用阿坎酸钙后，总睡眠时间无临床显著变化。非REM期1+2和慢波睡眠以及REM睡眠的相对比例保持不变。一周后，患者主动报告白天嗜睡得到缓解。此外，患者还报告之前发生的打鼾现象在导入药物后显著减少。研究中未见到显著的副作用。这些发现证明阿坎酸钙对睡眠呼吸暂停具有潜在的呼吸暂停缓解作用，该作用对象包括阻塞性和看似包括中枢性事件。而且，看来在整个研究期间均可维持其对睡眠呼吸暂停的有益作用。该作用的不言而喻不是因为BMI的变化。实施例2.用阿坎酸钙和减肥药进行重复给药和多药物研究。研究时，请入具有周期性酒精依赖早期历史，BMI为33.2，临床迹象和症状表明患有阻塞性睡眠呼吸暂停的63岁男性患者。开始时进行多导睡眠描记调查(调查1)显示其AHI为30。最近对该患者用西布曲明(Reductil⑧胶囊，每天15mgl次)开始进行减肥。当126天后患者BMI为31.8时，进行随访睡眠调查(调查2)。此时AHI为19。以每天3次口服，每次333mg(Campral⑧片剂)开始进行阿坎酸钙治法，2周后增加到每天3次口服，每次2X333mg。该4周治疗期的末期(调查3)BMI相比调查2(31.6)发生微小改变，但AHI却降到了9。表.凝带减忠药西恭必穷/攀7"坎麼对体羞猎教教呼级萝/夢/伊级不^澄教游嚴喊周数-606121822调査-1--23西布曲明XXXXXX阿坎酸--——-xBMI33.231.831.6AHI30199縮写BMI(体重指数，kg/m2)、AHI(呼吸暂停/呼吸不足指数，每小时睡眠内发生阻塞性呼吸暂停/呼吸不足事件的次数)、"-"表示未进行或未给出、"x"表示药物。这些发现证实阿坎酸钙对睡眠呼吸暂停患者具有潜在的呼吸暂停缓解作用。明显地，该疗法可以与减肥药联用，与减肥药达到的效果相比，阿坎酸钙的作用得到加强。权利要求1.一种治疗或预防打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和/或中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)的方法，包括给予有需要的患者药学有效量的药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙，限制条件是不包括治疗或预防由外部机械阻塞气道，如粘液造成的打鼾、睡眠呼吸暂停和睡眠呼吸障碍。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量在单睡眠周期的实质部分有效。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述实质部分占所述睡眠周期的20%或更长。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述实质部分占所述睡眠周期的80%或更长。5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述单睡眠周期从30分钟到12个小时。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述施用为口服。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述施用为舌下含服。8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述施用为局部施用。9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述施用局限于前脖和前胸。10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述治疗活性量从组合物中的释放是卜12小时或更久时间周期的持续释放。11.如权利要求l所述的方法，其特征在于，给药3小时内释放50-100%的所述治疗有效量。12.如权利要求l所述的方法，其特征在于，给药5小时内释放80-100%的所述治疗有效量。13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为100-4000mg。14.药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙在制造治疗或预防打鼾、OSA和/或CSA的药物方面的应用，限制条件是不包括治疗或预防由外部机械阻塞气道，如粘液造成的打鼾、睡眠呼吸暂停和睡眠呼吸障碍。15.如权利要求H所述的应用，其特征在于，所述药物是为口服施用而设计的。16.如权利要求14或15所述的应用，其特征在于，所述药物包含设计成在给药3小时内释放50-100%的所述盐的持续释放口服药物组合物。17.如权利要求14或15所述的应用，其特征在于，所述药物设计成在给药5小时内能释放出80-10%的阿坎酸钙。18.如权利要求14-17中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物设计成透皮施用。19.如权利要求14-17中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物设计成透粘膜施用。20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述药物包含舌下施用的组合物。21.如权利要求20所述的应用，其特征在于，通过直接压縮其粉末状成分而制成所述舌下施用组合物。22.—种包含能有效治疗打鼾、OSA和/或CSA的量的药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙，和药学上可接受的运载体，以便透皮或透粘膜施用的保护贴，限制条件是不包括治疗或预防由外部机械阻塞气道，如粘液造成的打鼾、睡眠呼吸暂停和睡眠呼吸障碍。23.药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙在制造诊断设备、试剂盒或组合物来诊断睡眠呼吸障碍方面的应用。24.—种药物组合物，包含药学上可接受的乙酰高牛磺酸盐，具体是阿坎酸钙，和能有效治疗打鼾、OSA和/或CSA的组合量的能缓解打鼾、OSA和/或CSA的药物，和药学上可接受的运载体。25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述药物选自西布曲明、托吡酯、唑尼沙胺、奥列思特、利莫那班或其它抗肥胖药、乙酰唑胺和其它碳酸酐酶抑制剂、影响5-羟色胺能神经传递的试剂、三环抗抑郁药、茶碱、孕酮和乙酰胆碱酯酶抑制剂。全文摘要一种治疗或预防打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和/或中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)的方法，包括给予患者药学有效量的乙酰高牛磺酸(AcHT)盐，如阿坎酸钙(CA)。还公开了AcHT和CA在制造治疗或预防打鼾、OSA和/或CSA和诊断装置、试剂盒或组合物方面的应用；包含AcHT或CA的保护性贴片；和包含AcHT或CA和能有效治疗打鼾、OSA和/或CSA的组合量的能缓解打鼾、OSA和/或CSA的影响的药物和载体的药物组合物。文档编号A61K31/522GK101291663SQ200680038762公开日2008年10月22日申请日期2006年9月4日优先权日2005年9月16日发明者卡伊·斯滕洛夫,卢德格尔·格罗特,扬·赫德纳申请人:赛诺科学股份公司