能性。因为基于组A或组B的数 据的模拟表明施加至未封闭的手掌后的浓度将是不可定量的，该剂量仅施加至组D(封闭的 手掌），而组C (未封闭的手掌)不会进行。
[0322] 组A、B和C的初步结果
[0323] 给药至未封闭的腋窝(组A)后，在8小时施加期末期从皮肤表面回收的平均(范围） 百分比剂量为80.6% (77.7-84.1%)。大多数受试者具有不可定量的血浆浓度或不完全的 分布。一个受试者直到给药后高达72小时具有可定量的血浆浓度，然后是在随访期即给药 后10-14天中不可定量的血浆浓度。因为已知芜地铵具有翻来覆去的药代动力学（即，吸收 速率相关的药代动力学），这些结果表明芜地铵在给药单剂量至少72小时后仍然被吸收，但 在10至14天是不吸收的（例如，3至10天的吸收是未知的）。至最大血浆浓度(C max)的中值时 间为13小时（范围：12h-30h)。平均(CV% )Cmax为2 · 33pg/mL(144 % )。由于在分布和消除阶段 大量血浆浓度低于定量限(BLQ)，在大多数受试者中计算末端消除半衰期(t1/2)和0至无穷 大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC(O-m)是不可能的。
[0324]给药至封闭的腋窝（组B)后，从皮肤表面回收的平均（范围）百分比剂量为75.4% (69.2%-81.7%)。该样品直到给药后16-72小时是可定量的，且在6个受试者中的5个具有 足够的分布。至最大浓度的中值时间为13小时（范围：2h-24h)。平均(CV% )(：_为7.92mg/mL (122%)。封闭的腋窝与未封闭的腋窝的Cmax比例平均为9.1倍(范围2至33.6倍）。由于末端 消除期中高度可变或BLQ浓度，tvdPAUCXO-m)的计算仅在两个受试者中是可行的。关于未 封闭的腋窝，一些受试者的血浆浓度-时间曲线表明该药物在治疗后直到72小时仍然被吸 收，但在治疗后10至14天未被吸收。因此，每天一次给药可能不是必需的，而如每周一次的 偶尔给药可能是可行的，取决于未来的模拟。
[0325]给药至封闭的手掌(组D)后，从皮肤表面回收的平均（范围）百分比剂量为52.5% (45 · 6 %-59 · 9 % )。不存在可定量的血浆浓度。
[0326]群体药代动力学模型
[0327] 皮肤给药至封闭的腋窝后的芜地铵浓度-时间数据与30分钟静脉内输注65mcg后 的浓度_时间数据组合。组合的药代动力学数据集通过双室群体药代动力学模型(PopPK)最 好地描述，其中一级消除从中心室进行，以及两个相继的吸收过程:零级过程随后是一级过 程，具有滞后时间（图5)。估算的平均(相对标准误差[RSE%])PopPK模型参数示于表6。给药 至封闭的腋窝后估算的绝对血浆生物利用度为0.19% (55.3%)。在全身可得的药物中， 9.70% (66.7 %)通过零级过程吸收。
[0328] 表6:静脉和皮肤给药至封闭的腋窝后描述组合的血浆数据的群体药代动力学模 型参数值。
[0329]
[0330] RSE% =相对标准误差，计算为标准误差/最终参数估值*100 C3AIC =赤池信息准 则。
[0331 ]重复剂量给药后的预测血浆浓度
[0332] PopPK模型用于模拟重复的每日一次剂量(QD)至封闭的腋窝达15天（图6)或重复 的每周一次剂量至封闭的腋窝达15周（图7)后的血浆浓度-时间曲线。进行模拟，假定1) 170mg(±20%CV)的1.85%(w/w)制剂施加至各腋窝；2)制剂施加至男性和女性两者;3)男 性和女性腋窝尺寸基于腋窝测量，如Cowan-Ellsberry C等人，Regul Toxicol Pharmacol 2008; 52:46-52所述。表6数据表示在15个QD剂量给药至封闭的腋窝后第15天药代动力学参 数，其通过模拟的血浆浓度-时间曲线的非房室分析(NCA)确定。
[0333] 表7:在15个QD剂量给药至封闭的腋窝后，通过模拟的血浆浓度-时间曲线的NCA分 析确定的第15天的药代动力学参数a。假定定量下限为0.348pg/mL而计算PK参数。
[0335] a数据表示所有参数的几何平均值(几何变异系数[以百分比])[范围]，除了累积 率和半衰期，它们表示为中值(90 %置信区间。AUCt，给药前至24h的血浆浓度时间曲线下面 积;AUCinf，给药前至无穷大的血衆浓度时间曲线下面积;Cmax，最大浓度;11 /2，半衰期。
[0336] 表8中的数据表示在15个周的剂量给药至封闭的腋窝后最后一个剂量之后的药代 动力学参数，其通过模拟的血浆浓度-时间曲线的非房室分析确定。
[0337] 表8:在15个周的剂量给药至封闭的腋窝后，通过模拟的血浆浓度-时间曲线的NCA 分析确定的药代动力学参数(给药的最后一天)a。假定定量下限为〇.348pg/mL而计算参数。
[0339] a数据表示所有参数的几何平均值(几何变异系数[以百分比])[范围]，除了累积 率和半衰期，它们表示为中值(90%置信区间）给药前至24h的血浆浓度时间曲线下 面积;AUCinf，给药前至无穷大的血衆浓度时间曲线下面积;Cmax，最大浓度;tl/2，半衰期。 [0340]在日剂量或周剂量的芜地铵腋窝给药后的暴露量超过每日一次吸入超治疗的 〇. 5mg剂量后观察到的CmaJPAUC(〇-T)的机率小于2.4%。
