Caesarean递送。
[0153] 2.肺表面活性剂制备
[0154] 在每3mL(1X小瓶）CIIΓΟSUrf?0.33mg Sm03的浓度下，利用超声混合器，将表面 活性剂标记有氧化钐(Sm03)。
[0155] 3.胎儿器械
[0156] 在经由剖腹术递送胎儿头部和颈部之后，利用下切技术将5个FG导管放置在颈部 血管中。缝合颈部伤口，并且用布比卡因浸润颈部伤口。绕颈动脉植入动脉流动探针 (Transonic)，以用于测量大脑血液流动(CBF)。从该点以可能最低的异丙酚浓度保持母羊 麻醉，其中异氟烷尽可能地减少到〇%。
[0157] 然后，干燥胎儿头部，将10%的利诺卡因喷雾(利多卡因栗喷雾，Astra Zeneca，澳 大利亚北莱德）引入到两个鼻孔中，并在直接喉镜检查的显现下施加到声带。然后，将尺寸 4.0的翻边的气管内导管经口腔插入到胎儿体内，插入到声带下方5cm。然后，将食管囊导管 (尺寸为10FG的Foley导管，Covidien，美国曼斯菲尔德）穿过鼻孔插入，在0.025英寸 (0.64mm)的J形焊接导丝上并定位在食道中。当囊通过3mL盐水而膨胀时，检查位置是否处 于子宫颈中间且处于环形软骨下方6cm。
[0158] 然后，4.0气管内导管(ETT)利用通管丝/导丝插入到每个其它鼻孔中，插入7cm的 深度，并且连接定制的CPAP适配器，使得该系统能够连接到标准T-部件F&P回路。
[0159] 在保持胎盘支撑的情况下，递送胎儿胸部，排出肺部液体，其中期望回收至少 10mL/kg。然后，移除ETT，并且用弹性绷带(Coban，3M，明尼苏达州圣保罗）紧密缠绕鼻腔以 密封嘴部。
[0160]对于随机到雾化组(vide ultra)的小羊，雾化递送系统放置在口咽部中，使得末 端在会厌上方超过舌头1.0cm。通过该装置，雾化导管可以稍后前进，使其在雾化递送期间 不接触口咽壁和上部气道结构(会厌）以及食道。利用光纤显微镜在直接视觉引导下并且在 标记于装置上的插入长度(其随后被去除）下进行放置。
[0161] 最后，呼吸感应体描仪(RIP)带围绕胸部和腹腔放置。在递送之前，对口咽进行抽 吸，以去除任何积聚的胎儿流体。EIT电极也利用之前公开的方法放置到某些小羊体内 (Tingay等人的Ped Res 2013年 11月）。
[0162] 4.组
[0163] 4.1没有表面活性剂的CPAP:这包括将小羊保持在6-10cm H20的CPAP PEEP上(根 据需要)最少90分钟(在建立CPAP之后)和最多
[0164] 2 · 5 - 2 · 7 5小时的总共研究时间。
[0165] 4.2雾化:一旦在CPAP上形成，根据本发明的雾化导管就利用预定措施再次插入到 口咽部中，并且在有力的抽吸以清洁分泌物之后利用Coban固定。插入雾化导管，准备并检 查该系统。从头开始，Fi0 2增加0.1，PEEP增大到10cm H20。
[0166] 在插入系统之后15分钟的动脉血气的情况下，开始进行200mg/kg的ClirOSUrf? 的雾化。在雾化时间段(通常45-75分钟）之后，雾化系统被移除，并且小羊单独维持在CPAP 上。继续进行研究，直到开始雾化之后的2.5-2.75小时的寿命以及最少90分钟的数据。
[0167] 4.3确保：小组的小羊分配成接受确保方法（参见实例2)。对于PIP 40cm H20且 Rate 30_40bpm下的Neopuff，在PPV期间，在CPAP上稳定至少15分钟且经由封闭递送系统提 供200mg/kg的Curosurf?之后瞬时将管子插入研究的三种动物体内。然后，在紧接着CPAP之 后取出动物体内的管子，并且按照仅仅CPAP组进行管理。
[0168] 5.后递送测量
[0169] 周边氧饱和度(Sp02)、心率、动脉血压和直肠温度在出生时应用，并且在之后连续 地显示（HP48S，Hewlett Packard，马萨诸塞州安多弗）。利用DC-親合的RIP(Respitrace 200?，OTMS有限公司，佛罗里达州北湾村)测量一次换气量(VT)和呼吸形式，利用Tingay DG 等人的Crit Care Med.2013;41(l);237-44中所述的方法以200Hz进行采样。
