专利名称：作为神经激肽拮抗剂的哌嗪衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及一组作为神经激肽受体拮抗剂有用的化合物。具体地说，它们可以是神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂。其中一些也可以是神经激肽-1受体(NK2)拮抗剂和神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂，即，NK1/NK2双重受体拮抗剂。其中一些也可以是神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂。其中一些还可以是神经激肽-3受体(NK3)拮抗剂。
在哺乳动物的神经系统和循环系统，以及外周组织中发现存在神经激肽受体，因此，神经激肽受体参与各种生物过程。所以，神经激肽受体拮抗剂被期望用于治疗和预防哺乳动物的各种疾病。例如，肺病，如哮喘，咳嗽，支气管痉挛，慢性阻塞性肺病，和气道过度反应性；皮肤病和骚痒，例如，特应性皮炎，皮肤风疹块和潮红；神经原性炎症，如关节炎，偏头痛，nociception；CNS疾病，如焦虑，帕金森氏病，运动障碍，和精神病；惊厥性疾病，肾病，尿失禁，眼部炎症，炎性疼痛，和进食疾病如摄取抑制；变应性鼻炎，神经变性疾病，牛皮癣，亨廷顿氏舞蹈病，抑郁症，呕吐和各种胃肠疾病如克罗恩氏病。
特别是，有报导说NK1受体参与微血管渗漏和粘液分泌，而NK2受体与平滑肌收缩有关，因此，NK1和NK2受体拮抗剂特别适用于治疗和预防哮喘。
另外，NK3受体拮抗剂特别适用于治疗和预防哮喘，炎性病症，如眼部炎症，变应性鼻炎，皮肤风疹块和潮红，牛皮癣，特应性皮炎，CNS疾病如焦虑和帕金森氏病。
发明概述本发明涉及通式Ⅰ的化合物，或其对映体，或其药学上可接受的盐 每个X独立地是O,NRd，或S；n是0～2；u是0～2；l是0～2；m是1，且y是1～3；或m是2，且y是0；且进一步的条件是在 部分中不多于一个Rc不是H；每个Rc独立地是H,C1-C6烷基，-(CH2)n1-R4，其中n1是1～6；Rd独立地选自H,C1-C6烷基，CN,ORa，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，或烯丙基； Rc’是H,C1-C6烷基或(CH2)nORa，条件是不多于一个Rc’不是H；每个Ra和Rb独立地选自H,C1-C6烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，烯丙基；条件是当R4是 时，Ra不是H；或当Ra和Rb连接于相同的氮原子时，则Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成4-7元含有1个氮原子和3-6个碳原子构成的环；其中每个R1和R2独立地是H,C1～C6烷基，CF3， 中，Ra不是H，或当R1和R2在环上相邻碳原子上时，它们可形成 ，其中n’是1或2；且每个R3独立地是H,C1～C6烷基，CF3,C2F5, Cl,Br,I,F,ORa,OCF3，或苯基；Ar1是杂芳基或取代的杂芳基， Q是N或CH；Ar2是杂芳基或取代的杂芳基； Z是 m1=0-1；m2=1-2；n3是0-4；每个Re和Rf独立地选自H,C1～C6烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，烯丙基；或Re和Rf与它们相连的碳原子一起形成羰基，条件是在 部分中不多于一个羰基；n5是1～2；每个R5独立地选自H,OH, C1～C6烷基，(CH2)n1-R4，其中n1是1～6，条件是当n1是1时，R4不是OH或NRaRb；另一个条件是，当n5是2时，R5是C1～C6烷基，且两个R5可连接到氮原子上形成季铵盐；R6是H,C1～C6烷基，C3～C6环烷基， 其中X3是(H,H),O,NRd或S；或当n3是0-4时，R6是杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基；当Re,Rf与它们相连的碳原子一起形成羰基且n3是1时，R6还可以是-ORa，其中Ra不是H，或R6是-NRa,Rb,-O-(CRa,Rb)n7-杂芳基，-O-(CRa,Rb)n7-取代的杂芳基，-O-(CRa,Rb)n7-杂环烷基，-O-(CRa,Rb)n7-取代的杂环烷基，-O-(CRa,Rb)n7-芳基，-O-(CRa,Rb)n7-取代的芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-杂芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-取代的杂芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-取代的芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-杂环烷基，-NRa-(CRa,Rb)n7-取代的杂环烷基，其中n7是0～4，且Ra，和Rb各自独立地选自H和C1～C6烷基。
除非另有说明，上述通式中所有变量如Z,R1,R2和R3，在整个说明书中具有相同的定义。
本发明优选的通式Ⅰ化合物，是其中每个X是O或至少一个X是O的化合物。
通式Ⅰ化合物中还优选两个X都是O的化合物。
通式Ⅰ化合物中还优选其中l是0,m是1，且y是1-3的化合物。
通式Ⅰ化合物中还优选其中n是1且U是0的化合物。
通式Ⅰ化合物还优选，其中Ar1是 且n4是0或1的化合物。
通式Ⅰ化合物还优选，其中Ar2是 的化合物。
通式Ⅰ化合物中还优选，其中两个X都是0；1是0；m是1；y是1-3；n是1；u是0；Rc是H或C1～C6烷基；Ar1是 Ar2是 ，其中n4是0或1；Z如通Ⅰ定义，当Re,Rf是H,C1～C6烷基时，n3是0-4且R6是 或Re和Rf与它们相连的碳原子一起形成羰基，n3是1且R6是 的化合物。
通式Ⅰ化合物中还优选其中Ar1和Ar2都是 的化合物。
本发明化合物可用下列通式列举 其中Y代表下列基团 下列通式化合物 其中Y是 下列通式化合物 其中Y是苯基；或其对映体，或其药学上可接受的盐；或下列通式化合物 其中Ar’选自下列基团 上述例子代表了所有可能的立体异构体，包括旋光对映体，非对映异构体，内型，外型，R和S构型。
