专利名称：打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，以及对打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻有效的食品和饲料。
背景技术：
打鼾是与由于睡眠中咽或舌的肌肉紧张下降所致的呼吸道狭窄或呼吸道闭塞相伴随的、咽部等的呼吸道粘膜振动而产生的。其原因可以列举出肥胖、饮酒、服用睡眠药、上了年纪、腺样增殖体等鼻疾病、咽部障碍等。由于打鼾不仅妨碍同居人的睡眠，也就是给他人带来麻烦，还会妨碍熟睡，导致日间困倦，注意力、活力、记忆力下降，精神不安，因此防止打鼾在带来同居人以及本人的优质睡眠、增进白天的活力、维持良好的健康方面是很重要的。
此外，打鼾的人10～20％左右是睡眠时呈现出断断续续地反复的呼吸暂停状态症状，这样的症状在临床上称作睡眠时呼吸暂停综合症。据说在日本推测有200万人的潜在患者。
睡眠时呼吸暂停的原因，除了前述的呼吸道阻塞外，还有由于呼吸中枢异常而引起的。
已知打鼾或睡眠时呼吸暂停不仅妨碍白天的活动，还会由于困倦引发交通事故，由于暂时性呼吸停止导致体内氧不足而对循环系统或者中枢系统造成影响等，导致各种各样的障碍。例如，据说与高血压、脑梗塞、缺血性心脏病、心律不齐、猝死等相关，被认为是需要预防或治疗的疾病。
在治疗打鼾或睡眠时的呼吸暂停时，如果是与肥胖、饮酒、经常使用睡眠药、镇痛药、精神安定剂等相关的情况，那么减量或禁酒，停止睡眠药、镇痛药、精神安定剂的服用等，改正生活习惯，就成为第一位的治疗和预防。作为更积极的治疗，尽管可以实施使用口腔内器具或手术进行的外科治疗等，但据说也有不能改善呼吸暂停的情况。更现实的疗法是，通过鼻粘膜送入空气，保持上呼吸道经常是正压的疗法，近年来开发了持续正压呼吸道(CPAPContinuous PositiveAirway Pressure)疗法，但顺应性未必好。
作为使用药物的疗法，有甾体等药物对限于由于呼吸道炎症或过敏引起的打鼾、睡眠时呼吸暂停有效的情况。此外，尽管也有使用降压利尿剂(乙酰唑胺)进行治疗的情况，但未必取得满意的治疗成绩。
此外，关于抑制中枢谷氨酸神经元活动的药物，即谷氨酸受体或甘氨酸受体抑制剂，或者谷氨酸或甘氨酸拮抗剂，有效治疗睡眠时呼吸暂停症的可能性有所报道(国际公开第00/51590号册子)，根据使用大鼠的动物实验，确认了谷氨酸拮抗剂利鲁唑的有效性。但是，具有上述药效的谷氨酸或甘氨酸拮抗剂还没有在临床上使用，对人的有效性还没确认。
因此，需要寻求对打鼾或睡眠时呼吸暂停有效的治疗药物、食品等。
发明内容
本发明所要解决的课题是提供用于预防、减少打鼾，预防或治疗睡眠时呼吸障碍的药物，提供用于预防或减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的食品以及饲料。
本发明者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现通过服用甘氨酸抑制打鼾，还抑制睡眠时呼吸暂停、抑制由于睡眠时呼吸暂停所导致的动脉血氧饱和度(SpO2)下降。该作用能够由在体内以甘氨酸为中间产物代谢从而使体内甘氨酸量增加的丝氨酸、高比例含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽或蛋白质实现。也就是说，只要是在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物，每个都能实现该作用。此外，该作用也可以由对甘氨酸受体具有激动作用的化合物(以下称作“甘氨酸受体激动剂”)实现。
基于该发现，确认了在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物(以下称作“甘氨酸等”)以及甘氨酸受体激动剂，能够用于预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍，或者，甘氨酸等以及甘氨酸受体激动剂能够用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，从而完成了本发明。
甘氨酸等和甘氨酸受体激动剂可以添加利用到以打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻为目的的食品或饲料中。
即，本发明为如下所述(1)一种打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其以对甘氨酸受体具有激动作用的化合物作为有效成分。
(2)一种打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其以在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物作为有效成分。
(3)上述(2)所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其中在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物选自甘氨酸、丝氨酸、含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽，以及含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质。
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其中睡眠时的呼吸障碍为呼吸不足(低呼吸)或呼吸暂停(無呼吸)。
(5)上述(4)所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其中睡眠时呼吸不足或呼吸暂停为阻塞性呼吸不足或阻塞性呼吸暂停，或者中枢性呼吸不足或中枢性呼吸暂停。
(6)上述(1)～(3)中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其为睡眠时呼吸暂停的预防、治疗剂。
(7)上述(1)～(3)中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其中睡眠时的呼吸障碍为气喘引起的呼吸障碍。
