用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、乳腺癌的孕酮拮抗剂，例如cdb-4124的制作方法
【专利说明】用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、乳腺癌的孕酮拮 抗剂，例如CDB-4124
[00011 本申请是国际申请号为PCT/US2009/041826、国际申请日为2009年4月27日、发明 名称为"用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、乳腺癌的孕酮拮抗剂，例如CDB-4124" 的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为 200980114978.80 [0002]交叉参考相关申请
[0003] 本申请享有于2008年4月28日提交之美国临时申请61/048,472号的利益，且随附 该临时申请的相关内容供参考。
技术领域
[0004] 本发明与治疗雌激素依赖症的组合物和方法有关。尤其是，本发明与包含一种或 几种孕激素拮抗剂的组合物有关，而该等拮抗剂可抑制子宫内膜增殖。
【背景技术】
[0005] 雌激素是对多个生理过程至关重要的一组激素，而该等生理过程包括子宫和乳房 发育、骨密度的维持以及通过改善血脂状况来保护心血管。雌激素的作用是通过与细胞核 内的雌激素受体结合来介导的。
[0006] 根据经典模型，细胞核内未被占据的雌激素受体在与雌激素结合后，
[0007] 即能够与雌激素应答基因启动子上的DNA序列产生相互作用。结合在DNA上的雌激 素受体可正或负调节该等基因的转录。
[0008] 已知，雌激素可使乳房和子宫组织快速增殖。例如，人们已经证实，对更年期女性 施用无拮抗的雌激素可导致子宫内膜增殖和子宫内膜癌。与此相反，孕激素可显著对抗雌 激素依赖的子宫内膜增殖和癌症发生。因此，为对抗无拮抗雌激素的作用，孕激素通常被指 定为激素替代疗法(HRT)的一部分。然而，妇女健康倡议(Women's Health Initiative)近 期的一项大型临床研究表明，结合雌激素和醋酸甲羟孕激素联用可增加心血管疾病、中风、 肺栓塞和乳腺癌的患病风险。此外，对猕猴进行手术绝经的实验数据表明，雌激素和孕激素 联用方案使乳房增殖和增生的程度高于单独使用雌激素的方案。同时服用孕激素还可引起 突破性出血，从而进一步限制其作为阻止雌激素快速增殖作用的试剂的适用性。
[0009] 许多可影响雌激素受体雌激素依赖活性的化合物的工艺技术已为人所知。根据多 种因素，该等化合物可完全起到雌激素的作用（即模拟雌激素）、完全抑制雌激素（即阻碍雌 激素的作用）或介于两种作用之间。这种可表现出雌激素和抗雌激素混合特性的化合物称 为选择性雌激素受体调节剂(SERMhSERM以组织特异性的方式发挥其雌激素或抗雌激素作 用。这种组织特异性的机制尚不明确，但可能涉及(尤其是)辅阻遏物和辅活化子蛋白的补 充，而该等带白的相对表达水平可随组织类型和雌激素受体异构体α和邱勺组织特异性表达 的不同而发生变动。雌激素受体α是一种激活子，而雌激素受体β则可通过与雌激素受体α形 成异源二聚体来抑制其活性。
[0010] SERM的双重活性可为女性带来多种潜在的好处。SERM的雌激素特性可用于治疗或 预防因雌激素缺乏而引起的疾病(如骨质疏松），同时还可将雌激素的某些不良作用降至最 低。相反地，SERM的抗雌激素特性可用于预防或治疗乳腺癌等疾病，而此时，雌激素活性则 为不良作用。然而，子宫内膜增殖与SERM疗法有关，因而限制了其使用。
[0011 ]例如，已证明，SERM他莫昔芬（tamoxifen)可在乳房中起到抗雌激素的作用，即抑 制雌激素的增殖作用，而且随后还发现，该药物可用于治疗某些类型的乳腺癌。另外，他莫 昔芬对骨骼和子宫表现出雌激素作用，并与子宫内膜增殖和子宫内膜癌发病率增加有关， 这就限制了其作为抗雌激素的可用性。
