通过雾化施用肺表面活性剂的改进的方法和系统的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物咽后灌注领域，具体地，本发明涉及通过雾化施用肺表面活性剂 的方法和系统。
【背景技术】
[0002] 在肺中使用药物通常面临的问题在于，在功效和治疗侵入力之间找到良好的平 衡。这对于婴儿(在下文中，术语新生儿用作婴儿的同义词）而言是尤其困难的。早产新生儿 可能受nRDS(新生儿呼吸窘迫综合症)影响，一种引起肺表面活性剂缺乏的普遍性不成熟所 导致的肺病。多年来，通过气管灌注将外源肺表面活性剂作为药丸施用给保持处于机械通 气下的插管的早产新生儿，来治疗nRDS。尽管这种治疗是非常有效的(通过死亡率降低已经 得到证明），但是其可能存在一些缺陷，这些缺陷对于机械通气(体积/气压伤)而言是固有 的，并且对于不管怎样总是侵入式的插管手术而言是固有的。
[0003] 鉴于与插管和机械通气相关的可能的并发症，注意力已经集中于施用外源肺表面 活性剂的不同方法。
[0004] 具体地，作为可能的呼吸支持，在新生儿重症监护中已经引入了使用非侵入式通 气手术，例如早期的鼻腔连续气道正压通气(nCPAP)，其将通过特别设计的装置(例如面罩） 将空气递送到肺中。
[0005] 在这种取向之后，在最近十五年中，更多的注意力还集中于寻找肺表面活性剂给 药的替代方式。大多数进行的研究集中于根据以下的假设借助与通气回路连接的商业雾化 器施用雾化的表面活性剂（即质量直径为<1〇μπι的颗粒），该假设是更加温和且更加平缓的 施用应当防止对于药丸施用而言可能出现的高脑血波动（参见例如Mazela J，Merrit ΤΑ， Firmer NN的 "Aerosolized surfactants" Curr Opin Pediatr 〇2007 ; 19(2): 155 ;或者 Mazela J，Polin RA的"Aerosol delivery to ventilated newborn infants historical challenges and new directions''Eur J Pediatr.2011:1-12;或者Shah S的 "Exogenus surfactant：Intubated present,nebulized future?，! World Journal of Pediatrics. 2011 ;7(1) :11-5)。虽然表面活性剂产生更加均匀的分布，但是在不同研究中 获得的肺功能改善的差异非常大，并且他们没有证明雾化方法的有效性。在其它研究中，表 面活性剂雾化系统连接到非侵入式通气机设置（即通过鼻叉的CPAP);在这些条件下，到达 肺的雾化的表面活性剂的量似乎是可以忽略不计的（小于20%)。此外，在CPAP期间施用的 雾化的表面活性剂对于肺功能不具有决定性的有利影响，如早产新生儿的前导性研究所示 (参见例如Berggren E，Liljedhal M，Winbladh B，Andreasson B，Curstedt T，Robertson B，等人的 "Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatalB乎吸窘迫综合 症"Acta Paediatrica 2000;89(4):460_4;或者Firmer NN，Merritt TA，Bernstein G，Job L,Mazela J, Segal R的"An open label, pi lot study of Aerosurf combined with nCPAP to prevent RDS in preterm neonates"Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery.2010;23(5):303-9;或者Jorch G，Hartl H，Roth B，Kribs A， Gortner L，Schaible T等人的 "Surfactant aerosol treatment of呼吸窘迫综合症in spontaneously breathing premature infants''Pediatr Pulmonol·1997;24(3):222-4)〇 这些研究是非常驳杂的，并且作者参考若干参数应用了不同的条件，例如：1)气雾发生器的 放置和类型，2)通气模式，3)湿度，4)空气流，5)粒度，6) nRDS模型，7)表面活性剂稀释液等。