(8)上述(2)或(3)所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其用于人或动物，摄取量或给药量以游离甘氨酸换算是0.06～2500mg/kg/天，或者以游离丝氨酸换算是0.1～4000mg/kg/天。
(9)一种用于预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的食品，其含有对甘氨酸受体具有激动作用的化合物。
(10)一种用于预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的食品，其含有在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物。
(11)上述(9)或(10)所述的食品，其中该食品是饮料形式。
(12)上述(9)～(11)中任一项所述的食品，其中该食品是补充剂(supplement)。
(13)上述(9)～(11)中任一项所述的食品，其中该食品是保健功能食品。
(14)一种用于预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的用饲料，其含有对甘氨酸受体具有激动作用的化合物。
(15)一种用于预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的饲料，其含有在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物。
(16)一种包装物(package)，其包装有在上述(1)～(8)中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂和记载了与该预防、治疗剂使用相关的事项的记载物。
(17)一种预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括对需要预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的人或动物给予对甘氨酸受体具有激动作用的化合物。
(18)一种预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括对需要预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的人或动物给予在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物。
(19)上述(18)所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物选自甘氨酸、丝氨酸、含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽，以及含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质。
(20)上述(17)～(19)中任一项所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中睡眠时的呼吸障碍为呼吸不足或呼吸暂停。
(21)上述(20)所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中睡眠时的呼吸不足或呼吸暂停为阻塞性呼吸不足或阻塞性呼吸暂停，或者中枢性呼吸不足或中枢性呼吸暂停。
(22)上述(17)～(19)中任一项所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其为睡眠时呼吸暂停的预防、治疗方法。
(23)上述(17)～(19)中任一项所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中睡眠时的呼吸障碍为气喘引起的呼吸障碍。
(24)上述(18)或(19)所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括给人或动物施用在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物，该化合物的用量以游离甘氨酸换算是0.06～2500mg/kg/天，或者以游离丝氨酸换算是0.1～4000mg/kg/天。
(25)一种预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括使需要预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的人或动物摄取含有对甘氨酸受体具有激动作用的化合物的食品。
(26)一种预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括使需要预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的人或动物摄取含有在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物的食品。
(27)上述(25)或(26)所述的预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中该食品是饮料形式。
(28)上述(25)～(27)中任一项所述的预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中该食品是补充剂。
(29)上述(25)～(27)中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻方法，其中该食品是保健功能食品。
(30)一种预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括让需要预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的动物摄取含有对甘氨酸受体具有激动作用的化合物的饲料。
