多孔膜、内置多孔膜的血液净化用模块以及多孔膜的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及多孔膜、内置多孔膜的血液净化用模块以及多孔膜的制造方法。特别 涉及用于人工肾脏用途的多孔膜。
【背景技术】
[0002] 多孔膜适于通过孔的大小进行液体中的物质的筛分的膜分离，在血液透析或血液 过滤等医疗用途、家庭用净水器或净水处理等水处理用途等广泛范围内使用。
[0003] 其中，在血液透析等的血液净化领域中，要求仅透过血中不需要的小?中分子量 物质、不透过必需的大分子量物质这样的具有高的分级性能的分离膜。作为代表性的小分 子量物质，可举出属于尿毒素的尿素、肌酸酐、磷等。在透析中，这些物质由于利用扩散的除 去占支配地位，因此要求透水性高的分离膜。此外，作为代表性的中分子量物质，可举出02-微球蛋白。扮-微球蛋白是分子量约为12000的蛋白质，被认为是透析淀粉样改性的原因物 质，在透析时要求除去。另一方面，作为分子量约为66000的蛋白质的白蛋白是承担浸透压 的保持、物质的保持?运输等各种功能的血中所需的蛋白质且需要抑制透析时的损失。此 外，近年来，认为在以W-微球蛋白为代表的分子量30000左右的区域也存在成为除去的对 象的物质。
[0004] 即，在透析中使用的分离膜中，要求具有高的透水性能和高的蛋白质分级性能的 多孔膜。尤其是，近年来受到注目的血液透析过滤法是将以透析液进行稀释的血液介由分 离膜通过而过滤浓缩血液的治疗方法，因此对血液透析过滤中使用的分离膜要求高的透水 性。此外，要求上述具有高的分子量的^-微球蛋白的除去性能高、白蛋白的损失少、蛋白质 分级性能高。
[0005] 若为了抑制白蛋白的损失而减小多孔膜的孔径，则透水性能下降，尿毒素等小分 子量物质的除去性能下降。另一方面，若为了提高扮-微球蛋白的除去性能而增大孔径，则 透水性提高，但存在白蛋白的损失量增大的问题。如此，透水性和蛋白质分级性能很大地受 到多孔膜的表面的孔径的影响，难以兼具透水性能和蛋白质分级性能。
[0006] 为了提高多孔膜的透水性能和分级性能，有拉长表面的孔而使孔的长径相对于短 径增大的技术。作为拉长多孔膜的表面的孔的方法，有在将多孔膜固化之后施加延伸的方 法以及在将多孔膜固化之前施加牵伸的方法。
[0007] 施加延伸而制造的多孔膜公开于专利文献1、专利文献2中。施加牵伸而制造的多 孔膜公开于专利文献3、专利文献4中。通过调整制膜原液的组成或制膜温度来控制由相分 离所致的孔的成长和凝固，从而设为拉长内表面的孔而成的形状的多孔膜记载于专利文献 5、专利文献6中。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1:日本特开昭64-75015号公报
[0011] 专利文献2:日本特开昭59-64055号公报 [0012] 专利文献3:国际公开第2010/029908号 [0013] 专利文献4:日本特开平6-165926号公报 [0014] 专利文献5:日本特开昭58-114702号公报 [0015] 专利文献6:日本特开平9-308685号公报
【发明内容】
[0016] 在专利文献1中记载有通过延伸使表面的孔的长径为短径的1.5倍以上的多孔膜。 然而，孔的短径为较大的3mi~30mi，则无法进行蛋白质的分级。此外，对长径的偏差既没有 记载也没有启示。专利文献2中记载有通过延伸使表面的孔的长径为短径的1.5~20倍的血 液处理用的多孔膜。然而，未记载表面的孔的短径的范围，也未记载有助于分级性能的长 径、短径的偏差。