[0006] 因此，难以在它们之间做出正确的比较。然而，已知的系统通常证明为不是非常有 效的。
[0007] 此外，当通过面罩用雾化器施用烟雾化的表面活性剂并且与新生儿的呼吸不同步 时，在呼气期间某些部分可能被呼出，沉积到上气道或管/连接部中，或者通过呼气翼而呼 出。此外，雾化的表面活性剂的递送增加了呼吸回路的死空间，考虑到早产新生儿可能具有 lml或者甚至更小的一次换气量，这可能促进C02滞留，在达到血碳酸过多症最终状态的情 况下，这可能变得危险。
[0008] Wagner等人已经提出了一种能够部分地缓解上述风险的令人关注的方法(Wagner MH，Amthauer H，Sonntag J，Drenk F，Eichstiidt HW，0bladen Μ的"Endotracheal surfactant atomization：an alternative to bolus instillation?''Crit Care Med. 2000; 28(7): 2540)，示出了令人鼓舞的结果。其是基于修改的气管导管，其中喷雾器插 入在导管的末端处，仅仅在吸气期间（由操作者鉴别），该喷雾器产生颗粒，颗粒的SMD(索特 平均直径)为>l〇〇Mi。将喷雾器直接放置到导管中的选择存在技术上的难点。
[0009] Wagner方法的满意结果可能是由于相当大的颗粒尺寸导致的，其允许肺表面活性 剂以类似药丸施用所涉及的相似机制进行分布和吸收。具体地，可以假定，大颗粒将沉积在 更加中心的气道上，能够通过扩散梯度、马朗戈尼效应和毛细管作用而到达未膨胀的肺泡， 相反，小的雾化颗粒能够穿过上气道，能够在呼气期间呼出或者沉积到在呼吸期间产生空 气流的已经打开的肺泡中，而不会到达肺的肺膨胀不全区域并且不会有助于肺时间常量的 甚至更加不均匀分布。Wagner的另一个优点在于，仅仅在吸气期间施用肺表面活性剂，这有 助于更好地控制有效地递送的药物的量，在节省成本和临床效果方面获得了改进。
[0010] Wagner的缺陷在于，导管必须到达气管（放置雾化器的地方），以便能够递送将由 上气道滤出的相当大尺寸的颗粒，这个过程是侵入式的，可能导致一些问题，尤其是对于新 生儿而言。另一方面，实施非侵入式(也就是不进入气管导管)递送方法的所有已知现有技 术系统仅仅能够施用小尺寸的颗粒，这些小尺寸的颗粒能够克服外部障碍，但是不能够有 效地到达需要治疗的所有肺部区域。
[0011]此外，根据Wagner的实验，药物递送和吸气节奏的"同步"是手动地实现的，由于明 显的原因（包括产品浪费），这并不是理想的。另一方面，本领域中已知的用于实施这种同步 的所有尝试，例如EP692273中所公开的，都取决于诸如机械呼吸机的装置的存在。然而，该 方案需要连接到新生儿的气道，增加了患者呼吸的死空间和机械负荷。
[0012] 由于所有这些原因，而极为需要用于施用外源表面活性剂的改进的非侵入式方法 和系统，其能够将Wagner等人的优点与适当的自动递送同步部分地结合起来。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于克服与现有技术相关的问题中的至少一些问题。
[0014] 本发明提供如所附权利要求中所述的方法和系统。
[0015] 根据本发明的一个方面，提供一种用于向自发地呼吸的患者递送包括肺表面活性 剂的药物的系统，其包括：i)导管，该导管适于到达患者的后咽部区域，该导管包括至少第 一通道和至少第二通道，该第一通道适于在患者的咽部区域中传送液体药物流，该第二通 道适于在患者的咽部区域中传送加压气体流，ii)第一栗构件，该第一栗构件连接到所述至 少第一通道的第一端部，适于产生压力，该压力将液体药物柱朝向所述至少第一通道的第 ^端部推动；