[0341 ]皮肤给药后在稳态在真皮中的预测的受体占据.
[0342]建立一种半机械的模拟模型以估算真皮中的受体占据％。一种方法是使用模拟模 型，其由"真皮"室、系统中心室和外周室组成，其中一级消除得自中心室，且零级吸收率得 自真皮皮肤表面。真皮至毛细血管中的扩散速率基于组织中小分子的扩散速率(0.162cm/ h)而计算，且距毛细血管的平均距离假定为约37.5μπι。受体占据使用受体-药物开/关率和 通过Ki (0.062ηΜ)确定的比例模拟。
[0343]模拟结果预测皮肤中稳态的受体占据％为20_100%。
[0344] 本文引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此引入作为参考，如同 指明各单独的出版物具体和单独地完全在此引入作为参考一样。
[0345] 上述说明书完全公开了本发明，包括其优选的实施方案。本文具体公开的实施方 案的修饰和改进是在以下权利要求范围内的。不用进一步详述，相信本领域技术人员可使 用前述的说明以其最大程度利用本发明。因此，本文的实施例应解释为仅为说明性的，不以 任何方式限制本发明范围。其中要求保护排他性质或特权的本发明的实施方案如下限定。
【主权项】
1. 化合物4-[羟基(二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鑰双环[2.2.2] 辛烷及其药学上可接受的阴离子(芜地铵），其用于局部治疗或预防过度出汗。2. 根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述药学上可接受的阴离子选自氯 离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠 檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。3. 根据权利要求1或2的用于所述用途的化合物，其中所述药学上可接受的阴离子为溴 离子。4. 根据权利要求1至3任一项的用于所述用途的化合物，其中所述4-[羟基(二苯基）甲 基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子 的存在量为约〇. 1 %至约10%重量，且施加至BSA的最大20%。5. 根据权利要求1至3的用于所述用途的化合物，其中所述4-[羟基（二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子以一定 量存在，且剂量为0.01至10，〇〇〇mg。6. 根据权利要求4或5的用于所述用途的化合物，其中施加至受影响区域的单独剂量为 约0.37至约31.6mg/剂4-[羟基(二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鑰双环 [2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(相当于0.44至38mg/剂芜地溴铵）。7. 根据前述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其中所述芜地铵在稳态产生小 于1607pcg/mL的最大全身血衆水平。8. 根据前述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其中所述芜地铵在稳态产生小 于2541hr*pcg/mL的全身AUC(O-t)。9. 根据权利要求1至8任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物配制为用于局 部直接给药于人患者的受影响区域的药物。10. 根据权利要求9的用于所述用途的化合物，其中所述药物配制为单位剂量形式。11. 根据权利要求9或10的用于所述用途的化合物，其中所述药物的形式为溶液、凝胶、 乳膏、软膏、洗剂、喷雾剂、气雾剂或泡沫气雾剂。12. 根据权利要求9至11的用于所述用途的化合物，其中所述药物每天两次、每天一次、 每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次施加于受影响区域。13. 根据权利要求1至12任一项的用于所述用途的化合物，其中所述过度出汗为多汗 症。14. 用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的4-[羟基（二苯基）甲基] [(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鑰双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(芜地铵）， 和至少一种药学上可接受的溶剂。15. 根据权利要求14的药物组合物，其中所述组合物具有的皮肤通量为至少0.2ng/cm2/ 小时，其使用离体人腹部皮肤体外测量。