(31)一种预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括让需要预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的动物摄取含有在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物的饲料。
(32)对甘氨酸受体具有激动作用的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂的用途。
(33)在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂的用途。
(34)上述(33)所述的用途，其中在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物选自甘氨酸、丝氨酸、含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽，以及含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质。
(35)上述(32)～(34)中任一项所述的用途，其中睡眠时的呼吸障碍为呼吸不足或呼吸暂停。
(36)上述(35)所述的用途，其中睡眠时的呼吸不足或呼吸暂停为阻塞性呼吸不足或阻塞性呼吸暂停，或者中枢性呼吸不足或中枢性呼吸暂停。
(37)上述(32)～(34)中任一项所述的用途，其用于制备睡眠时呼吸暂停症的预防、治疗剂。
(38)上述(32)～(34)中任一项所述的用途，其中睡眠时的呼吸障碍为气喘引起的呼吸障碍。
(39)上述(33)或(34)所述的用于制备打鼾打或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂的用途，其用于人或动物，摄取量或给药量以游离甘氨酸换算是0.06～2500mg/kg/天，或者以游离丝氨酸换算是0.1～4000mg/kg/天。
(40)对甘氨酸受体具有激动作用的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻用食品的用途。
(41)在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻用食品的用途。
(42)上述(40)或(41)所述的用途，其中该食品是饮料形式。
(43)上述(40)～(42)中任一项所述的用途，其中该食品是补充剂。
(44)上述(40)～(42)中任一项所述的用途，其中该食品是保健功能食品。
(45)对甘氨酸受体具有激动作用的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻用饲料的用途。
(46)在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻用饲料的用途。
图1是表示观察到典型呼吸暂停的6分钟内的口鼻呼吸模式(上图)和同时测定的动脉血氧饱和度(SpO2，％饱和)变化(下图)的图。将装于口鼻部的温度传感器因呼气而导致的温度上升和因吸气而导致的温度下降表示为口鼻呼吸模式。阴影表示呼吸暂停(上图)和SpO2下降(下图)。在发生呼吸暂停之后观察到SpO2下降。
图2是表示服用了甘氨酸片的情况下从入睡到起床的动脉血氧饱和度(SpO2，％饱和)变化(下图)和未服用的对照中的SpO2变化(上图)图。条(bar)表示80分钟。
图3是表示服用了甘氨酸片的情况下气管声音(鼾声)的典型例(下图)和未服用的对照中的气管声音(上图)的图。振幅表示气管声音的大小。条表示5分钟。
图4是表示实施例2中服用甘氨酸后以及服用安慰剂后睡眠中AHI的测定结果的图。图4的左图表示服用甘氨酸后整个睡眠期间的快速眼动睡眠期和非快速眼动睡眠期的整个期间(Total)、快速眼动睡眠期(REM)、非快速眼动睡眠期(NREM)中服用甘氨酸后AHI的平均值(实心柱图)和服用安慰剂后AHI的平均值(空心柱图)。图4的右图表示睡眠初期(3小时)的Total、REM、NREM中服用甘氨酸后AHI的平均值(实心柱图)和服用安慰剂后AHI的平均值(空心柱图)。
图5是表示实施例2中服用甘氨酸后以及服用安慰剂后睡眠中AHI的测定结果的图，图5的左图显示40岁以上的受试者服用甘氨酸后AHI的平均值(实心柱图)和服用安慰剂后AHI的平均值(空心柱图)。图5的右图显示显示40岁以上并且肥胖指数BMI超过28的受试者服用甘氨酸后AHI的平均值(实心柱图)和服用安慰剂后AHI的平均值(空心柱图)。图中*表示有意义(significance)。
发明的详细说明以下就本发明的实施方式进行说明。
作为本发明的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂(以下简称为“本发明的预防、治疗剂”)的适用对象的打鼾或睡眠时呼吸障碍，除了打鼾、所谓的睡眠时呼吸暂停综合症中见到的阻塞性或中枢性呼吸不足、呼吸暂停之外，还可列举由于气喘等其他疾病引起的呼吸不足或呼吸暂停。
甘氨酸受体激动剂是与甘氨酸受体结合，表现出与甘氨酸具有的作用相同或者类似作用的物质。
作为甘氨酸受体激动剂，可以列举例如氨基甲磺酸、D-丙氨酸、L-丙氨酸、β-丙氨酸、牛磺酸、次牛磺酸(hypotaurine)、十二烷基苯磺酸、青霉素G、氯甲噻唑(chlormethiazole)、伊维菌素(ivermectin)等。
在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物当然包括甘氨酸，还包括在生物体内生成甘氨酸的化合物的概念，例如服用后象蛋白质那样通过肽键断裂生成甘氨酸的化合物，或者例如象丝氨酸那样通过代谢生成甘氨酸的化合物(也可以是在代谢途中生成甘氨酸的化合物)。
在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物，可以列举出例如甘氨酸、丝氨酸、高比例含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽、高比例含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质。
丝氨酸在体内以甘氨酸为中间产物进行代谢的结果使体内甘氨酸的量增加。
