专利名称：崩解剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及加入药品和保健食品等领域应用的固体组合物的崩解剂。
如果药物组合物崩解性能较差，药物活性成分在消化器官中的溶出就不令人满意，并降低所述成分的吸收性能。为了增强所述组合物的崩解性能，可将一种水溶胀性崩解剂加入所述组合物。广泛应用的水溶胀性崩解剂的实例包括低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素、和羧甲纤维素钙。
该水溶胀性崩解剂是水不溶性的，但当这类物质吸湿或与水接触后，其体积会增加。因此，为了将这类物质加入固体组合物例如片剂，设计组合物时必须考虑到由于吸湿导致片剂硬度的降低或组合物体积的增加。特别是在薄膜包衣片剂和糖衣片剂情况下，如果包衣前将水溶胀性崩解剂加入组合物，片剂可能随时间延续不断吸湿，导致薄膜包衣层或糖衣层破裂或损坏。还有，纤维素是一种纤维状物质，具有相对较大的颗粒尺寸。因此，含纤维素组合物的缺点在于它给药后常会在口腔中出现砂砾感，导致口服给药的不良感觉。在口腔中快速崩解或溶解的粉末、颗粒、或成形产品中，纤维素尤其表现该不良作用。
为了改善固体组合物的崩解性能，通常向其中加入上述水溶胀性崩解剂。另一种已知的改善崩解性能的方法是加入表面活性剂，其增强组合物对水的亲和力(即，改善组合物的润湿性能)。然而，表面活性剂可能会带来安全性方面的问题，因此是并不优选的添加剂。
根据上面的描述，本发明的目的在于提供一种新崩解剂，其避免了上述缺陷，并且它可以替代由于吸湿导致随时间延长逐步破坏含有其的固体组合物稳定性的水溶胀性崩解剂。发明简述本发明人进行了大量研究，发现了一种室温下为固体，37℃水溶解性为30wt.％或更高的物质，该物质的饱和水溶液在37℃的粘度为50mPa·s或更低，其可以用作一种新崩解剂。在该发现基础上完成了本发明。
因此，本发明提供了一种崩解剂，其含有室温下为固体，37℃水溶解性为30wt.％或更高的物质，该物质饱和水溶液在37℃的粘度为50mPa·s或更低，以及包含该崩解剂的固体组合物。
最佳实施方式术语“本发明的崩解剂”指这样一种崩解剂，其含有室温下为固体，37℃水溶解性为30wt.％或更高的物质，该物质饱和水溶液在37℃的粘度为50mPa·s或更低。本发明用到的术语“室温”指温度为1-30℃。本发明的崩解剂优选在30℃为固体。
当本发明的崩解剂加入固体组合物，水分进入组合物的渗透性增强了，因为本发明的崩解剂具有高水溶性，在水中具有高速溶解速率，并且这种物质的饱和水溶液粘度低。认为固体组合物随着崩解剂的溶解而崩解和溶解。另外，该固体组合物随时间的推进是稳定的，因为当组合物吸湿或接触水后，组合物的体积不会增加。
本发明崩解剂的实例包括赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇、麦芽糖、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、和磷酸氢二钾。其中，赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇、和麦芽糖是优选的。这些崩解剂可以单独使用，或两种或多种组合使用。
赤藓糖醇是一种葡萄糖发酵甜味剂，为四价糖醇，熔点为119℃的白色结晶粉末，易溶于水。赤藓糖醇的熔解热为-42.9cal/g，表现冰凉感觉，不吸湿。赤藓糖醇是一种甜度为蔗糖70-80％的甜味剂。海藻糖(α、α-海藻糖)是熔点为97℃的白色结晶粉末，易溶于水，不吸湿(二水合物结晶)，是一种甜度约为蔗糖45％的甜味剂。木糖醇是五价糖醇，熔点为93-95℃的白色结晶粉末。木糖醇非常易溶于水，熔解热为-35cal/g，表现冰凉感觉，轻度吸湿，是一种甜度等同于蔗糖的甜味剂。麦芽糖是由两个葡萄糖分子构成的二糖，为白色结晶粉末。无水麦芽糖(maltoseanhydride)和麦芽糖水合物的熔点分别为155℃或更高和120-130℃。麦芽糖易溶于水，是一种甜度约为蔗糖33％的甜味剂。
