一种用于治疗眼疾的经皮吸收型制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗眼疾的药物技术领域，尤其涉及一种用于治疗眼疾的经皮吸收型 制剂。
【背景技术】
[0002] 已知的治疗眼疾的制剂有滴眼液、眼软膏和口服剂等。含有眼疾治疗药的滴眼液， 虽速效性良好，但易随眼泪流出，且缺乏药效持久性。此外，一般来说，为了长期保存，常在 滴眼液中添加防腐剂，防腐剂易成为产生刺激的原因。眼软膏与滴眼液相比虽药效持久性 良好，但难以准确调整眼疾治疗药的给药量。而且使用眼软膏有时会引起视力下降。口服 剂虽药效持久性良好，但因作用于全身易引起患部以外的副作用。
[0003] 对眼疾治疗来说，为提高治疗效果，一直致力寻求一种既可向结膜或角膜等眼局 部组织持续供给（局部给药）有效治疗量的眼疾治疗药，且无须担心副作用的眼疾治疗用 制剂。例如，治疗过敏性结膜炎或感染症的、防止白内障手术后合并症等，期望可在较长时 间持续药效。但是，目前还没有提案出能充分相应于这种要求的眼疾治疗用制剂。
[0004] 此外，像消炎镇痛贴敷剂等这类的，已知有在载体上设有含药物的粘胶剂层结构 的经皮吸收型制剂。这种经皮吸收型制剂一般来说属用于全身给药的全身制剂或是贴敷在 肘、膝、腰、肩等皮肤表面使用的制剂。
[0005] 目前，在眼疾治疗用制剂的技术领域中也提出了经皮吸收型制剂。例如，提案了经 皮治疗系统，其具有载体层、感压性粘结性贮藏层和可剥离的保护层，该贮藏层含有聚合物 材料和毛果芸香碱的碱基或其盐。该经皮治疗系统并非局部用药，而是通过使作为活性物 质的毛果芸香碱从皮肤表面释放到全身来降低眼内压。
[0006] 此外，W001/26648提出了眼用经皮吸收贴敷剂，具有在基剂基质中含有药物和促 经皮吸收剂的含药层，从而能到达包括晶体、玻璃体、脉络膜和视网膜的后眼部的任何部 位。该眼用经皮吸收贴敷剂由于可以通过其他部位的皮肤使药物到达后眼部的疾患部，因 而属于全身制剂的一种。
[0007] 美国专利第6277855号说明书中，对于干眼症治疗药，除了滴眼液、眼软膏等局部 给药的治疗法以外，还提出了通过经皮的贴剂或有衬垫的剂型给药的治疗法。该经皮的贴 剂或衬垫剂通过全身吸收干眼症治疗药并使之循环而与泪液组织接触，因而也属于全身制 剂的一种。
[0008] 经皮吸收型制剂为全身制剂时，药物透过贴敷下的皮肤表面被皮内毛细血管吸 收，并由该毛细血管经全身血流发挥药效。也就是说，药物经皮由全身血流释放到全身，其 中一部分到达疾患部。这种经皮吸收型全身制剂如下所述，未必对作为眼局部组织疾患的 眼疾患的治疗有效。
[0009] 首先，现有的经皮吸收型全身制剂使眼疾治疗药经皮通过全身血流释放到全身， 因而药物需要很长时间才能到达眼的局部组织，而且有效治疗量的药物难以到达眼的局部 组织。
[0010] 第二，现有的经皮吸收型全身制剂，为使有效治疗量的药物到达眼的局部组织，会 向全身释放大量药物，很有可能对疾患以外的部位产生副作用。
[0011] 第三，现有的经皮吸收型全身制剂，有效治疗量的药物难以选择性地到例如达眼 睑后面的结膜、泪液组织、角膜等外眼部组织。也就是说，经皮吸收型全身制剂不适于像滴 眼液那样，选择性给药于外眼部组织而发挥药效。
[0012] 另一方面，经皮吸收型制剂为局部制剂时，一般来讲是以消炎镇痛等为目的贴敷 于人体的肘、膝、腰、肩等患部皮肤表面使用，而非以治疗眼疾患为目的。
[0013] CN103127033A公开了一种眼疾治疗用经皮吸收型制剂、其使用及眼疾治疗药向眼 局部组织的转移方法，所述经皮吸收型制剂具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层的结 构，贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而 通过皮肤透过给药眼局部组织。虽然该经皮吸收型制剂具有良好的药物给药靶向性，但其 效果还有待进一步提1?。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于提供一种用于治疗眼疾的经皮吸收型制剂，其不但能够使膏体 层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而通过皮肤透过给药眼局部组织，而且其结膜转 移性试验结果显示效果比现有技术更加优异。
[0015] 本发明包括以下内容：
[0016] -种用于治疗眼疾的经皮吸收型制剂，包括载体和设于所述载体上的膏体层，所 述膏体层为含有眼疾治疗药的粘胶剂层，所述粘胶剂层中还含有粘胶基剂、促经皮吸收剂 和增粘剂，所述粘胶基剂含有聚异丁烯和聚异戊二烯，所述增粘剂选自松香类树脂、萜类树 月旨、香豆酮-茚树脂和石油系树脂；所述制剂用于贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面。