优选Y取代基是 优选Ar’取代基是 本发明还涉及含有治疗有效量的通式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及使用权利要求1的化合物制备用于诱导神经激肽拮抗的药物。
本发明还涉及使用通式Ⅰ化合物制备治疗慢性气道疾病，如哮喘和变应性；炎性疾病如炎性肠道疾病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，和类风湿性关节炎；偏头痛；中枢神经系统疾病如抑郁，精神病，痴呆，和阿尔茨海默氏病；Down’s综合症；神经病；多发性硬化；眼病；结膜炎；自身免疫性疾病；移植排斥；全身性红斑狼疮GI疾病如克罗恩氏病和溃疡性结膜炎；膀胱功能障碍；循环疾病如心绞痛；雷诺氏病；咳嗽和疼痛等疾病的药物．特别是，本发明还涉及治疗哮喘的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物施用抗哮喘有效量的通式Ⅰ化合物。发明详述这里所用术语烷基是指，直链或支链的，具有1～6个碳原子的饱和烃链。可以指定碳原子的个数。例如，“C1～C6烷基”表示直链或支链的，具有1～6个碳原子的饱和烃．术语C3～C6环烷基是指，具有3～6个碳原子的环烷基，即环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语链烯基是指直链或支链的，具有2-6个碳原子的饱和烯基。可以指定碳原子的个数。例如，“C2～C6链烯基”表示直链或支链具有1-6个碳原子的链烯基。
术语炔基是指直链或支链的具有2-6个碳原子的炔基．可以指定碳原子数。例如，“C2～C6炔基”代表直链或支链具有2-6个碳原子的炔基。
这里所用的重黑线 是指指向纸平面上方的化学键。点线(……)是指指向纸平面下方的化学键。
这里所用的， ，例如是指，R1,R2和R3可以在上述萘基环上的任何位置。
在本发明通式Ⅰ化合物中存在不对称中心．因此，通式Ⅰ化合物包括立体异构体。
所有这些异构体形式和它们的混合物都包括在本发明范围内。尽管认为生理应答会根据立体化学结构的不同而变化，但除非另外说明，这里公开的制备方法可得到的产物分布包括所有可能结构的异构体。这些异构体可使用常规方法如分步结晶，硅胶，氧化铝的制备性平板或柱色谱，或反相载体或HPLC(高效液相色谱)进行分离。
如果适当的话，使用与光学纯试剂形成衍生物或盐，然后再用前述任一方法分离的方法来分离旋光对映体。可选择地，旋光对映体可使用手性载体色谱分离。
通式Ⅰ化合物可以非溶剂化物或溶剂化物形式存在，包括水合物形式，例如半水合物。通常，与药学上可接受的溶剂如水，乙醇，等形成的溶剂化物形式与非溶剂化物形式对于本发明的目的是等同的。
那些含有碱性基团如-CH2NH2的通式Ⅰ化合物可形成药学上可接受的盐。优选的药学上可接受的盐是非毒性酸加成盐，通过向本发明适当的化合物中分别加入化学计量的无机酸，如HCl,HBr,H2SO4，或H3PO4或有机酸如乙酸，丙酸，戊酸，油酸，棕榈酸，硬脂酸，月桂酸，苯甲酸，乳酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，琥珀酸等而形成。一般制备方法本发明化合物可使用本领域已知的方法制备，参见例如WO96/34864和WO 97/08166，和如下实施例。这里所用的RT是指室温。除非另外指明，在下列通式结构中取代基的定义同上。在下述方法和实施例中使用的起始原料和试剂是已知的或可用已知方法制备。
这里所用的术语“取代的苯基”是指 其中R1,R2和R3定义如上。
“取代的”是指如上所述被R1,R2和/或R3取代。
“芳基”是指苯基，萘基，茚基，四氢萘基，2,3-二氢化茚基，蒽基或芴基。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘原子。
“杂环烷基”是指含有1-3个独立地选自-O-,-S-，和-N(R6)-的杂原子，其余环原子为碳原子的4-6元环。杂环烷基的例子有四氢呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，2-或3-吗啉基，硫代吗啉基和哌嗪基。
“杂芳基”是指5至10元单环或苯并稠合芳香环，该环含有1-3个独立地选自-O-,-S-和-N=的杂原子。单环杂芳基的例子有，吡啶基，异噁唑基，噁二唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和三唑基。苯并稠合杂芳基的例子有，喹啉基，硫茚基和苯并呋咱基。含氮杂芳基还包括N-氧化物。这些基团包括所有位置异构体，例如，1-吡啶基，2-吡啶基，3-吡啶基，和4-吡啶基。
为R2和R3取代基形成环且存在另外的杂原子时，该环不包括相邻的氧原子和/或硫原子或三个相邻的杂原子。如此形成的典型的环有2-或3-吗啉基，哌嗪基和哌啶基。
这里所用的每个Rc和Rc’独立地选自H,C1～C6烷基，C2～C6链烯基，C2～C6炔基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的苄基。
这里所用的术语“BOC”是指叔-丁氧羰基。
这里所用的术语“Ph”是指苯基。
这里所用的术语“RT”是指室温。
这里所用的术语“平行合成”是指，成批制备化合物中的单个化学物质，例如，一般在每个容器中使用单一的底物但使用不同的试剂，进行20,30或甚至100个相同反应。在这种情况下，这些试剂通常是相同类的，在任何平行反应中既可以是羧酸也可以是有机胺。在每个反应中使用的条件与描述于实施例中的相同，除了使用单一化的处理，通常是根据需要使用简单的酸或碱，然后用水冲洗。使用已知产物作为代表性标准品，用薄层色谱(TLC)检测产物的存在。一般使用HPLC/MS联合进一步测定特征。它们在用于生物分析之前不需进一步的纯化。
可使用本领域已知的不同方法测定通式Ⅰ化合物的体外和体内活性，如测定其对NK1激动底物P的抑制活性试验，离体仓鼠气管NK2试验，测定NK1拮抗剂对底物P-诱导的气道微血管渗漏的影响，在天竺鼠体内测定NK2活性，测定NKA引起的支气管收缩，以及神经激肽受体结合试验。典型的方法都公开于WO 96/34864中。
对于本发明的所有化合物，在1μM浓度时，NK1结合被抑制的范围为约0-100％。对于本发明所有化合物，在1μM浓度时，NK2结合被抑制范围为约0-10％。应当理解，对于本发明特定的化合物，尽管在1μM浓度时NK结合低至0％，但在较高浓度时，这些化合物可被认为具有NK结合抑制活性。