加入固体组合物的本发明崩解剂的量约为组合物总重量的5-99wt.％，优选10-99wt.％，更优选20-99wt.％。如果该量低于5wt.％，该类物质改善组合物崩解或溶解的作用就不充分，导致组合物崩解性和溶解性较差。
赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇、和麦芽糖可以用作赋形剂，因此，甚至当它们大量加入固体组合物，也不会在组合物中引起什么问题。固体组合物中含有的这类物质的量越大，这类物质改善组合物崩解或溶解的作用越强。但是，如果加入片剂的是赤藓糖醇，赤藓糖醇的量应约为80wt.％或更低，因为如果大量赤藓糖醇加入片剂，片剂的可塑性会变差，其导致片剂硬度降低。
本发明的崩解剂表现改善固体组合物崩解性和溶解性的作用。尤其是该类物质适用于改善粗薄膜包衣片或糖衣片的崩解性。例如，赤藓糖醇不具有吸湿性或溶胀性，因此甚至当粗薄膜包衣片或糖衣片中加入大量赤藓糖醇，片剂不会由于随时间延续的吸湿而破裂或损坏。如果赤藓糖醇与常规使用的水溶胀性崩解剂例如低取代羟丙基纤维素一起加入固体组合物，该类常规水溶胀性崩解剂的量可以降低。因此，组合物的大小可以减小。
本发明的崩解剂加入在口腔中迅速崩解或溶解的粉末剂、颗粒剂、咀嚼片、或成形产品是有效的。也就是说，本发明的崩解剂与常规使用的纤维素例如低取代羟丙基纤维素不同，其不是一种纤维状物质，因此含有该类物质的固体组合物在口腔中不会表现砂砾感。另外，组合物在口腔中迅速溶解，并且组合物口服给药可提供良好口感。
在本发明中，固体组合物的剂型(product shape)没有特别限制。剂型的例子包括片剂、锭剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、和丸剂。片剂的例子包括在口腔中溶解和崩解以及不需要水的辅助即可口服给药的咀嚼片、泡腾片、和成形产品。颗粒剂和粉剂的例子包括服用后溶解的干糖浆和在口腔中溶解和崩解且不需要水的辅助即可口服的颗粒剂。
本发明的崩解剂可以加入药品和保健食品。对于药品和保健食品中含有的根据目的的药物活性成分和营养成分的种类没有特别限制。这些成分可以为任何形式，例如粉末、结晶、油、或溶液。
药品和保健食品中含有的成分的例子包括维生素A、维生素B1(例如盐酸硫胺)、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C(例如抗坏血酸、抗坏血酸钠)、维生素D、维生素E、烟酰胺、泛酸钙、双泛酰硫乙胺、ε-氨基己酸、止血环酸、γ-氨基丁酸、氯化三甲胺丁酸甲酯、盐酸普鲁卡因胺、酒石酸阿利马嗪、异烟肼、盐酸匹西卡地、盐酸噻氯匹定、马来酸桂哌齐特、安乃近、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、乙柳酰胺、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、甲氰咪胍、法莫替丁、咖啡因、氧氟沙星、左氧氟沙星、萘啶酸、卡维地洛、磺胺地索辛、利血平、盐酸洛非帕明、马洛替酯、氯苯氨丁酸、丙丁酚、磺胺间甲氧嘧啶、左旋多巴、替米哌隆、盐酸西曲酸酯、三羟苯丙酮、布屈嗪、奥昔哌汀、和依匹唑。药物活性成分和营养成分可以单独或者两种或多种组合加入固体组合物。
含有本发明崩解剂的固体组合物中可以进一步加入一般使用的各种组合物添加剂，只要该添加剂不妨碍崩解剂的效果(例如，缩短崩解时间、增强随时间延续的稳定性)。组合物添加剂的例子包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、增甜剂(sweetener)、和甜味剂(sweeteningagent)。下面将描述这些添加剂的具体例子。
