无痛及无膜片的注射微型结构体的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本专利申请针对2013年06月17日向韩国专利厅提出的韩国特许申请第10-2013-0069102号主张优先权，上述专利申请的公开事项插入于本说明书中作为参照。
[0002]本发明涉及无痛及无膜片的注射微型结构体。
【背景技术】
[0003]虽然开发了用于治疗疾病的许多药物及治疗剂等，但在将药物传递至身体内的过程中，生物屏障(b1logical barrier，例如，皮肤、口腔粘膜及血脑屏障等)通过问题及药物传递的效率问题仍需改善。
[0004]药物通常以片剂或胶囊方式口服给药，但由于许多药物在胃肠道中消化或被吸收，或因肝脏的机制而消失等原因，仅通过如上所述的给药方法就无法有效地进行传递。并且，几种药物无法通过肠的粘膜有效地进行扩散。并且，患者的适应力也成为问题(例如，需要以特定间隔服用药物，或不能服药的重病患者的情况等)。
[0005]在传递药物的过程中，另一种通常的技术为利用以往的注射针(needle)。这种方法比口服给药方法更有效，但存在引起注射部位的疼痛、皮肤局部受损、出血、注射部位的疾病感染等的问题。
[0006]为了解决如上所述的问题，开发了包括微针(microneedle)的多种微型结构体。至今开发的微针主要用于生物体内药物传递、采血、体内分析物质检测等。微针的特征在于与现有的针不同，无痛地贯通皮肤，且无外伤，在无痛地贯通皮肤的过程中，重要的是用于最小渗透性的顶端部(top)直径。并且，微针需要贯通作为皮肤中最强大的障碍物的10_20μπι的角质层(stratum corneum)，因而需要具有充分的物理硬度。并且，还需要考虑用于到达毛细血管来提高药物传递的有效性的适当长度。
[0007]另一方面，在将微针投入于皮肤内的过程中，大多数情况下，以包括多个微针的膜片形态制作。但是，在以膜片形成形态将微针适用于皮肤的情况下，存在等到微针溶解(dissolve)为止(需要约2小时左右)，之后，去除膜片的不便。并且，膜片形态的微针在适用于由体毛的部位时受限制。并且，有的时候，一些人还对膜片中的粘结性物质引起过敏反应。
[0008]本发明的DMNs(Dissolving microneedles)是基于高分子聚合的微针，它们的基质(matrix)内含有药物，从而实现被囊化(encapsul ated) JMNs插入于皮肤，从而对聚合物化合物的分解起到催化剂作用，最终整体或局部传递药物。与皮下注射不同，DMNs具有生物相容性，并不生产生物学危险物质(3，20)。并且，DMNs与通过皮下注射的免疫化相比，容量更有效(21-23)。最近，为了适用DMNs，广泛利用膜片，但由于与皮肤的弹性等相关的变数多，因而药物传递效率低，DMNs也无法完全插入于皮肤内(17，24，25)。进而，用于膜片的化合物对皮肤引起多种炎症或过敏反应，在用于关节部位或有毛(hair)的皮肤的情况下，存在难以持续粘结的缺点，患者需要长时间等到药物全部分解为止(26)。
[0009]最近，与由DMN介导的药物传递相关地，研制了用于解决以往的问题的多种方法(20，24，27，28)，但这些方法只注重于改善腿Ns的一般传递效率，而未提及与DMN膜片的不完全的插入相关的根本问题解决。
[0010]因此，持续要求可解决上述的现有技术的问题的新颖的微型结构体。
[0011]本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部插入于本说明书作为参照，从而更加明确说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
【发明内容】
[0012]要解决的问题
[0013]本发明人锐意研究努力开发以无痛及无膜片的方式将微型结构体投入于个体(subject)的皮肤的方法。最终，本发明人最初建构了注射微型结构体技术，在利用这种技术的情况下，确认到由于以无痛及无膜片的方式大大改善的便利性，可将微型结构体投入于个体的皮肤，从而完成了本发明。
[0014]因此，本发明的目的在于，提供注射(shooting)微型结构体。
[0015]本发明的再一个目的在于，提供微型结构体注射装置。
[0016]通过以下的发明的详细说明、发明要求保护范围及附图，更加明确本发明的其他目的及优点。