含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽、含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质，经过消化等分解成甘氨酸、丝氨酸，使体内甘氨酸的量增加。
含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽，作为构成氨基酸含甘氨酸、丝氨酸越多越好，可以列举例如甘氨酸、丝氨酸的含量以甘氨酸和丝氨酸的总量计为0.1～1g/g肽，优选0.3～1g/g肽的肽。
含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质，作为构成氨基酸含甘氨酸、丝氨酸越多越好，可以列举例如甘氨酸、丝氨酸的含量以甘氨酸和丝氨酸的总量计为0.1～1g/g蛋白，优选0.3～1g/g蛋白的蛋白质。
含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽或蛋白质，具体可以列举例如丝(silk)、胶原、明胶、化学合成得到的肽等。
甘氨酸等和甘氨酸受体激动剂也可以是盐的形式，本说明书中的术语“甘氨酸”、“丝氨酸”、“含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽”、“含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质”和“对甘氨酸受体具有激动作用的化合物(甘氨酸受体激动剂)”也是包括盐的概念。
作为所述的盐，只要是药理学上允许的，没有特殊的限制，例如无机酸或有机酸盐。与无机酸形成的盐可以列举例如与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，与有机酸形成的盐可以列举例如与甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、丙二酸、甲磺酸等形成的盐。此外，也可以是与碱形成的盐。与碱形成的盐可以列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐。
本发明的预防、治疗剂以已知的药物制剂或将来开发的药物制剂的形式，例如口服给药或非口服给药的形式给药，但口服给药简便，因此优选。口服给药制剂为例如散剂、颗粒剂、片剂、(微)胶囊剂等固体剂型，糖浆、果汁等溶液剂，乳剂、悬浮剂等。这些制剂可以制成速效或者慢效(缓释)制剂。
在这些制剂的制备中，可以适当采用本领域公知的方法或将来开发的方法。在制备制剂时，根据各制剂的剂型，可以使用适当的医药上允许的载体，例如以通常的制剂用物质作为辅助剂。制剂用物质可以列举例如赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、润滑剂、助流剂(滑走剂)、滑润剂(滑沢剤)、矫味剂、甜味剂、增溶剂等。进一步地，制剂用物质可以具体列举碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇、糊精和其他的糖类、滑石粉、牛乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素(结晶纤维素)和其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇、甘油脂肪酸酯、微粒二氧化硅、溶剂例如灭菌水和一元醇(例如乙醇等)或多元醇(例如甘油等)、香草属香料等。
上述列举的剂型形式的本发明预防、治疗剂中，对有效成分甘氨酸等、甘氨酸受体激动剂的含量没有特别的限制，只要制备成含有起效所必要的量即可。
本发明的预防、治疗剂可以制成和记载了与使用该预防、治疗剂相关事项的记载物一起包装的商业包装。
摄取或给药的对象是人或动物(包括实验动物)。甘氨酸等的摄取量或给药量，以游离甘氨酸换算大约是0.06～2500mg/kg/天，更优选约0.25～625mg/kg/天，进一步优选约1.25～125mg/kg/天。或者以游离丝氨酸换算是0.1～4000mg/kg/天，更优选约0.4～2400mg/kg/天，进一步优选约1.6～600mg/kg/天。
甘氨酸受体激动剂的摄取量或给药量根据药物的种类而不同，但优选0.001～600mg/kg/天。
在本发明中，这些物质1天的量以1次或者以适当的间隔分成2～4次口服或非口服给药。在1次给药的情况下，优选在就寝前服用。
本发明的预防、治疗剂可以防止打鼾或睡眠时呼吸不足或呼吸暂停导致的睡眠障碍，减轻失眠的痛苦。
此外，本发明的预防、治疗剂可以防止打鼾或睡眠时呼吸不足或呼吸暂停导致的睡眠障碍，可以防止由于睡眠障碍引起的白天困倦、注意力分散、记忆力下降、工作效率下降、事故、焦躁、性急、起床时头痛、情绪变化、性欲减退、幻觉和听力减退等，还防止由睡眠障碍引起的夜间异常行动，而且可以防止这些睡眠障碍引起的各种症状所造成的社会不适应或不安、忧郁状态。
而且，本发明的预防、治疗剂可以预防作为睡眠时呼吸暂停并发症的脑血管疾病、高血压、红细胞增多症(多血症)、肺动脉高血压、肺性心脏病(肺性心)、充血性心衰、缺血性心脏病、心律不齐、呼吸机能不全、猝死、糖尿病、肥胖、认识障碍、精神障碍和痴呆的发病。
本发明的预防、治疗剂，具有改善从睡眠开始直到睡醒的整个睡眠期间的打鼾、呼吸障碍(尤其是呼吸不足呼吸暂停)的效果，尤其是具有在睡眠初期效果很大的特征。此外，本发明的预防、治疗剂对40岁以上者、其中尤以40岁以上并且肥胖(例如BMI超过28的肥胖)者具有显著改善睡眠时打鼾、呼吸障碍(尤其是呼吸不足呼吸暂停)的效果。
本发明的“食品”是指全部食品(包括饮料)，除包括所谓健康食品的一般食品之外，还包括厚生劳动省保健功能食品制度规定的特定保健用食品或营养功能食品，还包括补充剂。
在本发明中，甘氨酸等、甘氨酸受体激动剂可以添加到以预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍为目的的各种加工食品或饮料等一般食品或特定保健用食品、营养功能食品等保健功能食品、或者饲料中，或者能够用于补充剂。
本发明中的食品可以用食品允许的适当载体例如各种加工用食品材料、调料、香料、甜味料等通过本领域公知的方法制备，或者能够制成散剂、片剂、胶囊剂、饮料等制剂。食品允许的载体包括前述医药上允许的载体。