[0012] -项对灵长类动物开展的初步研究似乎表明，抗孕激素可对子宫内膜起到抗增殖 的作用。但让人忧虑的是，长期采用抗孕激素进行治疗可能会因无拮抗雌激素的作用而导 致子宫内膜增殖。多项研究已经表明，长期服用抗孕激素的女性子宫内膜增殖加剧，而且随 着服药时间的延长，病情不断恶化。
[0013]另外，近期对成年女性开展的多项调查显示，用抗孕激素治疗女性子宫内膜组织 异常似乎可增加，尤其是突破性出血的风险。上述研究结果劝阻人们不可长期服用抗孕激 素。
[0014] 但仍有必要制定一个适于长期服用抗孕激素的治疗方案，既可抑制雌激素对机体 的增殖作用，保持雌激素对机体的有益作用，又可降低或消除长期服药的副作用。 发明概要
[0015] 本发明与服用组合物(含一种孕激素受体拮抗剂)的方法有关。孕激素拮抗剂可以 是一种纯抗孕激素或一种选择性孕激素受体调节剂(SPRM)。在某优选实施例中，孕激素拮 抗剂的糖皮质激素受体亲和力较低。在另一个优选实施例中，女性服用孕激素拮抗剂并未 充分降低其雌激素的水平。最为优选的是，该孕激素拮抗剂为CDB-4124。
[0016] 根据本发明，从月经周期的某一时间点开始服用组合物，可使妇女在该周期结束 时月经来潮。相应地，最好是从月经周期第14天或该日之后开始服用组合物。例如，可从月 经周期第14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天或该等日期之后开始服用组合物。
[0017] 在某实施例中，服用该等组合物可使妇女在整个治疗期间不来月经。因此，根据该 实施例，在月经周期的某一时间点开始服用组合物，可使妇女在该周期结束时月经来潮;但 在治疗期间不来月经。
[0018] 在另一个实施例中，服用该等组合物可使妇女在治疗期间周期性来月经。例如，间 歇性服用组合物，可使受试者在整个治疗期间周期性行经。该方法有望避免与子宫内膜停 滞(stagnant endometrium)相关的潜在不良影响，而该等子宫内膜停滞可能伴随孕激素诘 抗剂扩展治疗而生。
[0019] 为预防雌激素依赖症，可服用组合物。组合物可治疗的雌激素依赖症，包括但不限 于子宫内膜增殖。
[0020] 服用组合物还可预防和/或改善与生殖道异常和生殖激素紊乱有关的疼痛。例如， 为预防和/或改善性交疼痛、痛经、与月经周期相关的偏头痛、经前期综合症或与功能失调 性子宫出血、子宫肌瘤和/或子宫内膜异位症相关的疼痛，可让妇女服用组合物。在一个优 选实施例中，某妇女为治疗与子宫内膜异位症相关的疼痛而服用组合物。一方面，长期服用 孕激素拮抗剂可治疗与子宫内膜异位症相关的疼痛。
[0021]接受雌激素和/或SERM治疗的妇女也可服用组合物。一方面，本发明还提供了预防 在接受雌激素和SERM治疗过程中发生子宫内膜增殖和/或子宫内膜癌的方法。
[0022]图片概述
[0023]图1描述了选择性孕激素受体调节剂对大鼠血清皮质醇的作用。
[0024]图2描述了⑶B-4124对大鼠血清皮质醇的剂量依赖效应。
[0025] 图3为妇女月经周期的时间线。子宫内膜上血管和腺体的形成可视作始于月经周 期的第5天左右，并在孕激素的影响下于第14天和该日之后急剧增加。
[0026] 本发明的详细说明
[0027] "有效剂量"一词是指足以发挥所需效果（如，抑制子宫内膜增殖或治疗子宫内膜 异位症相关疼痛)的组合物活性组分的量。
[0028] "雌激素依赖症"包括任何与雌激素相关的疾病，例如(不限于)子宫内膜增殖、突 破性出血、少量出血(spotting)和子宫内膜癌。
[0029] "选择性孕激素受体调节剂"是指以组织特异性的方式影响孕激素受体功能的化 合物。在某些组织(如，子宫）中，该等化合物作为孕激素受体拮抗剂，而在其它组织中，则作 为孕激素受体激动剂。
