专利名称：：钾通道激活剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及以吡咯衍生物或其药学上允许的盐为有效组分的钾通道(K+通道)激活剂。钾通道激活剂对与钾通道有关的生理障碍的预防或治疗有用。
背景技术：
：钾通道存在于神经和平滑肌等的各种细胞中，它与各种生理现象及正常细胞离子的稳定性的调节有关。一般，钾离子可调节细胞膜的静息电位，细胞膜去极化后，一旦钾离子流出，细胞膜就会发生复极化。钾通道激活剂通过使细胞过度极化，使神经细胞的活性下降，同时抑制神经末梢释放递质，还可抑制平滑肌细胞的收缩。因此，钾通道激活剂通过作用于神经细胞，对痉挛或诱发缺血的神经系统障碍等的治疗有用。另外，钾通道激活剂通过作用于平滑肌细胞，对高血压、心绞痛、哮喘、过敏性肠综合征等疾病的治疗有用。具有钾通道激活作用的化合物包括苯并吡喃衍生物(日本专利公开公报昭58-67683号、日本专利公开公报平6-25233号、国际公开公报WO94/13297号等)、噻吩并吡喃衍生物(国际公开公报WO94/13297号等)、苯并噁嗪衍生物(日本专利公开公报平5～70464号、国际公开公报WO94/13297号等)、苯并氧_(benzoxepine)衍生物(国际公开公报WO94/13297号等)、喹啉衍生物(国际公开公报WO94/13297号等)、吲哚衍生物(国际公开公报WO94/13297号等)、苯并环庚烷衍生物(国际公开公报WO94/13297号等)、吡啶衍生物(TheMerckIndex,11thedition,7407)等。本发明的化合物(以下称为本发明化合物)是与上述具有钾通道激活作用的化合物的结构不同的吡咯衍生物。目前尚未知该吡咯衍生物具有钾通道激活作用。发明的揭示本发明的目的是提供新颖的钾通道激活剂。本发明者们对各种化合物进行认真研究后意外地发现了以下式[1]表示的吡咯衍生物具有钾通道激活作用，从而完成了本发明。因此，本发明是以式[1]表示的吡咯衍生物或其药学上允许的盐为有效组分的钾通道激活剂。式中，R1表示氢或烷氧基羰基氨基，R2表示(ⅰ)烷基、(ⅱ)可取代的芳基、(ⅲ)可取代的芳香族杂环基、(ⅳ)式[2]表示的基团[式中，R6和R7可以相同也可以不同，表示(1)氢或(2)烷基(所述烷基可被(1)可被烷氧基取代的芳基、(2)芳香族杂环基或(3)羟基取代)]或(ⅴ)式[3]表示的基团[式中，Z1和Z2可以相同也可以不同，表示-CH2-或＞C=O，但Z1和Z2同时为＞C=O的情况除外，Y表示-CH2-、-O-、-S-或＞NR9，R9表示氢、烷基、酰基、芳基或芳香族杂环基，m表示1～3的整数，n表示0～2的整数，p表示0或1]。R2表示被取代的芳基或被取代的芳香族杂环基时，所述取代基是1～3个选自以下基团的相同或不同的基团，(1)卤原子、(2)可被卤原子取代的烷基、(3)氰基、(4)硝基、(5)烷氧基羰基、(6)羟基、(7)烷氧基(所述烷氧基可被(1)卤原子、(2)可被烷氧基取代的芳基或(3)烷氧基取代)、(8)-NHSO2R82和(9)-NR83R84；或2个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)t-O-(t表示1或2)。R82表示(1)烷基或(2)可被烷基取代的芳基。R83和R84可以相同也可以不同，表示(1)氢、(2)烷基或(3)酰基，或R83、R84与相邻的N一起是5～7元环的环状胺基。R3表示氰基或氨基甲酰基。R4表示氢或烷基。E表示亚烷基、q表示0或1。A表示(1)甲基、(2)可取代的芳基或(3)可取代的芳香族杂环基。A表示被取代的芳基或被取代的芳香族杂环基时，所述取代基是1～3个选自以下基团的相同或不同的基团，(1)卤原子、(2)可被卤原子取代的烷基、(3)氰基、(4)硝基、(5)烷氧基羰基、(6)羟基、(7)烷氧基(所述烷氧基可被(1)卤原子、(2)可被烷氧基取代的芳基或(3)烷氧基取代)、(8)-NHSO2R92和(9)-NR93R94；或2个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)u-O-(u表示1或2)。R92表示(1)烷基或(2)可被烷基取代的芳基。R93和R94可以相同也可以不同，表示(1)氢、(2)烷基或(3)酰基，或R93、R94与相邻的N一起表示5～7元环的环状胺基。或者，A-(E)q、R4和吡咯环的双键一起以X表示-O-、-S-或＞NR90。R90表示烷基。