在制备本发明的食品时，还可与维生素类等其他营养补充添加剂配合使用。
本发明中的饲料可以用饲料允许的适当载体例如通常的饲料材料通过本领域公知的方法制备。饲料允许的载体包括前述医药上允许的载体。对动物给药，可以按照与前述对人给药同样进行，或者以向通常的饲料中添加的方式进行。
本发明食品中含有的甘氨酸等、甘氨酸受体激动剂的量没有特殊的限制，每1天的摄取量优选与本发明预防、治疗剂中上述给药量同样的范围。
实施例以下根据实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限制于这些实施例。
实施例1在就寝前服用甘氨酸片剂和含有作为甘氨酸以外的其他氨基酸的L-胱氨酸的片剂(以下称为对照片剂)，由家人评价就寝过程中受试者的鼾声。此外，使用电子フクダ电子有限公司制造的LT-200睡眠测试仪对睡眠时呼吸暂停和动脉血氧饱和度(SpO2)进行评价。受试者是38岁健康男性(体重82kg，身高170cm，体格指数(BMI)28.3)，家人观察到其在就寝过程中的经常出现呼吸暂停。受试者未长期服用任何药物，也没有服用营养剂或营养辅助剂的习惯。此外，在试验期间，未服用甘氨酸片剂和对照片剂之外的任何药物、营养剂、营养辅助剂。受试者服用适当数目(2～4片)的甘氨酸片剂或对照片剂，不告诉家人关于这些片剂的种类以及有未服用，次日早晨听取鼾声的有无和程度来进行调查。
(甘氨酸片剂的制备)将甘氨酸3,675g、糊精1,725g、甘油脂肪酸酯375g混合，加入结晶纤维素1,500g和重量比为22％的70％乙醇进行捏合，挤出造粒。将得到的颗粒物干燥至含水量为2.28％后，整粒得到过16目筛的粒子，然后加入微粒二氧化硅150g和香草香料75g进行混合。将所得混合物在11mmΦ、500mg、打片压力2.2ton、转数20rpm、平均硬度10kg的条件下打片。通过以上操作，制备了每片含有245mg甘氨酸的直径11mmΦ的片剂。
(对照片剂的制备)将L-胱氨酸2,625g、L-茶氨酸(teanin)1,050g、糊精1,710g、阿斯巴甜15g混合，加入结晶纤维素1,500g和重量比为30％的70％乙醇进行捏合，挤出造粒。将得到的颗粒物干燥至含水量为1.6％以下后，整粒得到过16目筛的粒子，然后加入微粒二氧化硅37.5g、甘油脂肪酸酯487.5g和香草香料75g进行混合。将所得混合物在11mmΦ、500mg、打片压力2.0ton、转数20rpm、平均硬度10kg的条件下打片。通过以上操作，制备了每片含有175mg L-胱氨酸以及70mg L-茶氨酸的直径11mmΦ的对照片剂(胱氨酸、茶氨酸片剂)。
(鼾声的评价)次日早晨，由家人对就寝过程中鼾声的有无评价成3个水平减号(-听不到鼾声或安静就寝程度)、加号(+能听到中等程度的鼾声)、两个加号(++能听到极刺耳的重度鼾声)。统计就寝前服用了甘氨酸片或对照片的情况下、什么都没服用的情况下有无鼾声。鼾声评价结果以及饮酒频率的各种处理间用χ二乘检验(χ二乗検定)进行比较，以显著性水平p＜0.05视为统计学上有意义。
(呼吸暂停的评价)使用フクダ电子有限公司制造的LT-200睡眠测试仪对睡眠中动脉血氧饱和度(SpO2)和口鼻部气流进行测定。动脉血氧饱和度(SpO2)是通过在左手无名指指端部安装传感器来测定的，动脉血氧饱和度(SpO2)下降到93％以下并持续10秒钟以上的情况视为SpO2下降，求得每天和每小时SpO2下降的次数以及一天中的最低SpO2。口鼻部的气流以热电偶(サ一モカプル)方式测定，口鼻部气流下降到50％以下的状态持续10秒钟以上的情况定义为呼吸不足。伴随呼吸不足有SpO2下降的情况视为呼吸暂停来计数，求得每天和每小时呼吸暂停的次数。同时根据安装在喉头隆起附近的麦克风来收集睡眠中的气管声音。
(实验1)为了评价鼾声是否由于服用甘氨酸片而减轻，对就寝中的鼾声有无进行了为期27天的观察。在未服用的观察期间(3天)之后，在就寝前服用甘氨酸片2片(含有甘氨酸490mg)9天、甘氨酸片4片(含有甘氨酸980mg)8天，观察鼾声的有无，再次不服用甘氨酸片观察7天(表1)。
(实验1的结果)未服用甘氨酸片的情况，10天中有5天(频率50％)观察到极刺耳的鼾声(评价为两个加号)(表1)。观察到评价为两个加号鼾声的天数，在就寝前服用甘氨酸片2片的情况下，减少到9天中有2天(频率22％)，在服用甘氨酸片4片的8天期间没有被观察到，这种减少在与未服用甘氨酸片的情况相比较时是有意义的(p＜0.05)。另一方面，听不到鼾声、几乎安静就寝程度(评价为减号)的天数，与未服用甘氨酸片的10天中有3天(频率30％)相比，服用甘氨酸片2片的为9天中有4天(频率44％)，服用4片的为8天中有6天(频率为75％)，依赖于用量而增加。因为已知饮酒能助长鼾声的发生，在未服用甘氨酸时、服用2片时、服用4片时的各种情况下显示了饮酒天数(表1)。因为在服用甘氨酸2片至4片时进行了高频率的饮酒，因此可知不是因为控制了饮酒而抑制鼾声的发生，而是由于服用了甘氨酸片而抑制鼾声的发生。
就寝前服用0～4片甘氨酸片，次日早晨家人对有无鼾声进行评价。在鼾声评价结果中显示没有观察到鼾声的天数(评价为减号(-))、观察到中等程度(评价为加号(+))和重度(评价为两个加号(++))鼾声的天数。括号内显示评价为-、+、++的各个天数相对于总观察天数的百分率。同时显示了饮酒天数(括号内是相对于总观察天数的百分率)。a)相对于未服用甘氨酸片的情况是有意义的(p＜0.05)。
(实验2)对于对照片能否见到与甘氨酸片同样的打鼾抑制效果进行了讨论。在未服用任何片剂的观察期间(5天)后，在每次就寝前服用对照片4片10天，再次不服用片剂观察5天，观察有无鼾声。之后，在每次就寝前服用甘氨酸4片(含有甘氨酸980mg)9天，观察有无鼾声。
(实验2的结果)如表2所示，服用对照片的10天中有4天(频率40％)观察到重度鼾声(评价为两个加号)，这个频率与未服用片剂的情况没有差异。而另一方面，服用甘氨酸片9天没有观察到重度鼾声。相反，鼾声评价结果为减号的天数是，什么都没服用的10天、服用对照片的10天中分别有3天(频率30％)、2天(频率20％)，而服用甘氨酸片时增加到9天中有6天(频率67％)。根据以上结果，可知服用甘氨酸片能抑制打鼾。