[0030] "治疗"是指治疗处理和预防剂或预防措施，其目的是预防或缓解(减轻)不希望出 现的生理变化或异常。就本发明而言，有益或所需的临床结果包括但不限于，症状得以缓 解、疾病得到控制、病情稳定（即不再恶化）、疾病进展推迟或放慢、病情得到改善或缓解以 及(部分或整体)好转，且无论该等结果为可检测还是不可检测。与未接受治疗的预期寿命 相比，"治疗"亦可指延续生命。需要接受治疗的患者，包括已出现病情或病症，以及可能出 现病情或病症，或那些病情或病症可以得到预防的患者。
[0031] "孕酮促效剂"指与孕酮受体结合并模仿天然激素作用的化合物。
[0032] "孕酮拮抗剂"指与孕酮受体结合并抑制孕酮作用的化合物。
[0033] 本文所述与子宫内膜组织增殖有关的"抑制"，指相对于相同病况下未经治疗的子 宫内膜组织的子宫内膜组织的有丝分裂增殖由于服用孕酮拮抗剂而得到抑制，并不同于细 胞死亡（如细胞凋亡）。孕酮拮抗剂对抑制子宫内膜有丝分裂增殖的作用，可在子宫细胞系 (举例来说）中进行测试，或(举例来说)通过在细胞中加入溴脱氧尿苷(BrdU)，并使用孕酮 拮抗剂进行治疗，以控制(未经治疗的)细胞。
[0034] 本文所述女性身体中的激素水平"无明显减少"，指在服用发明药物期间，激素水 平维持在正常范围内。因此，只要激素水平维持在正常范围内，则可以认为激素水平可能出 现某种程度的减低。
[0035] 本文所述的女性身体中的激素水平"无明显增加"，指在服用发明药物期间，激素 水平维持在正常范围内。因此，只要激素水平维持在正常范围内，则可以认为激素水平可能 出现某种程度的提升。
[0036] 本文所述的女性子宫粘膜"无明显增厚"，指在给药期间，通过如前所述的测量方 法进行测量，发现女性的子宫粘膜的厚度未超过19毫米。因此，只要女性的子宫粘膜厚度未 超过19毫米，则可以认为在给药期间，可能出现某种程度的增厚。正常情况下，在给药期间， 女性子宫粘膜的厚度应小于15毫米，但厚度小于10毫米更为理想，而厚度小于7毫米最为理 想。与基准测量值相比，女性子宫粘膜增厚可能小于100%，增厚小于50%较为理想，增厚小 于25 %最为理想。
[0037]本发明与包含孕酮拮抗剂的组合物有关，理想的服药量应能够有效抑制子宫内膜 增殖。如下所述，在使用CDB-4124进行为期六个月治疗的方案中，使用浓度更高的药物，能 够在更大程度上抑制增殖。
[0038]相关研究表明，从女性月经周期的第5天开始使用孕酮拮抗剂CDB-4124,能够对子 宫内膜的厚度产生反剂量依赖性的效果。也就是说，服用浓度相对较低的CDB-4124,可在治 疗期间导致子宫粘膜出现明显增厚。使用浓度较高的CDB-4124,将能够减轻此类作用。由于 子宫内膜腺的囊性扩张是使用CDB-4124进行治疗期间出现子宫内膜增厚的主要原因，因此 需要针对这一意外情况采取相应对策。
[0039] 如果治疗从女性月经周期的某个时间点开始，并要求在月经周期结束时不会出现 月经来潮(如月经周期的第5天），导致囊性腺胀大并造成子宫内膜增厚和硬化的任何残余 (未阻滞)孕酮，将致使子宫粘膜出现血管化及腺状活动，直至积聚的CDB-412浓度足以阻滞 残余的孕酮。增厚的子宫内膜将较为脆弱，并可能在治疗期间出现分裂和出血。病例11中更 详细的描述表明，如果在女性月经周期的初期使用浓度相对较低的孕酮拮抗剂CDB-4124， 将导致在治疗期间子宫内膜出现增厚，并可能造成出血。
[0040] 根据本发明，在女性月经周期的黄体期阶段服用孕酮拮抗剂，将在月经周期结束 时出现月经来潮。因此，从卵泡期阶段开始用药时，使用浓度较低的孕酮拮抗剂将不会导致 子宫内膜增厚。由于任何初步形成的囊腺均可能在月经来潮期间脱落，此时，孕酮拮抗剂浓 缩物已积聚到足以抑制任何残余孕酮的程度。所有抗孕激素均具备相同的优点，这点可通 过在女性月经周期的卵泡期阶段服用此类药物所观察到的形态异常加以证明。
[0041] 因此，从某种意义上来