[0017]解决问题的手段
[0018]本发明提供注射微型结构体及微型结构体注射装置。
[0019]本发明人锐意研究努力开发以无痛及无膜片的方式将微型结构体投入于个体(sub ject)的皮肤的方法，最终，最初建构了注射微型结构体技术，在利用这种技术的情况下，确认到由于以无痛及无膜片的方式大大改善的便利性，可将微型结构体投入于个体的皮肤。
[0020]注射微型结构体
[0021]本发明的注射微型结构体大致分为两种形态。
[0022]1.包括形成于主层上的微型结构体的注射微型结构体
[0023]根据本发明的一实施方式，本发明提供注射结构体。上述注射结构体包括:(a)主层(main layer)，形成有通孔(hole)，用于支撑微型结构体；以及(b)微型结构体，被上述主层的通孔的相邻面(immediately adjacent plane)支撑来形成于上述主层上(on themain layer)。
[0024]本发明一实施方式的注射微型结构体10基本由主层101及形成于上述主层上101b的微型结构体102形成(参照图la)。以下，将上述一实施方式的注射微型结构体称为“注射微型结构体I”。
[0025]作为支撑层的上述主层101提供可形成微型结构体102的支撑面。当将微型结构体102投入于皮肤内时，主层101的通孔101a使微型结构体102容易从主层101分离，并且，使排出力向微型结构体的下端部传递。
[0026]2.包括形成于基层上的微型结构体的注射微型结构体
[0027]根据本发明的另一实施方式，本发明提供注射微型结构体。上述注射微型结构体包括:(a)主层，形成有通孔，用于支撑微型结构体；(b)基层(base layer)，位于上述主层上，用于形成(fabricat1n)上述微型结构体；以及(c)微型结构体，形成于上述基层上(onthe base layer)。
[0028]本发明的另一实施方式的注射微型结构体20基本由主层201、基层204及形成于上述基层上204b的微型结构体202构成。以下，将上述另一实施方式的注射微型结构体成为“注射微型结构体Π”。
[0029]根据本发明的一实例，基础层204形成有通孔204a，微型结构体被上述基层的通孔204a的相邻面(immediately adjacent plane)支撑，并形成于基层上。可以以面积与形成微型结构体(例如，微针)的面积相似或者小于形成微型结构体的面积的方式制备通孔。即，可根据微型结构体、基层或主层的材质以适当的大小调节通孔的面积或大小。当上述微型结构体、上述基层或上述主层的材料为聚合物时，需要根据聚合物的物理化学性质(例如，根据粘度、表面张力、温度的物性变化等)来调节通孔的大小。另一方面，基层204可以以无通孔204a的形态制备(参照图20)。当无通孔时，通过移动性柱体的皮肤内插入，可使基层与微型结构体共同投入于皮肤内。此时，基础层作为生物相容性物质，上述基础层可以是包含生物降解性物质或药剂学组合物的生物降解性物质。
[0030]作为支撑层的上述基层204提供可供微型结构体202形成的支撑面。当向皮肤内投入微型结构体202时，主层201的通孔201a和/或基层204的通孔204a可使微型结构体202容易从基层204分离。主层201的通孔201a和/或基层204的通孔204a使排出力传递到微型结构体的下端部。
[0031 ]与注射微型结构体I相比，注射微型结构体Π追加包括基层204。与主层101、201相比，上述基层204可以与微型结构体更强有力地结合，且进一步容易地实现微型结构体的形成。
[0032]对上述注射微型结构体I及注射微型结构体Π进行如下的详细的说明。
[0033]本发明的注射微型结构体为如下的微型结构体，S卩，可从支撑微型结构体的支撑层(在注射微型结构体I中是主层，而在注射微型结构体Π中是基层)分离，使得容易地向皮肤内仅投入微型结构体。例如，当向形成有微型结构体的支撑层施加力时，上述力从支撑层分离微型结构体，并且使分离的上述微型结构体具备动能，使得最终可向皮肤内投入微型结构体。在本说明书中，将具备这种运作原理的微型结构体称为“注射微型结构体”，而且本发明者们最先提出注射微型结构体。在本发明中，作为微型结构体的一实施例而使用微针(micro needle)。