赋形剂的例子包括水溶性赋形剂，例如乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、粉末状氢化麦芽糖淀粉浆、和氢化乳糖，以及水不溶性赋形剂例如玉米淀粉、土豆淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、干氢氧化铝凝胶、硅酸镁铝、硅酸钙、合成硅酸铝、合成水滑石、水合二氧化硅、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钙、和磷酸氢钙。
崩解剂的例子包括淀粉例如部分预胶质化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠；纤维素例如结晶纤维素、粉末纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、和羧甲基乙基纤维素；聚合物例如褐藻酸、瓜尔胶、酪蛋白甲酰胺、果胶、离子交换树脂、交联聚乙烯吡咯烷酮；和无机物质例如斑脱土(胶状水合硅酸铝)和蜂胶(硅酸镁和硅酸铝的混合物)。
粘合剂的例子包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、和聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、和脂肪酸的蔗糖酯。
着色剂的例子包括食物黄5号、食物染料红2号、食物染料蓝2号、食物色淀染料、黄色氧化铁、和氧化钛。
增甜剂的例子包括天冬甜素、Stevia、sormatin、糖精钠、和甘草亭酸二钾。
甜味剂的例子包括L-薄荷醇、樟脑、胡椒薄荷、L-谷氨酸钠、肌苷酸二钠、和氯化镁。
这些组合物添加剂可以在制备固体组合物过程中的适当工艺中合适地加入其中。
含有本发明崩解剂的固体组合物可以按照制备固体组合物的已知方法制备。可以应用的造粒法的例子包括流化床造粒、振摇造粒、振摇流化床造粒、挤出造粒、喷雾造粒、和粉碎造粒。
接下来将描述利用流化床造粒法制备固体组合物的实例过程。
将赤藓糖醇和，如果需要，例如乳糖和玉米淀粉等赋形剂加入药物活性成分和/或营养成分，利用例如羟丙基纤维素或聚乙烯醇等粘合剂水溶液通过流化床干燥造粒机使得到的混合物成粒。如果需要，向颗粒中加入例如天冬甜素等增甜剂，通过混合机混合以制备颗粒、粉末、或微细颗粒。顺便说一句，可以向由此制粒的产品中加入需要量的润滑剂例如硬脂酸镁或滑石粉，混合后，利用压片机将得到的混合物压制成片，制备片剂或咀嚼片。
为了更详细地描述本发明而进行下列试验。(1)水溶性测量在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器过滤得到的溶液。准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水含量。在由此得到的水含量基础上计算水溶解性。(2)饱和水溶液粘度的测定在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器过滤得到的溶液。利用B-型粘度计测定得到滤液在37℃的粘度。(3)片剂的硬度利用片剂硬度测试仪(Schleuniger片剂硬度测试仪，FreundIndustrial Co.Ltd.生产)测定片剂径向硬度。对五个样品片进行了测定，均值如下表所示。(4)崩解测试按照日本药典(第13版)中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪(Toyama Sangyo生产)而没有用圆盘对六个样品片进行了测定。均值如下表所示。(5)口腔中的崩解测试对三位健康成人测试了片剂在口腔中由唾液完全崩解所需要的时间(无水的辅助)。(6)压片压力测定了样品片生产过程中的压片压力，每个样品片每次冲压的平均压片压力(kg/冲压)在下表中显示。(7)吸温造成的重量增加吸湿前和后对样品片称重，计算片剂重量因吸湿所致的积增加(％)。(8)体积增加的百分数吸湿前后测量样品片的体积，并计算片剂体积增加的百分数(％)。测试例1在测试例1中，于37℃测定赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇、麦芽糖、乙酸钾、乙酸钠、或柠檬酸钠饱和水溶液的水溶性和这些化合物饱和水溶液的粘度。在参照例1中，按照与测试例1同样的方式测定乳糖、D-甘露醇、D-山梨醇、氢化麦芽糖淀粉浆、氢化乳糖、葡萄糖、或蔗糖饱和水溶液的水溶性和这些化合物饱和水溶液的粘度。结果在表1中显示。表1