针对就寝前服用甘氨酸片、对照片、什么都不服用的各种情况，次日早晨家人对有无鼾声进行评价。在鼾声评价结果中显示没有观察到鼾声的天数(评价为减号(-))、观察到中等程度(评价为加号(+))和重度(评价为两个加号(++))鼾声的天数。括号内显示评价为-、+、++的各个天数相对于总观察天数的百分率。同时显示了饮酒天数(括号内是相对于总观察天数的百分率)。a)相对于服用对照片的情况是有意义的(p＜0.05)。
比较服用和未服用甘氨酸片的情况，可见实验1和实验2中服用时的饮酒频率高。由于一般认为饮酒会增强打鼾，服用甘氨酸片剂时提高饮酒频率可以不影响“甘氨酸抑制鼾声发生”的结论。为了进一步确认该结论，实验1和实验2中对所有未服用甘氨酸片的病例都分析了有无饮酒与鼾声评价结果的关系(表3)。观察到重度鼾声(评价为两个加号)的天数是，在没有饮酒的13天中有3天(频率23％)，而饮酒的17天中达到9天(频率53％)。相反，听不到鼾声、几乎安静就寝程度(评价为减号)的天数，在没有饮酒的13天中有6天(频率46％)，而饮酒的17天中显著减少到2天(频率12％)。如上结果，再次确认了以往饮酒增强打鼾的见解。因此可以明白，关于服用甘氨酸片效果的本试验结果不是由于饮酒频率的差别所带来的，而是由于“服用甘氨酸抑制了打鼾”。
显示饮酒和没有饮酒情况下的鼾声评价结果。在鼾声评价结果中显示没有观察到鼾声的天数(评价为减号(-))、观察到中等程度(评价为加号(+))和重度(评价为两个加号(++))鼾声的天数。括号内显示评价为-、+、++的各个天数相对于总观察天数的百分率。a)相对于没有饮酒的情况是有意义的(p＜0.05)。
(实验3)对甘氨酸抑制睡眠时呼吸暂停的效果进行评价。测定了就寝前服用甘氨酸片4片的情况、什么都没服用的情况下睡眠中口鼻部气流和动脉血氧饱和度SpO2，评价了甘氨酸对于SpO2下降和呼吸暂停发生频率带来的影响。同时收集被认为能反应打鼾声音的睡眠中的气管声音。
(实验3的结果)如表4所示，由于服用甘氨酸片，与未服用的相比，一晚的呼吸暂停数减少到了40％。一小时的呼吸暂停数也由于服用甘氨酸片而从4.5次降低到1.9次，大幅减少。如图1所示观察了伴随呼吸暂停的动脉血氧饱和度(SpO2)下降。由于服用甘氨酸片，SpO2下降与未服用的情况相比，被抑制到了约30％(表4)。图2中显示了睡眠中动脉血氧饱和度的变化。由于服用了甘氨酸片，SpO2下降被显著抑制，其结果动脉血氧饱和度的最低值如表4中所示上升。为了比较服用和未服用甘氨酸时鼾声的产生，同时监测了气管声音，其典型例在图3中显示。服用甘氨酸时的气管声音与未服用时的对照组相比较具有被抑制的倾向。由于服用甘氨酸片使SpO2的下降，可以认为是甘氨酸抑制睡眠时呼吸暂停的结果，此外也可认为这种效果是与甘氨酸的抑制鼾声发生相关的效果。
用LT-200睡眠测试仪测定了口鼻呼吸和睡眠中动脉血氧饱和度(SpO2)，显示了未服用片剂和服用甘氨酸片(4片)的各情况下每一天和每一小时的呼吸暂停次数和SpO2下降次数。此外还显示了未服用片剂和服用甘氨酸片的各情况下观察到的睡眠中SpO2最低值。a)相对于未服用甘氨酸片的情况是有意义的(p＜0.05，student’s t检验)。
打鼾不仅妨碍本人而且妨碍周围人的睡眠，也能成为白天倦怠感或集中力缺乏，有时成为重大事故的原因。由睡眠时呼吸暂停引起的动脉血氧饱和度下降也成为兴奋刺激而带来病态的睡眠障碍。而且，据说该动脉血氧饱和度下降也成为循环系统疾病的一个起因。本实施例中可知，甘氨酸抑制打鼾，减轻睡眠时呼吸暂停，而且显著抑制睡眠中动脉血氧饱和度的下降。甘氨酸的这些效果带来优质的睡眠，其结果是在预防白天倦怠感和增进活力、减少由于集中力缺乏或困倦导致的重大事故发生危险、以及预防由于睡眠时呼吸暂停引起的各种各样疾病的发生方面是有效的。此外，甘氨酸的作用由于被认为是抑制睡眠中的呼吸道狭窄，因此它也能有效地用于抑制气喘等疾病引起的睡眠中动脉血氧饱和度下降。
实施例2为了确认甘氨酸对于睡眠时呼吸障碍的效果，采用双盲交叉实验，以10例具有下述AHI(每1小时的呼吸暂停呼吸不足指数)超过5的睡眠时呼吸暂停症的成年男性作为实验对象来进行。在就寝前1小时服用3g的甘氨酸，安慰剂采用调整到察觉不到味道差别的还原麦芽糖。
(呼吸不足呼吸暂停的评价)使用美国レスピロニクス公司制造的Alice系统测定了睡眠中的脑波、肌电图、动脉血氧饱和度等睡眠多种波动描记器数据(sleeppolygraph data)。测定了口鼻部的气流，降低到50％以下的状态恢复到60％以上所持续的时间在10秒以上时定义为呼吸不足。此外，伴随呼吸不足的动脉血氧饱和度降低3％以上时视作呼吸暂停。每1小时的呼吸暂停数和呼吸不足数的总数称作呼吸暂停呼吸不足指数(AHI)，用作睡眠时呼吸障碍的严重程度指标。
在使用上述睡眠多种波动描记器测定服用甘氨酸或安慰剂后睡眠中的呼吸状态时，服用甘氨酸后的AHI平均值，在快速眼动睡眠期和非快速眼动睡眠期的整个期间(Total)、快速眼动睡眠期(REM)、非快速眼动睡眠期(NREM)中的每个时期，相对于服用安慰剂后的AHI平均值都显示出较低的值。即，如图4左图所示的，服用甘氨酸后的AHI平均值相对于服用安慰剂后的AHI平均值，分别为在快速眼动睡眠期和非快速眼动睡眠期的整个期间(Total)是13.4∶15.0，在快速眼动睡眠期(REM)是26.8∶33.5，在非快速眼动睡眠期(NREM)是10.8∶11.3。根据以上结果可知服用甘氨酸可以改善睡眠时的呼吸障碍。
此外，如图4右图所示的，服用安慰剂后在睡眠初期(3小时)观察到尤其多的呼吸不足呼吸暂停，但由于服用甘氨酸睡眠初期的呼吸障碍被改善。
尤其在40岁以上的受试者(6例)中，在整个睡眠期间中也可以确认由于服用甘氨酸显著改善呼吸障碍的效果。即，如图5左图所示的，服用甘氨酸后的AHI平均值相对于服用安慰剂后的AHI平均值是11.5∶17.2(p＝0.062)。其中尤以在40岁以上并且肥胖指数BMI超过28的受试者(4例)中可以确认由于服用甘氨酸的有意义的呼吸障碍改善效果。即，如图5右图所示的，服用甘氨酸后的AHI平均值相对于服用安慰剂后的AHI平均值是10.6∶18.9(p＝0.046)。检验方法为t检验(平行t检验(対応有))，以p值小于0.05作为有意义。
由以上结果显示，甘氨酸对于在整个睡眠期间呼吸障碍的改善是有效的，尤其是具有在睡眠初期效果大的特征。此外，还显示甘氨酸对于40岁以上、其中尤以40岁以上并且肥胖(BMI＞28)者在睡眠时呼吸障碍方面具有显著的改善效果。