[0034]在注射微型结构体I中，微型结构体102被作为支撑层的主层101的通孔101a的相邻面(immediately adjacent plane)支撑，从而形成于主层101的表面101b。
[0035]例如，若在主层的通孔101a对具有粘性的生物相容性共聚物进行合模，则大部分的斑点的直径大于通孔的直径。如果，当斑点的直径小于通孔的直径时，由于斑点还具有粘性，因此上述斑点可附着于通孔的相邻内面(内侧面)。若拉伸该斑点，则被主层101的通孔101a的相邻面(均包括通孔的相邻外侧面及通孔的内侧面)支撑，从而可在主层101上形成微型结构体。
[0036]上述斑点的拉伸可通过多种法师实现，例如，如记载于本发明者的现有专利的韩国专利第0793615号中的方式，可使具有突出部的框架与斑点相接触后，通过向上绘制来形成微型结构体。并且，如记载于本发明者的现有专利的韩国专利申请第2013-0019247号中的方式，可向上述斑点施加声压来形成微型结构体，而且，如记载于本发明者的现有专利申请的韩国专利申请第2013-0050462号(要求韩国优先权的申请第2014-0053423号)中的方式，可向粘性组合物施加(apply)离心力，并引导上述粘性组合物的拉伸(extens1n)来形成微型结构体。
[0037]可大致通过两种方式制备注射微型结构体II。第一种方式:当基层204中无通孔时，向基层204的表面涂敷粘性的生物相容性共聚物或者对粘性的生物相容性共聚物进行合模。然后，如记载于本发明者的现有专利的韩国专利第0793615号中的方式以及记载于韩国专利申请第2013-0019247号中的方式，拉伸粘性的生物相容性共聚物来形成微型结构体。
[0038]第二种方式:作为在基层204具有通孔204a的情况，微型结构体202被作为支撑层的基层204的通孔204a的相邻面支撑，从而形成于基层204的表面204b。例如，在基层的通孔204a对具有粘性的生物相容性共聚物进行合模时，大部分的斑点的直径大于通孔的直径。如果，当斑点的直径小于通孔的直径时，由于斑点还具有粘性，因此上述斑点可附着于通孔的相邻内面。若拉伸该斑点，则被基层204的通孔204a的相邻面支撑，从而可在基层204上形成微型结构体。上述斑点的拉伸可通过多种方式来实现，例如，可通过如记载于本发明者的现有专利的韩国专利第0793615号中的方式以及记载于韩国专利申请第2013-0019247号中的方式来实现。
[0039]根据本发明的一实例，注射微型结构体追加包括形成有通孔103a、203a的保护层103、203(protect1n layer)，上述保护层的通孔103a、203a的直径大于上述微型结构体102、202的下端部的直径，并且上述通孔103a、203a以围绕上述微型结构体102、202的外缘的方式保护上述微型结构体102、202。并且，当以分离微针的方式对保护层103、203进行注射时，仅对微针进行注射，并不对与微针的下端部相结合的基层或主层的部分进行注射，并保持原样。
[0040]根据本发明的一实例，借助通过上述主层的通孔101a、201a传递到上述微型结构体102、202的下端部的排出力(pushing pressure)，使微型结构体102、202从上述主层101、201或上述基层204分离，并对上述微型结构体102、202进行注射。
[0041]在本说明书提及微型结构体时所使用的术语“注射”是指如下的动作，S卩，微型结构体从主层101、201或基层204分离并向前方移动(moving forward)。
[0042]当向微型结构体102、202的下端部施加通过主层的通孔101a、201a的排出力时，由于微型结构体102、202的结合力弱于与通常基板相结合的结构体，因此上述微型结构体102、202较容易得从主层101、201或基层204分离，并注射。若可使微型结构体102、202从主层101、201或基层204分离，并使上述微型结构体102、202向前方移动，排出力可包括任何方式。可通过多种方式产生及施加排出力，例如，可利用空气或物体(article，例如杆(bar))来产生或施加排出力。
