用于治疗过度出汗的局部组合物及其使用方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗过度出汗的局部药物组合物，以及其使用方法。
【背景技术】
[0002] 多汗症是一种影响约3.0 %的美国人群的症状，其定义是超出维持身体正常热调 节生理所需的过度出汗[Strutton等人，J Am Acad Dermatol.2004;51:241_248]。原发性 多汗症(没有其他解释的过度出汗)是局部(小范围的），且可影响腋窝（腋下）、手掌、脚底、 脸、腹股沟、躯干和大腿。继发性多汗症可为局部或或泛发的（整个身体），且产生于任何数 量的医学症状，包括内分泌、代谢、神经系统和心血管障碍，且产生于药物使用。
[0003] 如上所述，出汗的最活动区域包括手、脚、腋窝和腹股沟区域。当过度出汗是局部 的时，其为局部多汗症，例如其影响特定区域如掌跖多汗症(也称为手足多汗症），其为主要 在手(手掌）和/或脚(脚底）的症状性出汗（symptomatic sweating)。泛发性多汗症为整个 身体的过度出汗。
[0004] 多汗症对患者的生活质量有衰弱性影响。腋窝、手、脚或脸过度出汗可对患者导致 明显损害，包括限制工作、社会相互作用、体力活动和休闲活动，以及情感和心理困扰 [Strutton等人，同上， 2004] 〇
[0005] 多汗症与交感神经系统，尤其是控制汗腺的胸部交感神经节链的过度作用相关， 其中乙酰胆碱作为主要的神经递质。从交感神经释放的乙酰胆碱刺激小汗腺细胞的基底外 侧膜中存在的突触后毒蕈碱受体，导致汗液分泌至皮肤表面。已在人小汗腺的不同解剖部 位识别了毒蕈碱受体的所有5种亚型[Kurzen等人，J Invest Dermatol 2004; 123:937-949]。更具体地，肌上皮细胞表达毒蕈碱受体的所有5种亚型，腺泡细胞表达Ml (弱的）、M3和 M4，而汗腺管上皮表达Ml (弱的）、M3、M4和M5亚型。
[0006] 多汗症可为先天性或获得性的性状。多汗症可分类为基础健康状况的结果，或为 没有明显原因的多汗症，如在原发性特发性多汗症中。继发性多汗症通常涉及由于人的基 础健康状况而出汗过多，如肥胖症、痛风、更年期、肿瘤、汞中毒、糖尿病、精神性疾病或甲状 腺功能亢进(过于活跃的甲状腺）。其也可由一些药物引起。泛发性多汗症在患有继发性多 汗症的患者中更常见。
[0007] 多汗症的治疗方案包括局部氯化铝六水合物，自来水电离子透入疗法，皮内注射A 型肉毒毒素（BTX-A)，全身抗胆碱能药，和内视镜胸交感神经切除术（endoscopic transthoracic sympathectomy)。然而，这些治疗的用途是有限的。例如，局部氯化错六水 合物具有有限的功效且在更高剂量产生皮肤刺激[Goh等人，Int J Dermatol. 1990; 29: 368-70和Holze等人，Dermatologica 1987; 175:126-135];电离子透入疗法是一种耗时的 治疗[Karakoc，等人，Int J Dermatol.2002;41:602-605和Reinauer等人，Br J Dermatol 1993; 129:166-169]; 口服抗胆碱能药具有明显副作用（例如，视力模糊，心动过速，口干，尿 滞留和便秘）[Bajaj等人，Br J Dermatol ·，2007; 157:118-121 和Gee等人，Thorac Surg Cl in 2008; 18:141-155]; BTX-A注射剂与更高花费、疼痛、肌肉虚弱和缓慢起效相关;且手 术操作与代偿性出汗和并发症相关[Connolly等人，Am J Clin Dermatol 2003;4:681-697] 〇
[0008] 局部抗胆碱能药也可潜在用于治疗多汗症。例如，自从1978年开始，格隆溴铵 (glycopyrrolate)，即一种毒蕈碱抗胆碱能药，已被研究和报告作为处理多汗症的局部治 疗是有效的[Hays等人Laryngoscope 1978;88:1796-18241978;May等人，Head Neck 1989; ll:85-89;Shaw等人，Diabetologial997;40:299-301 和Kim等人，Yonsei Med J 2003;44: 579-582]〇
[0009] 其它用于治疗多汗症的局部产品包括甲醛、高锰酸钾、戊二醛和乌洛托品溶液。
[0010] 美国专利6,433,003描述了通过局部给药格隆溴铵治疗人多汗症的方法。美国专 利5，730,964和5,512,555描述了治疗出汗相关的症状的方法，其使用5-α-还原酶抑制剂， 如非那雄胺、爱普列特和胆留烷-3-酮，单独或与其它活性剂组合以治疗症状如顶泌腺出 汗、多汗症和化脓性汗腺炎。
[0011] 美国专利4，885，282描述了治疗多汗症、鱼鳞病或起皱纹的方法，包括向受影响区 域施加选自以下的化合物:具有4至18个碳原子的单和二羧酸，其疏基衍生物，它们的盐，或 它们的酯。
[0012] 美国专利申请2005/0196414描述了预防或减少与主观或临床多汗症相关的症状 的方法，其通过向受试者的皮肤或上皮局部施加肉毒杆菌毒素。
