一种黄杨宁分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于一种黄杨宁分散片及其制备方法，属于药品制剂领域。
【背景技术】
[0002] 黄杨宁分散片由环维黄杨星D为活性成分与辅料加工而成，其中环维黄杨星D从黄
[0003] 杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取精制所得，分子式C26H46N20,分子量： 402.66,结构式如下：
[0005] 目前市售的黄杨宁分散片主要采用了粒径较大的环维黄杨星D及微晶纤维素、预 胶化淀粉等辅料进行常规的制粒和压片。所存在的弊端主要有：
[0006] (1)所用环维黄杨星D粒径较大，制粒均匀度差，溶解度和溶解性差，生物利用度相 应也会偏低。
[0007] (1)不同的制剂工艺对于分散片的质量效果影响很大，因此需要进一步优化分散 片制剂工艺。
[000引目前已上市的分散片有近十个品种。遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分 散片，简称分散片。英国药典对分散片制订了质量标准通则，即分散片是可在水中均匀分散 的非包衣片；它除应符合非包衣片剂的质量标准外，还应在19~21°C水中于3分钟之内崩 解;2片放入100mL水中揽拌至完全分散后形成的均匀分散体可通过710皿孔径的筛网。与普 通片剂胶囊剂比较，由于分散片能在19°C~21°C水中3分钟内完全崩解，因而大大提高了 药物的溶出度。
[0009]分散片处方的特点是片剂遇水后在尽可能短的时间（一般在3分钟内）内崩解成很 小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，分散片药物具有溶出速度快、吸收快、生物利用率高、不 良反应小等优点。但是药物的溶出度与其采用的药物辅料、颗粒的粒径大小有关，辅料佐配 合理并且粒径越小，药物溶出越快，针对不同的药物，二者的关系也是有很大差异的。所W 将一种常规药物作成分散片需要大量的试验和探索，包括原料药的粒度确定、辅剂(例如填 充剂、崩解剂）的选择等。已经发现，不同的药，如果辅剂的选择不当，药物的溶出速度可能 达不到预期效果，而其达到分散片要求的粒径规格也可能有很大差别(尽管都属于分散片 的粒径范围）。所W，将药物品种改良为分散片剂型除了生产成本相对较高外，其质量的要 求更高，质量标准的控制难度也很大，工业上往往难W实现，运些无疑增加了分散片生产工 艺操作难度，根据已有文献报道，将普通片剂成功地改良为分散片只局限于镇静药、抗炎药 和抗溃瘍药等少数几个品种中，控制颗粒粒径的环维黄杨宁D分散片尚未见报道。
[0010] 现代医药发展要求药物粒子制备无溶剂残留、消毒杀菌和低溫加工等特点，而超 临界流体制粒技术(Particles from Supercritical Fluids,PSF)正是在运种要求下在近 几十年内得到了迅速的发展，使用超临界反应装置，WC〇2等气体作为超临界流体。对不同 药物进行不同溶剂的溶解，在不同压力和溫度下进行原料膨胀，从不同口径的喷嘴口出料， 得到不同粒径的原料。关键的机器参数分别有:预膨胀压力、预膨胀溫度W及喷嘴的口径， 运=种参数都对生产出来微粉化的原料的粒径起到至关重要的作用，尚未有对环维黄杨星 D进行超临界流体制粒的研究。专利申请人对于环维黄杨星D进行多因素正交试验，总结出 微粉化环维黄杨星D的最优参数组，同时开展制剂的研究，开发出质量稳定、生物利用度高 的黄杨宁分散片的制剂工艺。
【发明内容】
[0011] 本发明提供了一种黄杨宁分散片，其中，W制备1000片计，所述分散片由W下用量 的原料组成：环维黄杨星D 0.5-2g，大豆卵憐脂1-2.5g ,PEG4000 5-15g，微晶纤维素15-25g，径丙纤维素50-70g，微粉硅胶20-30g，阿司帕坦1 -3g。
[0012] 本发明所述的环维黄杨星D的微粉颗粒至少有90%的粒径优选不超过0.3微米。