化合物的Ki值是指化合物引起NK1或NK250％抑制时的浓度。对于那些对NK1具有高于50％抑制的本发明化合物，测定对于NK1的Ki’。
对于那些对NK2具有高于50％抑制的本发明化合物，测定对于NK2的Ki’。
通式Ⅰ化合物显示出对NK1和NK2不同程度的拮抗活性，即，某些化合物具有强NK1拮抗活性，但对NK2拮抗活性很弱。某些化合物具有强NK2拮抗活性，但对NK1拮抗活性很弱。某些化合物对于NK1和NK2都有很强的拮抗活性。某些化合物还可以对NK3拮抗。
许多通式Ⅰ化合物具有不对称中心，并因此存在一对对映体。在这种情况下，一个对映体可与另一个对映体具有不同的生物活性。例如，一个对映体可对NK1有强活性但对NK2有较弱活性，而另一个对映体对NK1有较弱活性，但对NK2有强活性。
已发现通式Ⅰ中某些化合物对NK1和NK2受体都具有拮抗作用，因此，它们可用于治疗由NK1和NK2受体活性引起或加重的病症。
本发明还涉及含有通式Ⅰ化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发明化合物可使用常规口服剂形如胶囊，片剂，粉末，扁胶囊，悬浮液或溶液，或以可注射剂形如溶液，悬浮液或用于再配制的粉末形式给药。可与常规赋形剂和添加剂一起，使用已知的制剂技术制备药物组合物。药学上可接受的赋形剂和添加剂包括非毒性的和化学相容的填充剂，粘合剂，崩解剂，缓冲剂，防腐剂，抗氧化剂，润滑剂，矫味剂，增稠剂，着色剂，乳化剂等等。
用于治疗哮喘，咳嗽，支气管痉挛，炎性疾病，偏头痛，nociception和胃肠疾病时的日剂量为约0.1mg～约20mg/kg体重每天，优选约0.5～约15mg/kg，更优选0.5～约5mg/kg。对于平均体重70kg的人，所述药物剂量范围为约1～约1500mg/天，优选约50～约100mg/天，可以单次剂量或按2-4次分次给药。确切的剂量，虽然是由主管临床医师决定，另外还要根据给药化合物的效力，患者的年龄、体重，状况和反应情况而变化。
下面列举实施例对本发明进行说明。但这些实施例并不用于限制本发明的范围。在本发明范围内的可替换机理的路径和类似的结构对于本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例12-(3,4-二氯苯基)哌嗪A．合成外消旋化合物按照公开于医用化学杂志(J.Med.Chem.)9,181,1966中的方法，合成(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪。
A．合成(+,-)-2-芳基哌嗪衍生物的一般方法。 R1=Cl,H或其它取代基，即，OCH3,CF3,Br,I、F等。
R2=Cl,H或其它取代基，即，OCH3,CF3,Br,I、F等。
B．拆分(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪步骤1用含有2当量N-乙酰基-L-亮氨酸(54,02g,0.312mol)的溶液处理(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(36.05g,0.156mol)在CH3OH(200ml)中的溶液，并加热直到所有物质溶解。向该溶液中加入EtOAc(2.2L)，并在室温放置过夜。从沉淀的盐中倾析出溶剂相并真空浓缩。使用37.88g(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.164mol)和56.68g N-乙酰基-L-亮氨酸(0.327mol)重复此过程。
步骤2将步骤1中从两个溶剂相中浓缩出的盐合并并在甲醇(550ml)中加热直到所有物质溶解。向该溶液中加入EtOAc(2.75L)并将其在室温放置过夜。从沉淀的盐中倾析出溶剂相并真空浓缩，得到约95g哌嗪盐(72％异构体A过量)。
步骤3将从步骤2溶剂相中得到的盐溶于H2O(800ml)和氨水(400ml)的溶液中，用CH2Cl2(4×400ml)萃取。合并有机层用MgSO4干燥。并浓缩得到37g哌嗪游离碱。将该游离碱用己烷(890,600和450mL)进行三次重结晶，得到16g(-)-2-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(大于99.9％对映体A过量)。[α]D24.7℃=45.0°(MeOH)。
步骤4将从步骤1中沉淀的盐合并，并在CH3OH(220ml)中加热直到所有物质溶解。向该溶液中加入EtOAc(2.2L)并在室温放置过夜。从沉淀的盐中倾析出溶剂相，并在真空干燥，得到约43g哌嗪盐(93％对映体B过量)。
步骤5将按照步骤4的类似方法制备的12.3g盐(75％对映体B过量)溶于0.5M NaOH(400ml)中，并用CH2Cl2(4×155ml)萃取。合并有机层并用MgSO4干燥，浓缩得到3.72g哌嗪游离碱。将该游离碱用己烷(90和70ml)进行二次重结晶，特别2.1g哌嗪(98％对映体B过量)。
C.测定哌嗪对映体纯度的分析方法用手性HPLC分析二-叔-丁氧羰基哌嗪衍生物来测定哌嗪的对映体纯度。通过向二碳酸二叔丁基酯(约1mg)和甲醇(0.5ml)中加入少量哌嗪样品(游离碱或盐)(约.2mg)并在80℃加热1小时来制备二叔丁氧羰基衍生物。如果派嗪衍生物是盐，还要加入三乙胺(20μl)。使用手性PaK AD柱，用95∶5己烷-异丙醇洗脱的HPLC分析衍生物。
实施例2(+,-)[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪 氮气氛围下，向含有(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(6.934g,30mmol),3,5-二甲基苯甲酸(4.55g,30mmol)和N-羟基苯并三唑-水合物(4.05g,30mmol)的CH2Cl2(600ml)-20℃冷溶液中加入Et3N(4.2ml,30mmol)和N,N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亚胺(DEC)(5.86g,30mmol)。反应在-20℃保持1小时，然后慢慢升温至RT过夜。搅拌22小时后，结束反应并向反应混合物中加入CH2Cl2(200ml)。有机溶液用盐水(150ml,3x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到8.2g粗产物。将该产物用CH2Cl2/己烷结晶，得到淡黄色固体(6.3g,17.34mmol,57.8％),m.p.139-141℃；FABMS[M+1]+35Cl 363.1。