[0043]在图2中示出了向注射微型结构体施加排出力的【具体实施方式】。图2的注射装置30包括:顶端部302，上述顶端部302形成有多个通孔302a，用于收容注射微型结构体；以及本体部301，用于向多个通孔302a传递排出力，上述本体部301包括与多个上述通孔相连通的(openly connected)排出力通道。若使排出力通过多个通孔302a传递到微型结构体的下端部，则使微型结构体从主层101、201或基层204分离，并对上述微型结构体进行注射。针对注射装置的说明在后述内容中详细说明。
[0044]为了制备微型结构体，在本发明中所使用的物质为粘性组合物。本说明书中的术语“粘性组合物”是指如下的组合物，即，可进行形状变化，从而具有形成微型结构体的能力。
[0045]这种粘性组合物的粘性可根据包含在组合物物质的种类、浓度、温度或增稠剂的添加等以多种方式进行变化，并且可根据本发明的目的适当地进行调节。粘性组合物的粘性可根据粘性物质的固有的粘性来进行调节，并且还可以向粘性组合物添加追加的增稠剂(viscosity modifying agent)来进行调节。
[0046]例如，在本技术领域通常使用的增稠剂如下，例如透明质酸(hyaluronicacid)和其盐、聚乙稀卩比略烧酮(polyvinyl pyrrolidone)、纤维素聚合物(cellulose polymer)、代血楽(dextran)、明胶(gelatin)、丙三醇(glycerin)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙二醇(polysorbate)、丙二醇(propylene glycol)、聚维酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、前替胶(gum ghatti)、瓜尔胶(guar gum)、葡甘露聚糖(glucomannan)、葡萄糖胺(glucosamine)、达玛树脂(dammer resin)、酶凝酪素(rennet casein)、刺槐豆胶(locust bean gum)、微纤化纤维素(micro f ibrillated cellulose)、车前轩胶(psylliumseed gum)、黄原胶(xanthan gum)、落叶松萃取多醣(arabino galactan)、阿拉伯树胶(arabic gum)、揭藻酸(alginic acid)、结冷胶(gellan gum)、角叉菜胶(carrageenan)、卡拉亚胶(karaya gum)、凝胶多糖(curdlan)、几丁聚糖(chitosan)、几丁质(chitin)、他拉胶(tara gum)、罗望子胶(tamarind gum)、黄蓍胶(tragacanth gum)、红藻胶(furcelleran)、果胶(pectin)或支链淀粉(pul lulan)等，并在包含生物相容性物质等的组合物添加如上所述的增稠剂作为微型结构体的主成分，从而可在本发明中适当地调节粘性。优选地，在本发明中利用的粘性组合物为200000cSt以下的粘性。
[0047]根据本发明的一实例，在本发明中利用的粘性组合物包含生物相容性物质或生物降解性物质。本说明书中的术语“生物相容性物质”是指如下的物质，即，实际上对人体无毒性，化学性为惰性，不具备免疫原性。本说明书中的术语“生物降解性物质”是指可在生物体内通过体液或微生物等来分解的物质。
[0048]根据本发明的一实例，本发明中利用的粘性组合物包含透明质酸及其盐、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟烷基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、烷基纤维素及羧甲基纤维素)、葡聚糖、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚维酮、卡波姆(carbomer)、前替胶(gum ghatti)、瓜尔胶、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、达玛树脂(daraner resin)、酶凝酪素(rennet casein)、刺槐豆胶(locust beangum)、微纤化纤维素(microfibril lated cellulose)、车前轩胶(psyllium seed gum)、黄原胶、阿拉伯半乳聚糖(arabino galactan)、阿拉伯胶、海藻酸、明胶、结冷胶(gellangum)、卡拉牙胶(karaya