[0170] 以15-30分钟的间隔周期性地执行动脉血气分析。由放置在颈动脉周围的流动探 针(Transonic，AD Instruments，悉尼)测量CBF，根据需要，利用超声凝胶维持信号质量。
[0171] 6.后复盘分析
[0172] 肺和气管不受损地从胸部移除，并且经由ETT(无泄漏）和Neopuff在30cm H20下膨 胀15s，之后在15cm H20下膨胀15-30s。在膨胀时，肺被包裹在铝箱中，并且在液氮中急速冻 结膨胀，并存储在-20C下，以用于进行肺中的Sm0 3浓度分析。
[0173] 7.数据采集和分析
[0174] 针对每个动脉血气手动地记录数据。Sp02、心率、动脉血压、递送气道压力、RIP和、 胸部和腹部波形、一次换气量和流量(仅仅在插入管子期间）、温度以及大脑血液流动波形 进行数字化(PowerLab?系统）并且以1000Hz记录在LabChart? V7(AD Instruments，澳大 利亚悉尼）中进行后续分析。同时进行胸部中一次通气的形式的EIT记录。所有的数据存储 在新生儿研究(MCRI)计算机中。血液气体和手动记录的数据直接进入excel电子表格，以便 与LabChart Data进行整合。
[0175] 在每个分析点处，提取表示当时动物呼吸形式和状况的30s稳定呼吸数据，并计算 以下参数：
[0176] 1.氧化作用：Sp02、FW2、aA比率(较低的值表示更恶劣的肺部疾病)和AaD0 2。
[0177] 2.PaC02
[0178] 3.施加的PEEP(和PIP，如果适用的话）
[0179] 4.心率、动脉血压（平均的，心脏收缩和心脏舒张）、大脑血液流动波形。利用 LabChart Peak Analysis软件提取CBF脉动振幅和最小CBF。
[0180] 5.整个30s时间段的RIP(和，胸部和腹腔)波形。由此确定呼吸速率。RIP数据总和 的幅值用来针对每次自发性呼吸确定相关的一次换气量（VT)，进行无量纲表示（参见 11即37〇6等人的0^0&代]\^(1.2013年1月 ；41(1)，237-44)，并且参考切下的1?1?￥1'，以 确定相关VT随时间的变化。
[0181] 6.利用F0T和PV曲线进行静态肺机械功能分析。
[0182] 7.利用定制的EIT分析程序重新构建相同30s时间段期间的EIT数据，该定制的EIT 分析程序考虑了小羊胸部的独特形状。随后在MatLab和AUSPEX中分析图像，以利用SD方法 生成32个重力依赖(前至后）的左右半胸肺切片中每个的30s时间段期间的一次通气分布的 功能EIT扫描，该SD方法可见于Frerichs I等人的Am J Respir Crit Care Med.2006;174 ⑴；772-9。
[0183] 从这些数据，在t0、t60(紧接着表面活性剂处于雾化组中之后)和t90(施用表面活 性剂之后30分钟)处确定肺区域内的部分通气形式(与整体VT相比），并进行比较。
[0184] 通过PRISM中的MCRI (GraphPad软件，美国加利福利亚州)执行所有的统计分析。
[0185] 数据进行常态测试，并且利用合适的参数或非参数测试执行分析。将时间和表面 活性剂策略作为变量，利用Sidak后测试，利用双向AN0VA分析组之间的纵向比较。
[0186] 还报告定性数据，包括小羊舒适度得分、所需的干预、呼吸形式、并发症和职员观 察。
[0187] 8.结果
[0188] 在大多数小羊中，本发明的雾化系统是可忍受的，并且显示了有前途的呼吸形式。 具体地，从图8中可以看到，与单独的CPAP相比，似乎改善了aA 〇2比率。
【主权项】