[0013] 本发明还提供了一种黄杨宁分散片，其中，W制备1000片计，所述分散片由W下用 量的原料组成：环维黄杨星0 0.75-1.2邑，大豆卵憐脂1.5-2邑，？664000 5-7邑，微晶纤维素 18-23g，径丙纤维素55-65g，微粉硅胶24-26g，阿司帕坦1.5-2.5g。
[0014] 上述环维黄杨星D微粉颗粒优选至少有90 %的粒径不超过0.25微米。
[0015] 本发明还提供了一种黄杨宁分散片，其中，W制备1000片计，所述分散片由W下用 量的原料组成:环维黄杨星D 0.9-1. Ig，大豆卵憐脂1.75-1.9g，阳G4000 5.5-6.5g，微晶纤 维素20g，径丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g。
[0016] 在本发明的优选实施例中，所述环维黄杨宁D的颗粒优选在0.1-0.3微米，更优选 0.2-0.25微米，该环维黄杨宁D微粉颗粒是经过超临界反应装置进行微粉化得到的。
[0017] 本发明经过大量试验发现，选择适当的药物辅剂，并优选使环维黄杨宁D的微粉颗 粒有原来的粒径(大约50微米)利用超临界反应装置进行微粉化到至少90% W上的粒径小 于0.3微米，然后利用该组合物进行制片，可得到治疗效果显著提高的分散片。上述辅剂中 辅料均属常用药物辅剂，本发明对其配比晶型了筛选，通过各组分的协同作用，更可最大限 度发挥黄杨宁特有疗效，使治疗有效率从普通黄杨宁片剂或者不限定颗粒粒径的黄杨宁分 散片的60-80%提高到95% W上，且服用次数也大大减少，例如，从1片/次，3次/日，减少到1 片/次/日。
[0018] 制备该分散片，除了进行必要的原料粒径微粉化外，还要对于制剂技术进行优化， 分别对于制剂每一个步骤进行优化：
[0019] 1)憐脂复合物固体分散体的制备方法
[0020] 憐脂复合物的制备
[0021] 反应溶剂的选择
[0022] 溶剂法制备憐脂复合物多选用甲醇、乙醇、二氯甲烧、四氨巧喃、乙酸乙醋、丙酬等 做溶剂。考虑到甲醇、二氯甲烧、四氨巧喃毒性较大，丙酬是憐脂的不良溶剂，选择乙醇和乙 酸乙醋作为溶剂。
[0023] -般来说，原料与大豆卵憐脂的摩尔比为1:1时，可形成稳定的复合物。根据此数 量计算，取环维黄杨星D 2g与大豆卵憐脂3.7g共两份，分别置于锥形瓶中，W乙醇、乙酸乙 醋各200ml为反应溶剂，加热揽拌至55°C，转速为50化/min，反应化，取反应液在60°C条件下 旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥化，取出，计算憐脂复合物得率，选择合适的溶 剂。
[0024] 结果：乙醇溶剂，得率为73.29% ;乙酸乙醋溶剂，得率为64.21 %。
[0025] 因此选择乙醇为反应溶剂。
[0026] 反应溫度选择：W乙醇为溶剂，按照1:1.85的比例投料。参照如上的制备方法，考 察45、50、55、60°C条件下憐脂复合物的得率。
[0027] 结果:45°C，得率47.85% ; 50°C时，得率53.69 % ; 55°C时，得率76.85 % ; 60°C时，得 率83.36%。
[002引因此选择60°C为反应溫度。
[0029] 反应时间的选择
[0030] W乙醇为溶剂，按1:1.85的比例投料，在60°C条件下加热揽拌，500r/min，参照如 上的制备方法，分别反应0.化、化、1.化。
[0031] 结果：0.5h，得率86.74%ah，83.25%;1.5h，85.29。
[0032] 因此选择0.化作为反应时间
[0033] 确定的憐脂复合物制备方法
[0034] 反应溶剂：乙醇
[0035] 环维黄杨星D和大豆卵憐脂比例：1:1.85
[0036] 加热溫度:60°C
[0037] 转速500r/min [003引反应时间0.化
[0039] 干燥溫度60°C
[0040] 真空干燥化
[0041 ] 2)