R95、R96和R97可以相同也可以不同，选自(1)氢、(2)卤原子、(3)可被卤原子取代的烷基、(4)氰基、(5)硝基、(6)烷氧基羰基、(7)羟基、(8)烷氧基(所述烷氧基可被卤原子或烷氧基取代)、(9)-NHSO2R92(R92如前所述)和(10)-NR93R94(R93和R94如前所述)。或者，R95、R96和R97中的任2个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)u-O-(u如前所述)。本发明中的烷基是指直链状或支链状的碳原子数为1～4的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。芳基是指碳原子数为6～12的芳基，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、3-联苯基、4-联苯基。芳香族杂环基是指包含1～4个氮、氧或硫的芳香族5～6元环或它们与苯的稠环(2-吡咯基和3-吡咯基除外)，例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、1-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基。亚烷基是指直链状或支链状的碳原子数为1～4的亚烷基，例如以下所示的结构式。烷氧基、烷氧基羰基或烷氧基羰基氨基中的烷基部分是指以上所示烷基。卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。酰基是指碳原子数为1～7的酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、异己酰基、苯甲酰基。NR83R84、NR93R94表示的5～7元环的环状胺基包括1-吡咯烷基、1-哌啶烷基、1-氮杂环庚烷。本发明化合物[1]中较好的化合物可举出R1为氢，R2为NH2、1-吡咯烷基(pyrrolidino)或甲基，R3为氰基，R4为氢或甲基，q为0，A为可取代的芳基或可取代的芳香族杂环基的化合物。本发明化合物[1]中特别好的化合物包括以下所示化合物(1)2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯(以下称为化合物1)(2)2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-苯基吡咯(以下称为化合物2)(3)2-氨基-5-(3-氯苯基)-3-氰基-4-甲基吡咯(以下称为化合物3)(4)2-氨基-3-氰基-5-(2-呋喃基)-4-甲基吡咯(以下称为化合物4)(5)2-氨基-3-氰基-5-(3,4-甲二氧基苯基)吡咯(以下称为化合物5)(6)2-氨基-3-氰基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯(以下称为化合物6)(7)5-(3-氯苯基)-3-氰基-2-甲基吡咯(以下称为化合物7)(8)2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(3-硝基苯基)吡咯(以下称为化合物8)(9)3-氰基-2,4-二甲基-5-苯基吡咯(以下称为化合物9)(10)3-氰基-5-(3-乙氧基苯基)-2-吡咯烷基吡咯(以下称为化合物10)(11)3-氰基-5-(3,4-甲二氧基苯基)-2-吡咯烷基吡咯(以下称为化合物11)。利用国际公开公报WO96/40634号记载的任一种方法都可制得上述式[1]表示的本发明化合物。本发明化合物中的碱性化合物以游离碱的形式可作为医药品使用。也可利用公知的方法形成药学上允许的盐作为医药品使用。例如，与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。本发明化合物具有后述试验例所示的良好的钾通道激活作用。而且，由于其毒性较低，所以，作为以高血压为首的心绞痛和心肌梗塞等缺血性疾病，动脉硬化，高脂血症，充血性心力衰竭，心律不齐和周围血管障碍等循环系统疾病的预防或治疗剂有效。本发明化合物作为脑血管障碍(脑血管痉挛等)、周围血管障碍(毛发发育不全、脱毛症、四肢寒冷等)、呼吸系统障碍(可逆性气道阻塞、过敏性气道阻塞、哮喘等)、消化系统障碍(溃疡、过敏性大肠疾病、胆管阻塞等)、视听觉障碍(青光眼、眼内高压症等)、泌尿系统障碍(肾衰竭、肾石通过时引起的障碍等)、生殖系统障碍(勃起功能障碍、早产等)等在平滑肌收缩的同时出现的各种障碍的治疗药物有用。此外，本发明化合物作为血糖值异常(低血糖等)的治疗药物有用。另外，作为因滥用可卡因、烟碱、酒精和苯并二氮杂草(benzodiazepine)之类物质而出现的停药障碍、癫痫等的抗痉挛剂可预防或治疗的障碍、脑血管障碍导致的神经障碍、精神分裂症等各种神经系统障碍的预防或治疗药物有用。