[0017] 在专利文献3中记载有施加牵伸而制造的表面的孔的短径与长径的比和开孔率大 的净水器用的中空丝膜。然而，表面的孔的短径为较大的lMi，因此无法进行蛋白质的分级， 此外，孔径的偏差也相对变大，但关于其改善没有记载。进而，对透水性和生物体适性的提 高所需的亲水性高分子的残留量也没有记载。专利文献4中记载有将表面的孔的短径设为 lnm~50nm的多孔膜，记载了以充分高的牵伸比进行纺丝。然而，对长径与短径的比率没有 记载，然而，如下所述，即使提高了牵伸比，长径相对于短径的比率也未必增高。此外，对有 助于分级性能的孔径的偏差也没有特别清楚记载。另外，对表面的孔的长径没有记载。 [0018]专利文献5中记载有内表面的短径的平均值为50nm以下且长径与短径的比率为3 倍以上的中空丝膜。此外，记载有优选使孔的短径尽量均匀的主旨，但对具体的达成方法没 有记载，至少未记载用于拉长表面的孔的延伸、牵伸，因此无法实现孔径的偏差的精密的控 制，无法期待高的分级性能。另外，外表面的孔径稍小，因此透过阻力变大，难以提高透水 性。专利文献6中记载有表面的孔的长径为短径的2倍以上、优选为3倍以上且孔的短径的下 限为20nm的多孔膜。在该文献中，"若平均宽度小于0.02mi，则透水速度变小，血液过滤时的 超滤速度变小，此外，经时性地容易发生堵塞，尿素、肌酸酐等尿毒性物质的透过率下降。更 优选的平均宽度的下限为〇. 〇4mi"，未考虑本发明中的孔的短径的范围中的孔的长短比、孔 径的偏差。另外，对于表面的孔的短径，虽然记载了为了得到稳定的分级特性，优选为均匀， 但对具体的实现方法没有记载，例如没有对拉长表面的孔的延伸、牵伸的记载，因此无法精 密地控制孔的长径与短径的偏差的可能性高。
[0019] 本发明的目的是提供一种兼具高的透水性能和高的分级性能的多孔膜。
[0020] 本发明为了解决上述课题，具有以下构成。
[0021] 即，根据本发明，提供一种用于血液净化用途的多孔膜，膜中的亲水性高分子的含 量为0.5重量％~4重量％，形成于一侧表面的孔是满足以下(A)和(B)。
[0022] (A)孔的长径相对于短径的比的平均值为3以上
[0023] (B)上述短径的平均值为5nm~20nm，其标准偏差为4nm以下这里，孔径的测定方法 如下所述。
[0024]根据本发明的优选方式，形成于一侧表面的孔满足以下(C)和(D)。
[0025] (C)孔的长径相对于短径的比的平均值为1.5以上
[0026] (D)短径的平均值为0 ? 2mi~0 ? 6wn
[0027] 即，形成于一侧表面的孔满足上述(A)和(B)，形成于其相反侧的表面的孔满足上 述(C)和(D)。根据本发明的更优选方式，上述多孔膜为中空丝膜，但根据进一步优选方式， 在中空丝膜中，满足(A)和(B)的表面为内表面，满足上述(C)和(D)的表面为外表面。用于血 液净化用途时，血液通过膜的内侧，血液中的不需要的物质从更微小的孔径的孔的内表面， 朝着相对大的孔径的孔的外表面被除去。
[0028] 根据本发明的另一优选方式，满足上述(A)和（B)的孔的表面的开孔率为1 %~ 10%〇
[0029] 根据本发明的优选方式，多孔膜的主成分的原材料为非结晶性高分子，根据进一 步优选方式，上述非结晶性高分子为聚砜系高分子。主成分是指在膜中显示最多的重量比 例的成分。
[0030] 根据本发明的其它方式，提供一种内置上述多孔膜的血液净化用模块。
[0031] 根据本发明，可以提供一种兼具高的透水性能和分级性能的多孔膜。例如，若应用 于血液净化用、尤其是人工肾脏用的中空丝膜，则可以得到尿毒素等小分子量物质的除去 性能优异，且具有微球蛋白等小分子量蛋白质可透过、但白蛋白等中分子量蛋白质不透 过这样的高的分级性能的模块。
【附图说明】
[0032]图1是通过实施例1的方法而制造的多孔膜的表面的扫描型电子显微镜（SEM)照 片。
[0033]图2是对图1的SEM图像进行二值化处理后的图像。
