用于治疗病毒性感染的哌啶基-嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及哌啶基-嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。
【专利说明】用于治疗病毒性感染的脈啶基-嘧啶衍生物
[0001] 本发明涉及哌啶基-嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在 治疗病毒性感染中的用途。
[0002] 本发明涉及哌啶基-嘧啶衍生物在治疗病毒性感染、免疫或炎性障碍中的用途， 由此涉及toll样受体（TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于 一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以 经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外 来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T 细胞行为的调节。
[0003] 估计大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人 类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现 许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。 例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过 去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR1UTLR12以及TLR13,它们均 不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物 物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方飩（Takifugu pufferfish)中发 现）所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
[0004] 对于toll样受体的详细综述参见以下杂志论文。Hoffmann, J. A (霍夫曼， J. A) Nature (《自然》）426, p33-38, 2003 ;Akira, S.(阿基拉，S)、Takeda, K.(竹田，K) 和 Kaisho, T.(贝少，T)AnnualRev. Immunology (《免疫学年鉴》），21，p335_376, 2003 ; Ulevitch,R.J.(尤勒维奇，R.J.)NatureReviews:Immunology(《自然综述：免疫 学》）4，p512-520,2004。
[0005] 先前已经描述了对Toll样受体显示有活性的化合物，如W0 2006/117670中的嘌 呤衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及W0 2009/067081中的嘧 啶。
[0006] 然而，对于新颖的Toll样受体调节物存在一种强烈需要，这些调节物与现有技术 的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性以及改进的安全性 状况（例如减小的CVS风险）。
[0007] 根据本发明提供了一种具有化学式（I)的化合物
[0008]
【权利要求】
1. 一种具有化学式（I)的化合物
或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、溶剂化物或多晶型物，其中 A选自下组，该组由以下各项组成：处于任何立体化学构型的CH2、NCOR2、CHR3以及 CR3R3, B选自下组，该组由以下各项组成：处于任何立体化学构型的CH2、NCOR4、CHR3以及 CR3R3, 其条件是当A是NCOR2时，则B不是NCOR4并且其条件是A和B不都选自CH2、CHR 3或 CR3R3, X选自处于任何立体化学构型的CH2或CHR5， R1选自可任选地被以下各项中的一者或多者取代的CV8烧基：Cp6烧基、C 3_7环烧基、轻 基、轻烧基、氣基、臆、烧氧基、烧氧基-(Cp4)烧基、竣酸、竣酸醋、氣基甲酸醋或讽， R2选自取代的以及未取代的CV6烷基、C3_7环烷基、杂环、芳基、杂芳基、杂芳烷基，每者 可任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、Cp6烷基、二-(Cu)烷基氨基、Cp6烷 基氣基、CV 6烧基、Cp6烧氧基、C3_6环烧基、竣酸、竣酸醋、竣酸醜胺、杂环、芳基、稀基、块基、 芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或腈的取代基取代， R3选自氢*、取代的以及未取代的Cp6烧基、烧氧基、烧氧基-(Cp4)烧基、C 3_7环烧基、C4_7 杂环、芳香族、二环的杂环、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，每者可任选地被一个或多个独立地 选自卤素、羟基、氨基、(V6烷基、二-((V 6)烷基氨基、CV6烷基氨基、CV6烷基、Cp6烷氧基、 c3_6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或腈 的取代基取代， R4选自取代的或未取代的Cw烧基、烧氧基、烧氧基-(Cp4)烧基、芳基或C 3_7环烧基，每 者可任选地被杂环、腈、杂芳烷基或杂芳基取代并且其中 R5选自芳香族、二环的杂环、芳基、杂芳基，每者可任选地被一个或多个独立地选自卤 素、轻基、氣基、Cp6烧基、_ -(Cp6)烧基氣基、Cp6烧基氣基、Cp6烧基、Cp6烧氧基、C 3_6环烧 基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或腈的取代 基取代。
2. 根据权利要求1所述的具有化学式（I)的化合物，其中R1是丁基并且其中A、B和X 是如以上所指定的。
3. 根据权利要求1所述的具有化学式（I)的化合物，其中R1是被羟基取代的C4_8烷基， 并且其中A、B和X是如以上所指定的。
4. 根据权利要求3所述的具有化学式（I)的化合物，其中当R1是被羟基取代的C4_8烷 基时，其是以下之一
5. 根据权利要求1所述的具有化学式（I)的化合物，其中X是CH2并且其中A和B是 如以上所指定的。
6. 根据权利要求1所述的具有化学式⑴的化合物，其中X是CH2并且其中A是CH2并 且B是如以上所指定的。
7. 根据权利要求1所述的具有化学式（I)的化合物，其中R2是可以进一步被CV3烷基、 羟基、烷氧基、腈、杂环、羧酸酯或羧酸酰胺取代的以下实例之一：
8. -种药物组合物，包括根据权利要求1-7之一所述的具有化学式（I)的化合物或其 药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药学上可接受的赋 形剂、稀释剂或载体。
9. 根据权利要求1-7之一所述的具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、互 变异构体、溶剂化物或多晶型物，或根据权利要求8所述的药物组合物，用作一种药剂。
10. 根据权利要求1-7之一所述的具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、互 变异构体、溶剂化物或多晶型物，或根据权利要求8所述的药物组合物，用于在治疗其中涉 及TLR7和/或TLR8的调节的障碍中使用。
【文档编号】A61K31/519GK104245695SQ201380008467
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年2月7日 优先权日:2012年2月8日
【发明者】C. 麦戈旺 D., J-M. B. 拉博伊斯森 P., H. M. 乔科斯 T., 达奧比克哈里奇 M. 申请人:爱尔兰詹森研发公司