实施例3(+,-)-溴乙酰基-2-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)哌嗪 在向0℃冷却的(+,-)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪(11.5g,31.65mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液中加入Hünig′s碱(4.5g,35mmol)和溴乙酰溴(6.4g,31.65mmol)。将该溶液在N2氛围下0℃搅拌过夜。反应完成后，用CH2Cl2(400mL)稀释，并用盐水(300mL,2x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用闪式梯度硅胶色谱纯化，用2％[NH4OH/MeOH(1∶9)]/98％CH2Cl2洗脱，得到标题化合物为淡黄色固体(7.1g,47.3％),m.p.77-79℃,FAB MS[M+1]+35cl,79Br 482.9,484.9。
实施例4(+)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(对映体B) 使用(-)-2-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪代替(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪，按照实施例2中描述的类似方法制备得到标题化合物，m.p.97-100℃；FAB MS[M+1]+35cl,363.1；[α]D22.5℃=+87.2°(MeOH)实施例5(-)-溴乙酰基-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(对映体B) 使用(+)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)(实施例4)代替(+,-)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪，按照实施例3中描述的类似方法制备得到标题化合物，m.p.68-71℃,FAB MS[M+1]+35cl79Br 482.9,484.8；[α]D21.9℃=45.6°(MeOH)。
实施例6(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)-4-[3,5-二甲基苯甲酰基]-1-[[[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪(非对映异构体A和B) 步骤1向BOC甘氨酸(0.979g,5.59mmol)和Et3N(0.85ml,6.1mmol)在CH2Cl2(10mol)中的溶液中加入BOP(苯并三唑-1-基氧-三(二甲基-氨基)鏻六氟磷酸盐)试剂(2.46g,5.57mmol)。搅拌15分钟后，向其中加入(+,-)-(3,5-二甲基苯甲酰基)-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪(1.83g,5.03mmol)(实施例2中制备)。5小时后，向反应混合物中加入0.2N HCl(100mL)，并用CH2Cl2(3×60mL)萃取。合并有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。粗产物用闪式硅胶色谱纯化，用50∶1至30∶1的CH2Cl2-MeOH洗脱，得到2.15g化合物2(如上所示)为白色泡沫(4.1mmol,82％)。
步骤2将化合物2(1.32g,2.5mmol)用MeOH饱和的HCl(15mL)处理2.5小时并浓缩。将所得粉末溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到游离碱形式的化合物3。
步骤3向-78℃的LDA(10.79mmol)在THF(30mL)的溶液中加入1-苄基-4-哌啶酮(2.0mL,10.8mmol)。将反应混合物升温至0℃保持20分钟后再冷却至-78℃。将甲基碘(0.67mL,10.8mmol)加入到烯醇溶液，将其在0℃搅拌2小时然后升温至RT过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并浓缩。将剩余物悬浮于H2O中并用CH2Cl2萃取。合并有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物用硅胶闪式色谱纯化，用1∶1己烷-EtOAc洗脱，得到1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮4为黄色油状物(0.65g,30％)。
步骤4将酮4(步骤3)(70mg,0.13mmol)和化合物3(34mg,0.17mmol)的混合物在异丙氧基钛(45mg,0.16mmol)中搅拌1.5小时。向混合物中加入乙醇(1.0mL)和NaCNBH3(5.4mg,8.6mmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并用EtoAc洗涤。滤液用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。剩余物用硅胶色谱纯化，用5％NH3饱和的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱，得到两个非对映体纯品。
非对映体A(15mg)HRMS(FAB,M+H+):m/e,[C34H41N4Cl2O2]+的计算值为607.2607；实测值为607.2603。
非对映体B(17mg)HRMS(FAB,M+H+):m/e,[C34H41N4Cl2O2]+的计算值为607.2607；实测值为607.2597。