本发明化合物作为医药品给予时，可直接使用也可使医药品中允许的无毒性的惰性载体中包含0.1～99.5％，较好是0.5～90％的本发明化合物，作为医药品组合物给包括人在内的哺乳动物使用。所用载体为1种以上固形、半固形或液状稀释剂、填充剂及其他处方用助剂。医药品组合物最好根据使用的单位形式给药。本发明的医药品组合物可静脉内给药、经口给药、组织内给药、局部给药(经皮给药等)或经直肠给药。当然要以适合于上述给药方法的剂型给药。其中特别好的是经口给药。经口给药可根据固形或液状用量单位，如粉末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下片剂等剂型进行。将活性物质制成适当的细小粉末可获得粉末剂。将活性物质制成适当细度，将其与同样细小的医用载体，如淀粉、甘露糖醇等可食性碳水化合物等混合就可制得散剂。根据需要，还可混合入矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等其他添加剂。首先，使上述粉末状粉末剂、散剂或如片剂项所述颗粒化，然后，填充入明胶制成的胶囊壳中就可制得胶囊剂。可将润滑剂和助流剂，如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固形聚乙二醇等和粉末状活性物质混合，然后进行填充制得胶囊剂。如果添加崩解剂和增溶剂，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠(croscarmellosesodium)、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，则可改善胶囊剂医药品的有效性。将本品的微细粉末悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面激活剂中，用明胶片状物包裹上述物质可制得软胶囊剂。加入赋形剂制成粉末混合物，颗粒化或击块制成颗粒，然后加入崩解剂或润滑剂，最后压片可制得片剂。使适当粉末化的物质和上述稀释剂及基质混合形成粉末混合物，根据需要，还可并用粘合剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、溶解延迟剂(例如，石蜡等)、重吸收剂(例如，季铵盐)和吸附剂(例如，皂土、白陶土、磷酸二钙等)。首先，用粘合剂，如糖浆、淀粉糊、阿拉伯树胶、纤维素溶液或高分子溶液将粉末混合物润湿，搅拌混合后，干燥粉碎就可制得颗粒。除了将粉末颗粒化，还可先开动压片机，然后粉碎获得的形状不完全的块状物，使它们颗粒化。在以上制得的颗粒中加入作为润滑剂的硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿物油等，可防止颗粒相互粘合在一起。将上述添加了润滑剂的混合物压片，在制得的片剂外可包裹薄膜或糖衣。此外，药物也可不经过上述颗粒化和击块制粒工序，而是在与流动性惰性载体混合后直接压片。还可使用虫胶密封被膜形成的透明或半透明保护被膜，糖和高分子材料被膜，以及蜡形成的抛光被膜。其他经口给药剂型包括溶液剂、糖浆剂和酏剂，其中含有一定量的药物。将化合物溶于适当的香味水溶液中可制得糖浆剂。用无毒性的醇类载体可制得酏剂。使化合物分散在无毒性载体中可制得悬浮剂。根据需要，还可添加增溶剂和乳化剂(例如，乙氧化异十八醇类，聚氧乙烯山梨糖醇酯类)、防腐剂、风味赋予剂(例如，薄荷油、糖精)等。根据需要，经口给药的用量单位处方也可制成微囊。将药物包裹或埋在高分子·蜡等中，可延长作用时间并持续释放。组织内给药可采用皮下·肌肉或静脉内注射用液体用量单位形态，例如，可使用溶液剂和悬浮剂。将一定量的化合物悬浮或溶于适合注射目的的无毒性液状载体，如水性和油性载体中，然后，对该悬浮液或溶液进行灭菌处理就可制得。为使注射液等渗，还可添加无毒性的盐和盐溶液。另外，可并用稳定剂、防腐剂和乳化剂等。直肠给药可采用使化合物溶于或悬浮于低熔点的可溶或不溶于水的固体，如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂(例如，WitepsolTM)、高级酯类(例如，棕榈酸肉豆蔻酯)及它们的混合物而制得的栓剂等。钾通道激活剂的用量最好根据病症的性质和程度，患者的年龄和体重等，在考虑给药方式等的基础上决定。一般，本发明化合物对于成人的有效组分量为1天0.1～1000mg/人，较好为1～500mg/人。根据不同情况，有时用量小于上述范围，有时又超出上述范围。