一般地，睡眠分为非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠，据说呼吸不足、呼吸暂停状态的出现在睡眠状态也就是快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠中，其频率会有变化的情况。快速眼动睡眠是睡眠中眼球剧烈动的状态。已知快速眼动睡眠、非快速眼动睡眠对维持健康具有重要的作用。
由本实施例2结果(图4)可知的，不管在整个睡眠期还是在睡眠初期(3小时)，可以确认由于服用甘氨酸在快速眼动睡眠期、非快速眼动睡眠期两个期间呼吸障碍得到改善。
产业实用性本发明的预防、治疗剂由于有效防止打鼾、显著抑制睡眠时呼吸暂停，因此可以用于预防和/或治疗所谓的睡眠时呼吸暂停综合症，和预防、治疗气喘等其他疾病引起的呼吸障碍方面。
本发明预防、治疗剂改善呼吸不足、呼吸暂停，从而可以得到优质的睡眠，防止由于睡眠障碍引起的白天困倦、注意力分散、记忆力下降、工作效率下降、事故、焦躁、性急、起床时头痛、情绪变化、性欲减退、幻觉和听力减退等，还防止睡眠障碍引起的夜间异常行动，而且可以防止这些睡眠障碍引起的各种症状所造成的社会不适应或不安、忧郁状态。
即其结果是预防白天倦怠感并增强活力、减少由于集中力缺乏或困倦导致的重大事故发生的危险，而且还防止由于睡眠时呼吸暂停而诱发的脑血管障碍、高血压、缺血性心脏病、心律不齐、猝死等各种各样疾病的发生。
由于本发明的预防、治疗剂中的有效成分甘氨酸等和甘氨酸受体激动剂是安全性已确立的物质，本发明的预防、治疗剂安全性高，因此它不限于医药用途，也可以在食品、饲料中应用。
本申请是以在日本申请的特愿2003-141124为基础的，它的内容全部包含在本说明书中。
权利要求
1.一种打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其以对甘氨酸受体具有激动作用的化合物作为有效成分。
2.一种打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其以在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物作为有效成分。
3.权利要求2所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其中在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物选自甘氨酸、丝氨酸、含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽，以及含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质。
4.权利要求1～3中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其中睡眠时的呼吸障碍为呼吸不足或呼吸暂停。
5.权利要求4所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其中睡眠时的呼吸不足或呼吸暂停为阻塞性呼吸不足或阻塞性呼吸暂停，或者中枢性呼吸不足或中枢性呼吸暂停。
6.权利要求1～3中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其为睡眠时呼吸暂停的预防、治疗剂。
7.权利要求1～3中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其中睡眠时的呼吸障碍为气喘引起的呼吸障碍。
8.权利要求2或3所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂，其用于人或动物，摄取量或给药量以游离甘氨酸换算是0.06～2500mg/kg/天，或者以游离丝氨酸换算是0.1～4000mg/kg/天。
9.一种用于预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的食品，其含有对甘氨酸受体具有激动作用的化合物。
10.一种用于预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的食品，其含有在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物。
11.权利要求9或10所述的食品，其中该食品是饮料形式。
12.权利要求9～11中任一项所述的食品，其中该食品是补充剂。
13.权利要求9～11中任一项所述的食品，其中该食品是保健功能食品。
14.一种用于预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的饲料，其含有对甘氨酸受体具有激动作用的化合物。
15.一种用于预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的饲料，其含有在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物。
16.一种包装物，其包装有权利要求1～8中任一项所述的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂和记载了与该预防、治疗剂使用相关的事项的记载物。
17.一种预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括施用对甘氨酸受体具有激动作用的化合物。
18.一种预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括施用在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物。
19.权利要求18所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物选自甘氨酸、丝氨酸、含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽，以及含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质。
