一种组合物及其在抗心衰药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 屯、衰化ear化ilure，HF)是指屯、脏功能异常导致屯、脏累血量不能满足组织代谢需 要的一种病理生理状态。病因是屯、脏负荷过重、屯、肌本身舒张受限，及任何原因导致的初始 屯、肌损伤;而感染、贫血、妊娠、分娩、屯、律素乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制屯、脏药诱发加重 HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到神 经-内分泌激素的激活起重要作用(交感?肥TRAST等激活）；90年代W后逐渐明确了 "屯、肌重 塑"（remodelling)是导致屯、衰的发生发展的基本机制。屯、衰又分为急性屯、衰和慢性屯、衰。
[0003] 目前对于屯、衰的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解屯、衰症状的同时 具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其 衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Ayumi Ohsaki et al.， 2011 . Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia 口^6￥日131^;[.了日化日11日化0]11日1:1日'3 52(2011)1375-1377)的化合物，我们对化合物1进行 了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV 制备了组合物并对该组合物抗抗屯、衰活性进行了评价，其具有抗屯、衰活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物ΙΠ 和化合物IV组成，该组合物 中化合物ΠI和化合物IV的质量百分数分别为20 %和80 %。
[0006]
[0007]本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[000引药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗屯、衰作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0009] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加 W限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物Salviskinone A的制备
[0011] 化合物Salviskinone A(I)的制备方法参照Ayumi Ohsaki等人发表的文献(Ayumi Ohsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii.Tetrahe虹on Letters 52(2011)1375-1377)的方法D
[0012]
[0013] 实施例2 Salviskinone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0014] 将化合物I(312mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化锭（TBAB) (0.08邑），1，2-二漠乙烧(3.760邑，20.00111111〇1)和61^的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄氏 度揽拌12h"12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂4次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去除 溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)， 收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末(327mg，78%)。
[001 引 iHMffi(500MHz，DMS0-d6)S6.63(s，lH)，6.37(s，lH)，5.81(s，lH)，4.51(s，2H), 3.84(s，lH)，3.79(s，2H)，2.15(s，lH)，2.04(s，lH)，1.91(s，lH)，1.65(s，lH)，1.39(s，3H), 1.08(3,6扣，0.99(3，細）.
[0016] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.07(s),183.70(s),154.38(s),147.57(s),140.21 (s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49(s),37.54 (s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+扣+calcd for C2抽2泌r03:419.1222;found 419.1220.
[001 引
[0019] 实施例3 Salviskinone A的0-(咪挫基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 将化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于30mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(690mg， 5. Ommo 1)，舰化钟（2 5 2mg，1.5mmo 1)和咪挫（8 7 Omg，1 Ommo 1)，混合物加热回流4h。反应结束 后将反应液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取3次，合并有机相。依次用水和饱和食盐 水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗 品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬= 100:0.2，v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥 去溶剂即得到化合物ΠΙ的淡栋色固体(144.1mg，71%)。
[00別]1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S7.91(s，lH)，7.16(s，lH)，6.65(d，J=103.6Hz，2H), 6.41(s,lH),5.76(s,lH),4.50(s,2H),4.39(s,2H),3.82(s,lH),2.05(s,lH),1.94(s,lH), 1.87(3，1扣，1.61(3，1扣，1.30(3,3扣，0.99(3,6扣，0.90(3，細）.
[0022] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.81(S),183.33(s),153.90(s),147.28(s),139.81 (s)，139.19(s)，136.14(s)，l：M.34(s)，130.77(s)，128.43(s)，128.01(s)，118.85(s)， 118.53(s),69.03(s),45.02(s),43.70(s),37.46(s),33.09(s),25.87(s),25.06(s), 24.29(s),23.03(s),23.05(s),22.41(s).
[0023] HRMS化SI):m/z[M+H]+calcd for C2出31 化〇3:407.2335;found:407.2331。
[0024]
[00巧]实施例4 Salviskinone A的0-(Ξ挫基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 将化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(345mg， 2.5mmo 1)，舰化钟（84mg，0.5mmo 1)和 1,2,3-Ξ氮挫（2760mg，40mmo 1)，混合物加热回流4h。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取3次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗 脱带即得到化合物IV的黄色粉末（134.3mg，66%)。
[0027] 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S8.37(s，lH)，7.95(s，lH)，6.35(s，lH)，6.14(s, lH)，5.35(s，lH)，4.13(s，lH)，4.42(d，J=16.4Hz，3H)，3.71(s，lH)，2.13(s，lH)，2.05(s， lH)，1.81(s，lH)，1.6