一般1天分2～3次给药。实施本发明的最佳状态以下，根据试验例和制剂例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于此。试验例1对大鼠大动脉标本的KCl诱发收缩的作用一般，众所周知对于KCl诱发收缩标本，钾通道激活剂的弛缓作用随着KCl浓度的增加而减弱(Br.J.Pharmacol.,88,103-111(1986))。本试验中，通过比较表示对20mMKCl收缩标本和100mMKCl收缩标本的被测药物的弛缓作用的pIC50值，对钾通道激活作用进行评估。如上述Br.J.Pharmacol.,88,103-111(1986)所述，钾通道激活剂对20mMKCl收缩标本的弛缓作用强于对100mMKCl收缩标本的作用。以4～6只7～13周龄(体重240～480g)的雄性SD系大鼠为一个试验组。在乙醚麻醉下使它们放血致死后，摘取胸部大动脉，制成宽约为2mm、长约为20mm的螺旋状标本。将各标本悬垂在通入95％0和5％CO2的注满37℃Krebs—Henseleit液(KH液)的容量为10ml的马格纳斯(Magnus)槽中。负载1g的张力，每20分钟换1次KH液，稳定约90分钟后开始试验。标本的张力变化通过等长张力换能器记录在整流记录器(recticorder)上。通过将马格纳斯槽中的KH液换成含有20mM或100mMKCL的KH液(KH液中的NaCl被等摩尔的KCl置换)使标本收缩，在收缩稳定后，累积添加被测药物，研究弛缓作用。结果如表1所示。结果将罂粟碱(100gM)的最大弛缓反应记为该标本的100％的弛缓反应，以被测药物存在下获得的弛缓率平均值表示。表1对大鼠大动脉标本由KCl诱发的收缩的作用本发明化合物对大鼠大动脉标本由20mMKCl引起收缩的弛缓作用强于由100mMKCl引起收缩的作用。因此，可以认为本发明化合物具有良好的钾通道激活作用。试验例2对豚鼠气管肌标本由KCl诱发收缩的作用与试验例1相同，通过比较被测药物对20mMKCl收缩标本和100mMKCl收缩标本的弛缓作用，对钾通道激活作用进行评估。以2～4只5～13周龄(体重400～730g)的雄性Hartley系豚鼠为一个试验组。在乙醚麻醉下使它们放血致死后，摘取气管，根据Takagi等的方法(Chem.Pharm.Bull.，6，716-720(1958))，连接4片气管肌制成标本。进行与试验例1同样的试验。结果见表2。表2对豚鼠气管肌标本由KCl诱发的收缩的作用本发明化合物对豚鼠气管肌标本由20mMKCl引起收缩的弛缓作用强于对由100mMKCl引起收缩的作用。因此，可以认为本发明化合物具有良好的钾通道激活作用。试验例3对麻醉大鼠的血压的作用将2～4只上一日开始绝食的10～13周龄(体重180～300g)的雌性SD系大鼠作为一组。在尿烷麻醉下背位固定，在大腿动脉中插入血压测定用插管。血压由插管测定通过压力换能器记录在记录器上。血压稳定后在十二指肠内投入被测药物，研究给药后3小时内对血压的作用。结果如表3所示。结果以显示最大作用时的变化率的平均值表示。表3对麻醉大鼠的血压的作用<tablesid="table1"num="003"><table>化合物编号用量(mg/kg)血压下降作用(％)只数化合物210025.94化合物310014.14化合物410025.62</table></tables>本发明化合物投入十二指肠后，显示以钾通道激活作用为基础的血压下降作用。试验例4将4只6～7周龄(体重20～40g)的雄性ddY系小鼠作为一个试验组。在上一日(16～18小时前)开始绝食后，用探子对小鼠强制经口给药1000mg/kg(被测药物)，观察以后的2周内有无死亡。分别服用作为被测药物的化合物1、化合物2和化合物4。其结果是，任何化合物服用群都无死亡。制剂例1片剂(内服片剂)处方1片200mg中化合物120mg玉米淀粉88mg结晶纤维素80mg羧甲基纤维素钙10mg轻质二氧化硅1mg硬脂酸镁1mg根据常规方法，以上述比例将混合粉末压片成型，制得内服片剂。产业上利用的可能性如上所述，本发明化合物具有良好的钾通道激活作用，由于它是一种毒性较低的安全的化合物，所以，以本发明化合物为有效组分的医药组合物作为钾通道激活剂对包括人在内的哺乳动物有用。权利要求1．