20.权利要求17～19中任一项所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中睡眠时的呼吸障碍为呼吸不足或呼吸暂停。
21.权利要求20所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中睡眠时的呼吸不足或呼吸暂停为阻塞性呼吸不足或阻塞性呼吸暂停，或者中枢性呼吸不足或中枢性呼吸暂停。
22.权利要求17～19中任一项所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其为预防、治疗睡眠时呼吸暂停的方法。
23.权利要求17～19中任一项所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中睡眠时的呼吸障碍为气喘引起的呼吸障碍。
24.权利要求18或19所述的预防、治疗打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括给人或动物施用在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物，该化合物的用量以游离甘氨酸换算是0.06～2500mg/kg/天，或者以游离丝氨酸换算是0.1～4000mg/kg/天。
25.一种预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括摄取含有对甘氨酸受体具有激动作用的化合物的食品。
26.一种预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括摄取含有在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物的食品。
27.权利要求25或26所述的预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中该食品是饮料形式。
28.权利要求25～27中任一项所述的预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中该食品是补充剂。
29.权利要求25～27中任一项所述的预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其中该食品是保健功能食品。
30.一种预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括摄取含有对甘氨酸受体具有激动作用的化合物的饲料。
31.一种预防、减轻打鼾或睡眠时呼吸障碍的方法，其包括摄取含有在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物的饲料。
32.对甘氨酸受体具有激动作用的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂的用途。
33.在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂的用途。
34.权利要求33所述的用途，其中在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物选自甘氨酸、丝氨酸、含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的肽，以及含有甘氨酸和/或丝氨酸作为构成氨基酸的蛋白质。
35.权利要求32～34中任一项所述的用途，其中睡眠时的呼吸障碍为呼吸不足或呼吸暂停。
36.权利要求35所述的用途，其中睡眠时的呼吸不足或呼吸暂停为阻塞性呼吸不足或阻塞性呼吸暂停，或者中枢性呼吸不足或中枢性呼吸暂停。
37.权利要求32～34中任一项所述的用途，其用于制备睡眠时呼吸暂停症的预防、治疗剂。
38.权利要求32～34中任一项所述的用途，其中睡眠时的呼吸障碍为气喘引起的呼吸障碍。
39.权利要求33或34所述的用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂的用途，其用于人或动物，摄取量或给药量以游离甘氨酸换算是0.06～2500mg/kg/天，或者以游离丝氨酸换算是0.1～4000mg/kg/天。
40.对甘氨酸受体具有激动作用的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻用食品的用途。
41.在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻用食品的用途。
42.权利要求40或41所述的用途，其中该食品是饮料形式。
43.权利要求40～42中任一项所述的用途，其中该食品是补充剂。
44.权利要求40～42中任一项所述的用途，其中该食品是保健功能食品。
45.对甘氨酸受体具有激动作用的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻用饲料的用途。
46.在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物用于制备打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻用饲料的用途。
全文摘要
本发明提供对打鼾或睡眠时呼吸障碍有效地预防、治疗剂，并提供对打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、减轻有效的食品和饲料。本发明涉及以对甘氨酸受体具有激动作用的化合物作为有效成分的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂。本发明还涉及以在生物体内能够以甘氨酸形式存在的化合物作为有效成分的打鼾或睡眠时呼吸障碍的预防、治疗剂。
文档编号A61P43/00GK1791428SQ20048001382
公开日2006年6月21日 申请日期2004年5月19日 优先权日2003年5月19日
发明者柴原进, 坂井良成 申请人:味之素株式会社