表注)*1由于水溶性很高，很难制备饱和水溶液。测试例2在测试例2中，将赤藓糖醇和海藻糖(水合结晶型，HayashibaraShoji Inc.的产品)以及木糖醇和麦芽糖(无水结晶型，Nihon ShokuhinKako Co.Ltd.的产品)在温度25℃、相对湿度75％条件下储藏7天。然后，分别测定它们吸湿造成的重量增加(％)。在参照例2中，按照测试例2相同的方式测定玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、和羧甲纤维素钠吸湿造成的重量增加(％)。这些化合物在80℃的干燥器中干燥1小时后，用作样品。表2
如表2所示，赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇、和麦芽糖几乎不吸湿，而参照例2中的水溶胀性崩解剂，即低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、和羧甲纤维素钠吸湿，由于吸湿导致重量增加10-20％。
如表12所示，实施例8和9片剂的崩解时间与加入水溶胀性崩解剂—交联羧甲纤维素钠的比较例6的片剂所需的崩解时间相同或较之缩短。如表13所示，实施例8和9的片剂比比较例6的片剂表现更优越的稳定性。也就是说，对于实施例8和9的片剂，硬度的降低、吸湿所致重量的增加、以及体积增加百分率较比较例6的小。对于实施例8和9的片剂，体积轻微增加不是由不吸湿的赤藓糖醇和海藻糖造成，而是由加入片剂的吸湿的玉米淀粉造成。
工业实用性含本发明崩解剂的固体组合物的崩解时间与含常规使用的水溶胀性崩解剂的组合物的崩解时间相当或较之缩短。本发明的崩解剂不表现溶胀性，因此不会观察到随时间延续这类物质的体积增加。尤其是，如果薄膜包衣或糖衣片中加入这类物质，即可增强片剂的时间稳定性。如果将本发明的崩解剂加入口腔中迅速崩解或溶解的粉剂、颗粒剂、咀嚼片、或成形产品，该含有这类物质的固体组合物口服给药后可以表现良好口感，因为所述组合物在口腔中不会表现砂砾感，并且所述组合物在口腔中溶解迅速。含有本发明崩解剂的固体组合物不需要包括多步步骤的复杂生产过程。即，所述组合物可以通过一般生产方法制备，从而导致低消耗和高产率。
权利要求
1.一种崩解剂，包括室温下为固体，37℃下的水溶性为30wt.％或更高的物质，该物质37℃下的饱和水溶液的粘度为50mPa.s或更低。
2.一种崩解剂，含有一种或多种选自赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇、和麦芽糖的物质。
3.一种固体组合物，含有权利要求1或2所述的崩解剂。
4.一种固体组合物，含有包括室温下为固体，37℃下的水溶性为30wt.％或更高的物质的崩解剂，该物质37℃下的饱和水溶液的粘度为50mPa.s或更低，其中崩解剂的量占固体组合物总量的5-99wt.％。
5.一种固体组合物，含有包括一种或多种选自赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇、和麦芽糖的物质的崩解剂，其中崩解剂的量占固体组合物总量的5-99wt.％。
全文摘要
一种崩解剂,包括一种在室温下为固体且在37℃下的水溶解度为30wt.%或更高的物质,并且其水溶液在37℃下的粘度为50mPa.s或更低。
文档编号A61K9/20GK1288386SQ9980217
公开日2001年3月21日 申请日期1999年1月13日 优先权日1998年1月14日
发明者村上敏男, 井纪孝, 樱井裕之 申请人:第一制药株式会社