实施例72-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基]乙酰基]哌嗪 按照实施例6中描述的类似方法，将实施例6的产物化合物3(185mg,0.44mmol)与8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(97mg,0.45mmol)和Ti(O-ipr)4(105mL,0.50mmol)合并并且搅拌1小时。向粘稠的反应混合物中加入NaBH3CN(59.5mg,0.95mmol)并将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入H2O(1mL)并过滤，滤液用EtOH洗涤，浓缩并用硅胶色谱纯化，用30∶1∶0.1至15∶1∶0.1的CH2Cl2-MeOH-NH3水溶液洗涤，得到白色泡沫状的标题化合物。HRMS(FAB,M+H+)；m/e[C35H41Cl2N4O2]+的计算值为619.2607；实测值为619.2594。
实施例82-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-甲基-8氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基]乙酰基]哌嗪(对映体B) 除了在步骤1中使用(+)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(R)-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(对映体B)和用托品酮(tropinone)代替1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮。按照类似于实施例6中的过程制备得到标题化合物。HRMs(FAB,M+H+)；m/e[C29H37Cl2N4O2]+的计算值为543.2294，实测值为543.2282。
实施例92-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[3-[5-(苯基甲基)-(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-氧丙基]哌嗪(对映体B) 向冷却的含有二异丙基乙基胺(0.275ml,2.0mmol)和[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)(实施例4)(305mg,0.84mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入氯丙酰氯(0.075mL,0.8mmol)。将反应混合物升温至室温。20分钟后，向其中加入(1S,4S)-2-苄基-2,5-二氮杂双环(2.2.1)庚烷·2HBr(297mg,0.85mmol)和二异丙基乙基胺(0.275mL,2.0mmol)，并将混合物放置过夜。之后，将反应混合物浓缩。产物用闪式硅胶色谱纯化，用30∶1∶0.1的CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱，得到泡沫状固体(140mg,0.23mmol,29％)，高分辨，MS[M+1]+C34H39Cl2N4O2的计算值为605.2450；实测值为605.2465。
实施例102-[3-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧丙基]-1(S),4(S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸(-)-1,1-二甲基乙基酯。 第1部分在-78℃向从实施例4获得的化合物(20.7g,57mmol)在干燥CH2Cl2(320mL)中的溶液中加入3-溴丙酰氯(9.8g,57mmol)和Et3N(5.76g,57mmol)。在-78℃搅拌4小时后，再加入3-溴丙酰氯(0.5ml,4.96mmol)和Et3N(0.5mL,4mmol)。一部分物质(40mL)用CH2Cl2稀释进行后处理，并用水洗涤，如实施例4中描述的，得到3-溴丙酰胺中间体A(如上所示)。FAB MS[M+1]+498.9。
第2部分将上述反应溶液剩余部分蒸发，不用水洗涤，得到棕色固体(25g,50.5mmole)，将其溶解于纯EtOH(200mL)并冷却至0℃。向该冷溶液中加入(1S,4S)-N-t-Boc-2,5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷(9.0g,45.5mmol)和Et3N(4.1g,40.4mmol)。将溶液在RT搅拌过夜。反应完成后，蒸除乙醇并将剩余物再溶解于CH2Cl2(500mL)，用盐水洗涤(300mL,3x)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到褐色粗产物(30g)，将粗产物用闪式硅胶(400g)色谱纯化，用3％(1∶9)(NH4OH∶MeOH)/97％CH2Cl2洗脱，得到标题化合物为灰白色固体(15.5g,25.1mmol,55％),m.p.78-82℃:FABMass[M+1]+35cl 615.1,[α]D22℃=51.1°(MeOH)。
实施例11(-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧丙基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)哌嗪盐酸盐 在室温下，向从实施例10获得的化合物(14.5g,23.55mmol)在CH2Cl2(25mL)的溶液中加入4M HCl-二噁烷(58.8mL,235.2mmol)溶液。将混合物在RT搅拌2小时，蒸除过量的酸和溶剂，得到标题化合物为淡黄色固体(15.5g),m.p.60-64℃；FAB MS[M+1]+35cl515.2,[α]D22℃=34.4°(MeOH)。
实施例12(-)-N-[4-[[5-[3-[2-(R)-(3,4-二氯苯基-4-(3,5-二甲基苯甲酰基]-1-哌嗪基]-3-氧丙基]-(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基-2-噻唑基]]乙酰胺(对映体B) 在室温及N2条件下，将实施例11中制备的手性中间体(200mg,0.34mmol),2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(64.8mg,10.34mmol)，和Hünig′s碱(1.088mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液搅拌24小时。将反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用盐水洗涤，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用闪式梯度硅胶色谱纯化，得到标题化合物2为白色固体。m.p.105-110℃；FAB MS[M+1]+35cl 669.0；[α]D24.7℃=23.4°(MeOH)。