[0016] -iii)第二栗构件，该第二栗构件连接到所述至少第二通道的第一端部，适于产生 所述加压气体流，从而当液体药物柱和加压气体在咽腔中相遇时，液体药物柱被打散成多 个颗粒，使得雾化的药物被递送到患者的肺中；_iv)压力检测构件，该压力检测构件与第一 通道和第二通道分隔开，用于测量表示患者咽腔中的压力的值，该值用来确定患者处于吸 气阶段还是处于呼气阶段，并且其中第一栗构件仅仅在吸气阶段期间选择性地启动。
[0017] 在优选实施例中，通过测量后咽腔中的压力变化来评估呼吸活动;在更优选的实 施例中，压力检测构件包括：第三通道，该第三通道适于在患者的咽部区域中传送水溶液 流;第三栗构件，该第三栗构件用以产生恒定水溶液流；以及压力传感器，该压力传感器连 接到第三通道，用于测量表示所述水溶液流的压力的值。
[0018] 使用用于估计咽腔处的压力变化的液体填充的内腔(嵌入在导管组件中或者完全 与导管组件分离)与其它方法相比具有特定的优点：1)其提供导管-压力换能器系统的非常 快速的响应(液体不可压缩，并且增加了测量系统的最小一致性，导致非常快速的时间常 数），以允许迅速检测新生儿的呼吸状态(小的早产新生儿的呼吸率可能大于每分钟60次呼 吸，比成人大的数量级）；2)内腔中液体的存在防止导管的末端被总是存在于咽部中的流体 (例如唾液或者由于水蒸汽饱和环境而导致的湿气）占据，这是相对于用于压力感测的空气 填充的内腔的重要优点。
[0019]优选地，导管由柔性塑料材料制成，作为替代形式，导管可以包括部分刚性的支 架。优选地，所述至少第二通道包括围绕第一通道布置的多个通道。在优选实施例中，第三 通道嵌入在导管组件中。在特定实施例中，第三通道是围绕第一通道布置的通道之一。 [0020] 优选地，气雾剂药物包括外源肺表面活性剂，例如选自由改性天然肺表面活性剂 (例如猪肺磷脂）、人造表面活性剂和再造表面活性剂构成的组。
[0021 ]另外，在优选实施例中，加压气体包括空气或氧气。
[0022] 根据另一个实施例，导管的外表面上布置有间隔构件，使得当导管布置就位以进 行气雾剂治疗时，至少第一通道和至少第二通道的第二端部保持与咽腔的壁分隔开。
[0023] 在本发明的第二个方面中，提供一种预防和/或治疗自发地呼吸的患者的呼吸窘 迫综合症的方法，所述方法包括以下步骤:借助多通道柔性导管将雾化药物递送到患者的 后咽部区域，其中低压液体药物柱穿过多通道导管的至少第一通道，加压气体流穿过多通 道导管的至少第二通道;其中当液体药物柱和加压气体在后咽腔中相遇时，液体药物柱被 打散成多个颗粒;借助于压力传感器检测患者的吸气活动，该压力传感器例如连接到至少 第三通道，该第三通道适于在后咽部区域中传送水溶液流;其中仅仅在吸气活动期间执行 提供步骤。在优选实施例中，水溶液是生理盐水(〇.9%w/v氯化钠)水溶液，选择性地以生理 pH进行缓冲。
[0024] 更优选地，本发明的方法包括:对患者施加非侵入式通气手术，例如鼻腔连续气道 正压通气(nCPAP)。
[0025] 在本发明的第三个方面中，提供一种套件，其包括:a)药物组合物，该药物组合物 包括悬浮在药学上可接受的含水介质中的肺表面活性剂;b)本发明的系统;c)用于定位和/ 或便于将导管引入到后咽部区域中的构件；以及d)容器构件，该容器构件用于容纳药物组 合物、所述系统和定位构件。在本发明的某个实施例中，用于定位的构件包括喉罩。在本发 明的第四个方面中，提供一种一种预防和/或治疗自发地呼吸的早产新生儿的呼吸窘迫综 合症的方法，所述方法包括以下步骤:仅仅在借助于压力传感器检测到的吸气阶段期间将 肺表面活性剂递送到所述新生儿的后咽腔中。本发明的另一个方面提供一种计算机程序， 其用于控制上述方法。
[0026] 根据本发明优选实施例的方法和系统能够优化表面活性剂的分配，能够将雾化颗 粒有效地递送到肺，而不