[0013] 美国专利申请2004/0192754描述了可改善特发性多汗症和相关疾病的症状的化 合物，如5-HT2C受体拮抗剂（即，酮色林、利坦色林、米安色林、美舒麦角、赛庚啶、氟西汀、米 氮平、奥氮平和齐拉西酮)和5-HT2C受体调节剂(即，反激动剂，部分激动剂和变构调节剂）。
[0014] 迄今为止，还没有局部抗胆碱能药获得监管机构批准以用于治疗局部多汗症。因 此，识别可通过局部皮肤给药直接递送至腋窝和手掌(其具有较大量的角质层，可能具有较 高的屏障性质[Ya-Xian等人，Arch Dermatol Res 1999;291:555-559])的汗腺的有效的、 广泛活性的毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂仍然是未满足的医疗需求。相信本发明满足这些需 求，其通过提供一种药物组合物以治疗患者的过度出汗和/或多汗症。
[0015] 附图简述
[0016]图1示出递送至接收流体中的宪地铵(umeCI idinium)的累积量(ng)。时间点从0至 24小时每小时收集。时间点表示12 < η < 17个平行测定的平均值(4个皮肤供体）。误差条表 示平均值的标准误差(SEM)。
[0017]图2示出成年男性手掌和腋窝尺寸的分布，基于手掌和腋窝测量[Agarwal Ρ.Sahu S.Indian Journal of Plastic Surgery 2010;43:49-53和Cowan-Ellsberry C等人， Regul Toxicol Pharmacol 2008;52:46-52]。
[0018]图3示出施加的制剂量(g)的个体和组合分布，其使用：I)具有掣子(clicks)的除 臭剂;2)具有旋钮的除臭剂;和3)不可见的棒状除臭剂。
[0019] 图4示出向腋窝（表面积为40cm2)局部给药165mg 2.2%芜地溴铵（1.85%界/^宪地 铵阳离子)溶液8小时后芜地铵的预测的药代动力学曲线。
[0020] 图5示出群体药代动力学模型结构，其描述了在将芜地铵直接给药于封闭腋窝或 以静脉内快速注射(bo Ius)剂量给药后的血浆浓度。
[0021] 图6示出将重复的每日一次剂量的芜地铵给药至两个腋窝达15天后浓度时间曲线 的模拟的平均值和90 %置信区间。
[0022] 图7示出将重复的每周一次剂量的芜地铵给药至两个腋窝达15周后浓度时间曲线 的模拟的平均值和90 %置信区间。
[0023] 图8示出递送至接收流体中的芜地铵(ng)的累积量。从0至24小时每小时收集的时 间点。时间点表示20< n < 25个平行测定的平均值(3个皮肤供体）。误差条表示平均值的标 准误差(SEM)。
【发明内容】
[0024] 本发明提供芜地铵治疗任何涉及或促进过度出汗的疾病的用途，该疾病典型涉及 整个身体，包括甲状腺功能亢进或类似的内分泌紊乱、肥胖症和更年期。因此，该治疗减少 或最小化自然发生过度出汗的原因。芜地铵适合治疗、改善或减少出汗，尤其是过度出汗如 多汗症，包括手掌多汗症、腋窝多汗症、脚底多汗症、躯干和/或大腿多汗症，或腹股沟和面 部多汗症，和它们的任何组合。适当地，对于一次应用，该给药不超过体表面积的20%，取决 于使用的剂量。
[0025] 适当地，该治疗用于原发性局部多汗症。在另一实施方案中，该治疗用于腋窝、手 掌和/或脚底。在另一实施方案中，该治疗用于腋窝使用。在另一实施方案中，该治疗用于手 掌使用，且在另一实施方案中，该治疗用于脚底。
[0026] 在一个实施方案中，本发明提供芜地铵用于局部治疗或预防过度出汗的新用途。
[0027] 在另一实施方案中，本发明提供在需要的患者中治疗或预防过度出汗的方法，其 中该方法包括向患者皮肤给药治疗有效量的芜地铵。
[0028] 在另一实施方案中，本发明提供在需要的患者中治疗或预防过度出汗的方法，其 中该方法包括向患者皮肤给药药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的芜地铵和药学 上可接受的载体。在一个实施方案中该药学上可接受的载体为药学上可接受的溶剂。
[0029] 应理解目前临床文献关于多汗症是否导致过度出汗或过度出汗是否是多汗症的 一种似乎有矛盾，尽管如此本发明的治疗解决了所有过度出汗和与其相关或自其衍生的气 味。
[0030] 在另一实施方案中，本发明提供芜地铵在制备用于在需要的患者中局部治疗或预 防过度出汗的药物中的用途。
[0031] 本发明另一实施方案为4-[羟基(二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}_ 1-氮鑰双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(芜地铵），其用于局部治疗或预防过 度出汗。在一个实施方案中，该药学上可接受的阴离子为溴离子。
[0032] 本发明另一实施方案为治疗或预防过度出汗的方法，其中该方法包括向需要的患 者给药第一治疗剂(其为芜地铵)和至少一种其它治疗剂。所述给药可为同时给药，或相继 给药第一治疗剂和至少一种其它治疗剂（以任何顺序）。适当地，第二治疗剂也局部给药。在 一个实施方案中，该芜地铵和至少一种其它治疗剂在相同药物产品中给药。
[0033] 在另一实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，和 至少一种药学上可接受的溶剂.