1. 一种用于向自发地呼吸的患者递送包括肺表面活性剂的药物的系统，其包括： -i)导管，该导管适于到达患者的后咽部区域，该导管包括至少第一通道和至少第二通 道，该第一通道适于在患者的咽部区域中传送液体药物流，该第二通道适于在患者的咽部 区域中传送加压气体流， -i i)第一栗构件，该第一栗构件连接到所述至少第一通道的第一端部，适于产生压力， 该压力将液体药物柱朝向所述至少第一通道的第二端部推动； -iii)第二栗构件，该第二栗构件连接到所述至少第二通道的第一端部，适于产生所述 加压气体流； 从而当液体药物柱和加压气体在咽腔中相遇时，液体药物柱被打散成多个颗粒，使得 雾化的药物被递送到患者的肺中； -iv)压力检测构件，该压力检测构件与第一通道和第二通道分隔开，用于测量表示患 者咽腔中的压力的值，该值用来确定患者处于吸气阶段还是处于呼气阶段，并且其中第一 栗构件仅仅在吸气阶段期间选择性地启动。2. 根据权利要求1所述的系统，其中该压力检测构件包括： -第三通道，该第三通道适于在患者的咽部区域中传送水溶液流； -第三栗构件，该第三栗构件连接到第三通道的第一端部，适于产生所述水溶液流； -压力传感器，该压力传感器连接到第三通道，用于测量表示所述水溶液流的压力的 值。3. 根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述至少第二通道包括围绕第一通道 布置的多个通道。4. 根据权利要求3所述的系统，其中所述多个通道的横截面朝向通道的第二端部减小。5. 根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中导管由柔性塑料材料制成。6. 根据权利要求3、4或5所述的系统，其中导管包括部分刚性的支架。7. 根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中第三通道嵌入在导管组件中，与所述 至少第一通道和至少第二通道间隔开。8. 根据从属于权利要求3的权利要求7所述的系统，其中第三通道是围绕第一通道布置 的通道之一。9. 根据权利要求7或8所述的系统，其中第三通道的外横截面等于或小于2.5_。10. 根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中肺表面活性剂选自由改性天然肺表 面活性剂、人造表面活性剂和再造表面活性剂构成的组。11. 根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中加压气体包括空气。12. 根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中水溶液包括生理盐水(0.9%w/v氯化 钠)水溶液，选择性地以生理pH进行缓冲。13. 根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中患者是自发地呼吸的早产新生儿。14. 一种套件，其包括:a)药物组合物，该药物组合物包括悬浮在药学上可接受的含水 介质中的肺表面活性剂;b)本发明的系统;c)用于定位和/或便于将导管引入到后咽部区域 中的构件；以及d)容器构件，该容器构件用于容纳药物组合物、所述系统和定位构件。15. 根据权利要求14所述的套件，其中用于定位和/或便于引入导管的构件包括喉罩。
【专利摘要】本发明涉及一种系统，其允许优化气雾型药物的分配。具体地，该系统允许将外源肺表面活性剂施用给非常年轻的患者(例如早产新生儿)。导管(101)将雾化的表面活性剂直接传送到后咽部区域，以便在没有侵入的情况下增大药物施用的效率：这对于非常年轻的患者(例如患有新生儿呼吸窘迫综合症(nRDS)的早产新生儿)而言是非常重要的。导管由生物相容的柔性材料(例如塑料材料)制成。可以将导管与刚性支架(例如金属)联接，以增大装置的刚度并且改善定位操作的容易程度。借助于鼓风技术实现雾化药物的递送。
【IPC分类】A61M16/04, A61M11/00, A61M15/00, A61B1/267, A61M11/02
【公开号】CN105722543
【申请号】CN201480062040
【发明人】R·德拉卡, I·米莱西, M·迪切乔, R·休厄尔, D·泰勒
【申请人】奇斯药制品公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2014年10月16日
【公告号】WO2015059037A1