16. 根据权利要求14或15的药物组合物，其中所述溶剂包含水和至少一种水可混溶的 有机溶剂的混合物。17. 根据权利要求16的药物组合物，其中水的存在量为约5 %至约55 %重量且水可混溶 的有机溶剂的存在量为约45%至约90%重量，基于组合物的总重量。18. 根据权利要求14至17任一项的药物组合物，其中所述水可混溶的有机溶剂为选自 以下的醇：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、叔丁基醇、苄醇、四氢糠醇、丁二醇、 二甘醇、二乙二醇单乙醚、二丙二醇、乙二醇、乙基己二醇、乙二醇、1，2-己二醇、己二醇、戊 二醇、丙二醇、丙二醇，及其混合物。19. 根据权利要求16至18任一项的的药物组合物，其中所述水可混溶的有机溶剂包含 二乙二醇单乙醚和丙二醇的混合物。20. 根据权利要求14至19任一项的药物组合物，还包含渗透增强剂。21. 根据权利要求18的药物组合物，其中所述渗透增强剂和至少一种水可混溶的溶剂 相同。22. 根据权利要求14至19任一项的药物组合物，其中所述组合物为溶液。23. 根据权利要求14至19任一项的药物组合物，其中所述组合物为凝胶。24. 局部药物组合物，其包含： a) 芜地铵，以约0.5%至约5%重量的量存在； b) 水，以约5 %至约55 %重量的量存在;和 c) 至少一种水可混溶的有机溶剂，以约45 %至约90 %重量的量存在， 其中所有％基于组合物的总重量。25. 局部药物组合物，其包含 a) 芜地铵，以约0.5%至约5%重量的量存在； b) 水，以约5 %至约25 %重量的量存在;和 c) 至少一种水可混溶的有机溶剂，以约70%至约90%重量的量存在，其为包含二乙二 醇单乙醚和丙二醇的混合物， 其中所有％基于组合物的总重量。26. 减少或防止出汗的方法，包括向人的皮肤施加治疗有效量的组合物，该组合物包含 4_[羟基(二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷，及其药 学上可接受的阴离子(芜地铵），以及其药学上可接受的载体。27. 在需要的人中治疗多汗症的方法，包括向所述人的皮肤施加治疗有效量的组合物， 该组合物包含4-[羟基(二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2] 辛烷，及其药学上可接受的阴离子(芜地铵），以及其药学上可接受的载体。28. 在需要的人中治疗或最小化或预防与人汗腺和皮肤相关的令人不快的气味的方 法，包括向所述人的皮肤施加治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[羟基(二苯基）甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鑰双环[2.2.2]辛烷，及其药学上可接受的阴离子(芜 地铵），以及其药学上可接受的载体。29. 预防或治疗过度出汗或多汗症的方法，包括相继或同时向需要的患者给药治疗有 效量的第一治疗剂，其为4-[羟基(二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1_氮鑰双 环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子(芜地铵），以及至少一种其它治疗剂。30. 根据权利要求27的方法，其中芜地铵和至少一种其它治疗剂在相同药物产品中给 药。31. 用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂， 其中所述组合物在稳态产生小于1607pcg/mL的宪地铵的最大血衆水平。32. 用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂， 其中所述组合物在稳态产生小于2541hr*pcg/mL的AUC(O-t)。33.用于局部给药的药物组合物，其包含治疗有效量的芜地铵和药学上可接受的溶剂， 其中所述组合物产生小于1607pcg/mL的芜地铵的最大血浆水平，和在稳态产生小于 2541hr*pcg/mL的AUC(O-t)。
【专利摘要】本发明提供4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷及其药学上可接受的阴离子，其用于局部治疗或预防过度出汗，以及包含这些成分的组合物。
【IPC分类】A61Q15/00, A61P17/00, A61K31/439
【公开号】CN105555269
【申请号】CN201480043419
【发明人】T.X.佩内-杜米特雷斯库, E.K.赫西, M.G.拉姆, J.莱恩, L.卢佩诺克, M.R.卢克, L.L.桑托斯, V.D.施米思
【申请人】葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年7月30日
【公告号】CA2919979A1, EP3027184A1, US20150037269, US20160166487, WO2015015446A1