实施例13(-)-N-[4-[[5-[3-[2-(R)-(3,4)-二氯苯基-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧丙基]-(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]乙酰胺(对映体B) 按照实施例12中描述的类似方法，使用实施例11中的手性中间体和4-乙酰氨基-苄基氯，在Hünig′s碱存在下，在CH2Cl2中，用闪式梯度硅胶色谱纯化后得到标题化合物2为白色固体，m.p.101-106℃；FAB MS[M+1]+35cl 662.1；[α]D23.3℃=-27.3°(MeOH)。
实施例14(-)-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[1-氧-3-[5-(2-噻吩甲基)-1-(S),4(S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-基]丙基]哌嗪(对映体B) 在氮气氛围下，室温，将从实施例11获得的化合物(0.206g,0.35mmol)在CF3CH2OH(3mL),Hünig′s碱(113mg,0.87mmol)和2-噻吩醛(44mg,0.39mmol)的混合物搅拌过夜。蒸除CF3CH2OH后，将剩余物溶解于CH3Cl2(50mL)中，并用饱和NaHCO3溶液(30mL,2x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到淡棕色固体(0.26g)。将产物用闪式硅胶色谱纯化(50g硅胶)，用5％[(1∶9)NH4OH-MeOH)]/95％CH2Cl2洗脱，得到标题化合物为淡黄色固体(100mg,0.163mmol；47％),m.p.70-72℃；HR MS[M+1]+C32H37SN4O2Cl2的计算值为611.2014；实测值611.2011；[α]D22.5℃=-20.8°(MeOH)。
实施例152-(R)-(3,4-二氯苯基-4-(3,5-二甲基苯甲酰基]-1-[3-[5-(1H-吡咯-2-基)甲基]-(1S,4S)-2.5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧丙基]哌嗪(对映体B) 使用实施例11的手性中间体，按照实施例14中描述的类似方法，得到标题化合物2，用闪式硅胶色谱纯化后为白色固体，m.p.81-83℃；FAB MS[M+1]+35Cl 594.1。
实施例162-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[1-氧-3-[5-(3-噻吩基甲基)-1-(S),4(S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-基]丙基]哌嗪(对映体B) 使用3-噻吩醛代替2-噻吩醛，按照实施例14中描述的类似方法，得到标题化合物，用闪式色谱纯化后为白色固体，m.p.63-65℃，FAB MS[M+1]+35Cl 611.3。
实施例17按照实施例12或实施例14中描述的方法，使用适当的试剂代替苄基溴，制备出(-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-基)-1-氧丙基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)哌嗪盐酸盐(从实施例11获得)的一系列衍生物，为纯的对映体。
实施例18使用平行合成(即，不需纯化)，按照实施例12和实施例14中描述的方法，但使用适当的Y型试剂，制备得到(-)-1-[3-[1(S),4(S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧丙基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)哌嗪盐酸盐(从实施例11获得)的一系列衍生物。
实施例193-氧-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯 向N-苄基-2(S),6(S)-氮杂双环[3.2.1]庚-3-酮(10g,46.5mmol)在EtOAc(120mL)的溶液中加入t-BOC(酸酐(12.2g,56mmol)和Pd(OH)2(2g),将混合物在TR 48.5psi氢压下氢化过夜。反应完成后，滤除催化剂，滤液用饱和NaHCO2溶液(100mL,2x)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物的粗产物为油状物(12g)，FAB MS[M+1]+226。
实施例20
3-[(苯基甲基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯(舛型和内型产物) 向实施例19获得的化合物(10g,44.4mmol)在CF3CH2OH(50mL)中的溶液中加入苄胺(4.8g,44.4mmol)和NaBH3CN(5.7g,62.84mmol)。将混合物在RT搅拌20小时。反应完成后，除去溶剂，并将剩余物溶于EtOAc(200mL)，用饱和NaHCO3溶液(150mL,2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到油状物。将粗产物用闪式硅胶(300g)色谱纯化，用2％[(NH4OH∶MeOH)(1∶9)]/98％CH2Cl2洗脱，得到内型产物(3.6g,11.73mmol,25.6％)，为白色固体，FAB MS[M+1]+314.4和外型产物(3.6g,11.73mmol,25.6％)为澄清油状物，FAB,MS[M+1]+313.3。