[0034] 在一个实施方案中，本发明提供局部药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵，和 至少一种药学上可接受的溶剂，且其中当将该组合物局部施加至人皮肤，使用离体人皮肤 体外测量时，其具有至少0.2ng/cm2/小时的皮肤通量(flux)。
[0035] 本发明一个实施方案为局部药物组合物，其包含:治疗有效量的芜地铵，至少一种 药学上可接受的溶剂和渗透增强剂。
[0036] 本发明一个实施方案为局部药物组合物，其包含:治疗有效量的芜地铵;水，和水 可混溶的药学上可接受的溶剂。
[0037] 本发明一个实施方案为局部药物组合物，其包含:治疗有效量的芜地铵;水，水可 混溶的药学上可接受的溶剂，和渗透增强剂。
[0038] 本发明另一实施方案为局部药物组合物，其包含:治疗有效量的芜地铵;药学上可 接受的溶剂，和任选地螯合剂、渗透增强剂、抗氧化剂、PH调节剂和胶凝剂。
[0039] 在一个实施方案中，该组合物的形式为溶液、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、喷雾剂、气雾 剂或泡沫气雾剂。在另一实施方案中，该组合物为溶液。在另一实施方案中，该组合物为凝 胶。
[0040] 在一个实施方案中，该溶剂包括水和水可混溶的有机溶剂的混合物。在另一实施 方案中，水的存在量为约5%至约55%重量且水可混溶的有机溶剂的存在量为约45%至约 90 %重量，基于组合物的总重量。
[0041] 本发明另一实施方案为用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵 和药学上可接受的溶剂，其中该组合物在稳态产生少于2541hr*pcg/mL的AUC(O-t)。
[0042] 本发明另一实施方案为用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵 和药学上可接受的溶剂，其中该组合物在稳态产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水 平。
[0043]本发明另一实施方案为用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵 和药学上可接受的溶剂，其中该组合物产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水平，和 在稳态产生小于2541hr*pcg/mL的AUC(O-T)。
[0044] 在一个实施方案中，该芜地铵组合物每天两次、每天一次、每隔一天一次、每周三 次、每周两次或每周一次施加于受影响区域。
[0045] 在一个实施方案中，该芜地铵组合物以两阶段施加至受影响区域，其通过初始给 药方案(其可为每天两次，或每天一次），然后是维持阶段，其可为每隔一天一次，每周三次， 每周两次或每周一次进行。
[0046]发明详述
[0047]芜地铵通过以下化合物（I)的式子表示：
[0049]其中)T为药学上可接受的阴离子。
[0050] 该结构一种接受的化学名为4-[羟基(二苯基）甲基]-1_{2-[(苯基甲基)氧基]乙 基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷，和药学上可接受的阴离子。
[0051] 芜地铵任何合适的药学上可接受的阴离子对于本发明的使用是可接受的。适当 地，该药学上可接受的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸 根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺 酸根或对甲苯磺酸根。
[0052] 出于本文的目的，术语芜地铵通常以不带有术语"及其药学上可接受的阴离子"的 情况出现，且表示包含任何合适的药学上可接受的阴离子。在一些情况下，如出于计算剂量 的目的，在此处将提及芜地铵阳离子(即不带有该药学上可接受的阴离子的芜地铵）。
[0053] 然而