[0017] 本发明主要是用聚异丁烯和聚异戊二烯代替CN103127033A中的苯乙烯-异戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物，并进行深入研究，发现其结膜转移性试验结果更加优异。
[0018] 本发明中，所述聚异丁烯和聚异戊二烯的含量占所述粘胶剂层的10-90 %，优选 20-70%，更优选 40-60 %。
[0019] 本发明中，所述眼疾治疗药相对于粘胶剂层100重量份的比例为0. 1~60重量 份，优选0. 3-20重量份。
[0020] 本发明中，粘胶剂层为含有聚异丁烯和聚异戊二烯100重量份、增粘剂10-400重 量份、促经皮吸收剂1-50重量份和眼疾治疗药0. 1-60重量份的橡胶类粘胶剂层。
[0021] 本发明中，所述促经皮吸收剂为脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、 聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇中链脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、酰化氨基酸、 吡咯烷酮类、乳酸、酒石酸、1，2, 6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氢氧化钾、三（羟甲基）氨基甲 烷或它们的2种以上的混合物。
[0022] 本发明中，所述眼疾治疗药为抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗过敏剂、消炎剂、非 甾体类消炎剂、消炎镇痛剂、消炎酶剂、抗生素、磺胺剂、合成青霉素、青光眼治疗剂、白内障 治疗剂、缩瞳剂、散瞳剂、局部收敛剂、血管收缩剂、眼压上升防止剂、高眼压症治疗剂、表面 麻醉剂、a 1受体阻滞剂、β受体阻滞剂、β 1受体阻滞剂、碳酸脱氢酶阻滞剂、局部用选择 性Hl受体阻滞剂、肾上腺皮质激素、维生素 Β12、辅酶型维生素 Β2、抗胆碱酯酶剂或有机碘 制剂。
[0023] 本发明中，所述眼疾治疗药为分子量1000以下的化合物。
[0024] 本发明中，所述眼疾治疗药为富马酸酮替芬或二氯芬酸钠。
[0025] 本发明中，所述经皮吸收型制剂具有能沿着包括上眼睑、下眼睑或两眼睑前表面 的皮肤表面贴敷的形状。
[0026] 本发明中，所述载体选自无纺布、织布、薄膜、多孔质体、发泡体、纸、无纺布或织布 上层压薄膜的复合体；
[0027] 优选地，所述无纺布的材质选自聚烯烃类树脂、聚酯类树脂、人造丝、聚酰胺、聚酯 醚、聚氨酯、聚丙烯酸类树脂、聚乙烯基醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙 烯 -丙烯-苯乙烯共聚物。
[0028] 本发明的有益效果为：本发明采用聚异丁烯和聚异戊二烯代替现有技术中的中的 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，深入研究，发现其结膜转移性试验结果比使用苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的经皮吸收型制剂更加优异。因此，本发明的经皮吸收 型制剂不但能够使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而通过皮肤透过给药眼 局部组织，而且其结膜转移性更好。
【具体实施方式】
[0029] 本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂的代表例可举出粘胶带制剂。粘胶带制剂是 在载体上设置含眼疾治疗药的粘胶剂层结构的经皮吸收型制剂。粘胶带剂通过粘胶剂层的 粘合力，可直接帖敷在含眼睑的皮肤表面，因此比敷剂更加便于操作和使用。
[0030] 橡胶类粘胶剂中聚异丁烯和聚异戊二烯橡胶状弹性体作为粘胶剂基剂的粘胶剂。 橡胶类粘胶剂是向作为粘胶剂基剂的橡胶状弹性体中添加例如松香类树脂、萜类树脂、香 豆酮-茚树脂、石油系树脂等增粘剂而成的组合物。根据需要，可向粘胶剂基剂中添加各种 添加剂，例如液体聚丁烯、液体聚异丁烯、矿油等软化剂；氧化钛、氧化锌等填充剂；丁羟基 甲苯、没食子酸丙酯等抗氧化剂（稳定剂）等。
[0031] 增粘剂相对于橡胶状弹性体100重量份，使用比例通常为10~400重量份，优选 50~300重量份，更优选70~200重量份。使用软化剂时，相对于橡胶状弹性体100重量 份，使用比例通常为1~90重量份，优选5~50重量份。
[0032] 制造使用橡胶类粘胶剂的粘胶带制剂（也称"贴敷剂"）时，一般采用粘胶剂溶液 的涂布法、热融法、压延法等。粘胶剂溶液的涂布法为利用在剥离背衬或载体上涂布含有眼 疾治疗药和粘胶剂成分的有机溶剂的溶液并使之干燥的方法制备贴敷剂。有机溶剂可列举 出例如甲苯、乙酸乙酯、己烷等。
[0033] 热融法，例如将眼疾治疗药以外的粘胶剂成分在氮置换条件下加热搅拌、热融后， 待温度下降后添加药物