实施例213-内型-氨基-8氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯 将从实施例20得到的内型化合物(3.6g,11.3mmol)溶于MeOH(100mL)中并向其中加入Pd(OH)2-C(0.76g)。将混合物在45psi室温氢化2天。再加入Pd(OH)2-C(0.76g)，并再在45psi氢解一天。反应完成后，将催化剂滤除，浓缩滤液得到油状物，将其在闪式梯度硅胶(150g)上纯化，用5％[(NH4OH∶MeOH)(1∶9)]/95％CH2Cl2洗脱，得到标题化合物为固体(1.9g,8.39mmol,74％),FAB MS[M+1]+227.1。
实施例223[[2-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-2-氧乙基]内型-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯。 向从实施例5得到的乙酰基溴衍生物(1.33g,2.75mmol)在CH2Cl2(2mL)和从实施例21得到的内型化合物(0.75g,3,3mmol)的溶液中，加入Hünig′s碱(0.13g,2.75mmol)将混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并用水(50mL,3x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到黄色固体(1.9g)。将粗产物用闪式硅胶色谱(100g)纯化，用3.5％[(1∶9)(NH4OH∶MeOH)]/96.5％MeOH洗脱，得到标题化合物为灰白色固体(1.5g,2.38mmol,87％),m.p.98-100℃,FAB MS[M+1]+35Cl 629.3。
实施例232-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]内型-氨基]乙酰基]哌嗪盐酸盐 向从实施例22获得的化合物(1.46g,2.35mol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(10mL,40mmol)。将混合物在RT搅拌1小时。蒸除溶剂和过量的Hcl，定量得到标题化合物为白色固体。FAB MS[M+1]+35Cl 529.4。
实施例24
2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]内型-氨基]乙酰基]哌嗪 按照实施例12中描述的类似方法，但使用实施例23中制备的化合物代替从实施例11获得的产物，并使用苄基溴代替2-乙酰氨基-4-氯-甲基噻唑，用硅胶纯化后，得到标题化合物为白色固体。m.p.82-84℃；HR MS[M+H]+C35H41N4O2Cl2的计算值为619.2607；实测值为619.2594。
实施例252-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-(2-噻吩基-甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]内型-氨基]乙酰基]哌嗪。 按照实施例14中描述的类似方法，但使用实施例23中制备的产物代替实施例11制备的产物，用硅胶纯化后，得到标题化合物为白色固体，m.p.82-84℃；FAB MS[M+1]+35Cl 625.3。
实施例262-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-(3-吡啶基-甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]内型-氨基]乙酰基]哌嗪 按照实施例12中描述的类似方法，但使用实施例23的产物代替实施例11的产物，并用3-吡啶甲基氯代替2-乙酰氨基-4-氯-甲基噻唑，用硅胶纯化后得到淡棕色固体标题化合物。m.p.81-83℃；FABMS[M+1]+35Cl 620.5。
实施例273-外型-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯。 按照实施例21中描述的方法，但使用从实施例20得到的外型产物代替从实施例20得到的内型产物，并在氢解过程中加入HCl(0.5当量)，制备得到标题化合物的HCl盐。FAB MS[M+1]+227.0。
实施例283-[[2-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-2-氧乙基]外型-氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯 按照实施例22中描述的类似方法，但使用从实施例27获得的化合物代替实施例21的内型产物，制备得到标题化合物。FAB MS[M+1]+35Cl 629.2。
实施例292-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]外型-氨基]乙酰基]哌嗪盐酸盐 按照实施例23中描述的类似方法，但使用从实施例28得到的化合物代替实施例22的内型产物制备得到标题化合物。FAB MS[M+1]+35Cl 529.3。
实施例302-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]外型-氨基]乙酰基]哌嗪 按照实施例24中描述的类似方法，但使用实施例29中得到的外型产物代替实施例23的内型产物，制备得到标题化合物。m.p.61-63℃；FAB MS[M+1]+35Cl 619.5。
实施例312-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-(2-噻吩基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]外型-氨基]乙酰基]哌嗪 按照实施例14中描述的类似方法，但使用实施例29中制备得到的外型产物代替从实施例23得到的内型产物制备得到标题化合物。m.p.62-64℃；FAB MS[M+1]+35Cl 625.4。
实施例32N-(4-[[外型-3-[[2-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基]氨基]-8-氮杂[3.2.1]辛烷-8-基]-甲基]苯基]乙酰胺 按照实施例24中描述的类似方法，但使用4-乙酰氨基苄基氯代替苄基溴，并用实施例29中的外型产物代替实施例23的内型产物，制备得到标题化合物。m.p.113-115℃；FAB MS[M+1]+35Cl 676.4。