[0034]图3是葡聚糖分级曲线的图。
【具体实施方式】
[0035] -般而言，多孔膜根据表面的孔的尺寸对除去对象物质进行筛分，因此在膜的表 面的孔为椭圆形而具有长径方向和短径方向时，分级性能依赖于表面的孔的短径。例如，多 孔膜为中空丝膜时，在纺丝时，将正在固化的原液在长边方向拉长，因此孔在长边方向被拉 长，因此通常中空丝膜的长边方向为孔的长径，与长边方向垂直的方向的径为短径。利用孔 进行尺寸筛选时，除去物质由于布朗运动等的影响而与实际的尺寸相比在外观上变大，因 此表面的孔径需要制成与除去物质的尺寸相比大的孔径。若考虑该情况，则将本发明所涉 及的多孔膜用于血液净化用途、例如作为中空丝膜时，作为除去对象物质的微球蛋白的 分子尺寸为3nm左右，因此为了除去微球蛋白，将膜的一侧表面(具有分级作用的面，在 中空丝膜的情况下通常为内表面)的孔的短径的平均值设为5nm以上，优选设为7nm以上，进 一步优选设为l〇nm以上。若该表面的孔的短径小于5nm，透水性能也显著下降，因此不优选。 另一方面，在透析中不优选除去的白蛋白的分子尺寸为8nm左右，因此为了不透过白蛋白， 将上述表面的孔的短径的平均值设为20nm以下，优选设为18nm以下，更优选设为15nm以下， 进一步优选设为12nm以下。如此，通过以上述方式控制孔的短径，可以提高成为除去对象的 蛋白质和成为非除去对象的蛋白质的分离性能。
[0036] 为了提高蛋白质的分级性能，对于上述表面的孔的短径，不仅需要考虑平均值，对 偏差也需要考虑。本发明中，表示上述表面的孔的短径的偏差的标准偏差为4nm以下，优选 为3.8nm以下，进一步优选为3.5nm以下。另一方面，由于难以控制孔径，因此标准偏差为2nm 以上较为妥当，若为2.5nm以上则更容易实现。对于减小表面的孔径的偏差，将表面的孔在 长径的方向拉长是有效的。例如，在中空丝膜的情况下，通过将中空丝在长边方向拉长，圆 形的孔被拉长，孔成为椭圆形，其结果，孔的短径的偏差被抑制。若将表面的孔在长径的方 向拉长，则孔的短径越大越容易变形，因此大的孔的短径相对较小，小的孔的短径没有什么 变化，其结果，短径的偏差减少。对于分级性在以后阐述，其可以通过将相对于各分子量的 葡聚糖筛分系数的值进行绘制而成的分级曲线的倾斜度的绝对值来算出。
[0037] 通过在极力抑制表面的孔的短径的变化的情况下增大长径，可以在维持分级性能 的情况下减少水的透过阻力，能提高透水性。在透析中，膜的透水性能越高，小分子量物质 的扩散性能越会提高，除去性能也会提高。即，孔的长径相对于短径的比（长径/短径）的平 均值越大，相对于分级性能的透水性能变得越大。因此，上述比的平均值需要为3以上，更优 选为3.5以上。然而，另一方面，从膜结构的强度的观点出发，上述比的平均值优选为6以下， 更优选为4以下。
[0038] 如上所述，作为增大表面的孔的长径相对于短径的比的平均值的方法，将孔拉长 的方法是有效的，更具体而言，有在多孔膜固化后拉长的延伸法和增大牵伸比而在多孔膜 固化之前进行拉长的方法。其中，增大牵伸比的方法不受多孔膜的制造方法、原材料的限 制，可以广泛应用，因此优选。另一方面，若多孔膜的强度不强则无法应用延伸法，因此限于 膜原材料为结晶性高分子等的情况。
[0039] 牵伸比是指将多孔膜的引出速度除以从喷出制膜原液的狭缝的喷出线速度的值。 喷出线速度是指将喷出流量除以属于喷嘴的喷出原液的部分的狭缝的截面积的值。因此， 为了提高牵伸比，通常使用提高引出速度的方法，在本发明中，优选采用增大狭缝的喷出部 分的截面积的方法。增大该狭缝的截面积的方法不改变多孔膜的形状就可容易地提高牵伸 比，因此优选。在提高引出速度的方法的情况下，多孔膜的截面积减少，因此有可能多孔膜 的物理强度下降，此外，