钾通道激活剂，所述激活剂以式[1]表示的吡咯衍生物或其药学上允许的盐为有效组分，式中，R1表示氢或烷氧基羰基氨基，R2表示(ⅰ)烷基、(ⅱ)可取代的芳基、(ⅲ)可取代的芳香族杂环基、(ⅳ)式[2]表示的基团[式中，R6和R7可以相同也可以不同，表示(1)氢或(2)烷基(所述烷基可被(1)可被烷氧基取代的芳基、(2)芳香族杂环基或(3)羟基取代)]或(ⅴ)式[3]表示的基团[式中，Z1和Z2可以相同也可以不同，表示-CH2-或＞C=O，但Z1和Z2同时为＞C=O的情况除外，Y表示-CH2-、-O-、-S-或＞NR9，R9表示氢、烷基、酰基、芳基或芳香族杂环基，m表示1～3整数，n表示0～2的整数，p表示0或1]，R2表示被取代的芳基或被取代的芳香族杂环基时，所述取代基是1～3个选自以下基团的相同或不同的基团，(1)卤原子、(2)可被卤原子取代的烷基、(3)氰基、(4)硝基、(5)烷氧基羰基、(6)羟基、(7)烷氧基(所述烷氧基可被(1)卤原子、(2)可被烷氧基取代的芳基或(3)烷氧基取代)、(8)-NHSO2R82和(9)-NR83R84，或2个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)t-O-(t表示1或2)，R82表示(1)烷基或(2)可被烷基取代的芳基，R83和R84可以相同也可以不同，表示(1)氢、(2)烷基或(3)酰基，或R83、R84与相邻的N一起是5～7元环的环状胺基，R3表示氰基或氨基甲酰基，R4表示氢或烷基，E表示亚烷基、q表示0或1，A表示(1)甲基、(2)可取代的芳基或(3)可取代的芳香族杂环基，A表示被取代的芳基或被取代的芳香族杂环基时，所述取代基是1～3个选自以下基团的相同或不同的基团，(1)卤原子、(2)可被卤原子取代的烷基、(3)氰基、(4)硝基、(5)烷氧基羰基、(6)羟基、(7)烷氧基(所述烷氧基可被(1)卤原子、(2)可被烷氧基取代的芳基或(3)烷氧基取代)、(8)-NHSO2R92和(9)-NR93R94，或2个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)u-O-(u表示1或2)，R92表示(1)烷基或(2)可被烷基取代的芳基，R93和R94可以相同也可以不同，表示(1)氢、(2)烷基或(3)酰基，或R93、R94与相邻的N一起表示5～7元环的环状胺基，或者，A-(E)q、R4和吡咯环的双键一起以X表示-O-、-S-或＞NR90，R90表示烷基，R95、R96和R97可以相同也可以不同，选自(1)氢、(2)卤原子、(3)可被卤原子取代的烷基、(4)氰基、(5)硝基、(6)烷氧基羰基、(7)羟基、(8)烷氧基(所述烷氧基可被卤原子或烷氧基取代)、(9)-NHSO2R92(R92如前所述)和(10)-NR93R94(R93和R94如前所述)，或者，R95、R96和R97中的任2个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)u-O-(u如前所述)。2．如权利要求1所述的以吡咯衍生物或其药学上允许的盐为有效组分的钾通道激活剂，其中，R1为氢，R2为NH2，R3为氰基，R4为氢或甲基，q为0，A为可取代的芳基或可取代的芳香族杂环基。3．如权利要求1所述的以吡咯衍生物或其药学上允许的盐为有效组分的钾通道激活剂，其中，吡咯衍生物为以下任一化合物(1)2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯(2)2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-苯基吡咯(3)2-氨基-5-(3-氯苯基)-3-氰基-4-甲基吡咯(4)2-氨基-3-氰基-5-(2-呋喃基)-4-甲基吡咯(5)2-氨基-3-氰基-5-(3,4-甲二氧基苯基)吡咯(6)2-氨基-3-氰基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯(7)5-(3-氯苯基)-3-氰基-2-甲基吡咯(8)2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(3-硝基苯基)吡咯(9)3-氰基-2,4-二甲基-5-苯基吡咯(10)3-氰基-5-(3-乙氧基苯基)-2～吡咯烷基吡咯(11)3-氰基-5-(3,4-甲二氧基苯基)-2-吡咯烷基吡咯。4．高血压治疗剂，所述治疗剂以权利要求1～3的任一项所述的吡咯衍生物或其药学上允许的盐为有效组分。5．哮喘治疗剂，所述治疗剂以权利要求1～3的任一项所述的吡咯衍生物或其药学上允许的盐为有效组分。全文摘要本发明涉及以式[1]表示的吡咯衍生物或其药学上允许的盐为有效组分的医药组合物。式中,R文档编号A61K31/4025GK1288377SQ99802106公开日2001年3月21日申请日期1999年1月13日优先权日1998年1月14日发明者田中充士,津田正己,中村文胤申请人:日本新药株式会社