实施例33N-[4-[[内型-3-[[2-[2(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基]氨基]-8-氮杂[3.2.1]辛烷-8-基]-甲基]苯基]乙酰胺 使用4-乙酰氨基苄基氯代替苄基溴，按照实施例24中描述的类似方法制备得到标题化合物。M.P.114-116℃；FAB MS[M+1]+35Cl676.4。
实施例343-[[内型-3-[[2-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基]氨基]-8-氮杂[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]苯甲酰胺 使用3-氯甲基苯基酰胺代替苄基溴，按照实施例24中描述的类似方法制备得到标题化合物。M.P.106-108℃；FAB MS[M+1]+35Cl662.0。
实施例35使用下面适当的Y型试剂，按照实施例31或实施例32中描述的类似方法，制备得到2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-1-[[[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]外型-氨基]乙酰基]哌嗪盐酸盐(实施例29)的一系列衍生物，为纯对映体。 实施例36使用下面适当的Y型试剂，按照实施例31或实施例32中描述的类似方法，制备得到2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]内型-氨基]乙酰基]哌嗪盐酸盐(实施例23)的一系列衍生物，为纯对映体。 实施例372(R)-(3,4-二氯苯基)-4-[(4-氟-1-萘基)羰基]-1-[1-氧-3-[5-(苯基甲基)-1(S),4(S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]丙基]哌嗪步骤13((1S,4S)-N-苄基-2,5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基]丙酸 将(1S,4S)-N-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。2HBr(5g)悬浮于25mL CH2Cl2中并在N2下搅拌。向其中加入稍微过量的(5.53g；3当量)Hiinig's碱．过了很短的时间，悬浮固体被溶解。将约10％过量的3一溴丙酸甲酯(2.7g)搅拌0.25小时后，将其用约10分钟的时间滴加入上述溶液．将溶液在RT搅拌过夜。将分离的产物用H2O(2x)洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤．分出有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到灰黄色油状物。将其溶于1N HCl(约50mL)中并放置过夜。发生了少量水解．因此将溶液在减压下蒸除大部分水进一步浓缩。将所得溶液在RT放置2.5天。减压蒸除剩余的水，得到步骤1的标题化合物的2HCl盐，玻璃状。该产品可直接用于下一步反应。步骤2-4 步骤2在氮气氛围下，-78℃，用3小时的时间向(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(20g,86,53mmol)在CH3OH(900ml)的冷溶液中，滴加入t·Boc酸酐(19.47g,86.53mmol)在CH3OH(263ml)中的溶液。将该溶液缓慢升温至RT过夜。反应完成后，将溶剂蒸发，剩余物在真空干燥过夜，得到(A)(28g)为白色固体。FAB Mass[M+1]+35Cl331.2。
将从步骤1得到的产物(1g)和(A)(1g)悬浮于CH2Cl2(5ml)中得到白色浆液。加入Et3N(1g,3当量)并同时加入4ml CH2Cl2。将混合物在N2条件下室温搅拌1.75小时，然后在冰浴中冷却。2小时后，用约10分钟的时间加入BOP-Cl(0.85g)在(CH2Cl2(3ml)中的溶液。搅拌0.5小时后，除去冰浴，使反应在RT进行。4天后，分离出(B)，并用闪式硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/5％在CH3OH中的2M NH3溶液作为洗脱剂。FAB-MS显示主峰在m/z=573，与35Cl2分子的[M+1]+理论值一致。
步骤3将(B)溶于5ml CH2Cl2，将溶液在冰浴中冷却并向其中加入5ml在二噁烷中的4M HCl。10分钟后，除去冰浴．使反应在RT进行4小时。蒸除试剂和溶剂，将产物在真空贮存过夜。
步骤4将步骤3的产物和4-氟-1-萘酸在与实施例12中描述的基本相同的条件下反应，得到标题化合物。使用二嗯烷中的4M HCl和IPA作为共溶剂将其转化为它的2HCl盐。产物为褐色固体。m.p.199-201℃(分解)；FAB-MSm/z 645．2与C36H35N4O235Cl2F的(M+1)+值一致。
使用类似的方法，也可制备下列化合物 实施例38使用实施例12-14和37中描述的类似方法制备得到下列化合物
权利要求
1．选自下组的化合物 其中Y选自下列基团 下面通式化合物 其中Y选自下列基团 其中Y是苯基；或其对映体，非对映异构体，内型，外型R或S型，或其药学上可接受的盐。
2．下列通式的权利要求1化合物 其中Y选自 或下面通式化合物 其中Y选自下列基团
3．选自下列的化合物 其中Ar’选自下列基团 或其对映体，非对映异构体，内型，外型R，或S型，或其药学上可接受的盐。
4．权利要求3的化合物，其中Ar’选自下列基团
5．选自下组的权利要求1化合物 下面通式化合物 其中Y选自 下面通式化合物 其中Y选自下列基团 下面通式化合物 其中Ar’选自下列基团 和下面通式化合物 其中Ar1,y,Re,Rf,n3和R6具有下表定义
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的神经激肽拮抗剂,其中Z,R
文档编号A61P11/00GK1305481SQ99802156
公开日2001年7月25日 申请日期1999年1月11日 优先权日1998年1月14日
发明者H·J·苏, N·Y·施, D·J·布利欣, X·陈, J·J·皮温斯基, K·D·麦科米克 申请人:先灵公司