需要用于放置导管的侵入式操作。本发明的方法和系统提供了若 干优点，包括：由于鼓风雾化导管而使得雾化过程更加温和，对表面活性剂的机械影响较 小；能够监测和同步患者的呼吸形式，而不需要引入传感器，气道开口或第二内腔处的连 接;装置的灵活性，其可以在自主呼吸期间施用，也可以在提供非侵入式呼吸机时使用，例 如在nCPAP或其它非侵入式通气手术期间使用，例如在经鼻间歇正压通气(NIPPV)期间使 用;使用的部件对于医院人员而言已经是熟悉的，例如导管和一次性的压力传感器(类似于 用于侵入式监测血压的部件）；与肺表面活性剂和患者接触的所有部件都是低成本和一次 性的，提供了比现有技术更加卫生且安全的处理，这在患者是早产新生儿时是尤其重要的。
【附图说明】
[0027] 现在以举例的方式参考附图，其中：
[0028] 图1为实施本发明优选实施例的系统的示意图；
[0029] 图2示出了根据本发明实施例的导管组件的两个例子，包括用于测量后咽部压力 的第三通道和多内腔导管。
[0030] 图3示出了根据本发明实施例的多内腔导管中的通道的具体形状的例子；
[0031]图4a和4b分别示出了根据本发明实施例的压力传感器和控制压力传感器的回路； [0032]图5示出了在早产新生儿身上获取的示例性咽后压力信号。
[0033] 图6示出了根据本发明优选实施例的方法的各步骤；
[0034] 图7示出了与利用根据本发明实施例的方法和系统治疗的胎儿相关的一次换气量 的不意图；
[0035] 图8示出了雾化表面活性剂对肺泡动脉氧浓度比率的效果(aA比率）。开口圆:雾化 的小羊;封闭菱形:CPAP对照组。出生之后测量氧合作用105分钟。
[0036]因为aA比率的基线值是极为多变的，因此数据报告从基线改变。与CPAP组相比，雾 化组证实了从出生开始90和105分钟时aA比率的令人满意的较佳变化(分别为？〈0.05和？〈 0.001，具有Sidak效果测试的双向AN0VA)。
【具体实施方式】 [0037] 定义
[0038]对于术语"肺表面活性剂"，其指的是施用给肺的外源肺表面活性剂，可以属于以 下种类中的一种：
[0039] i) "改性天然"肺表面活性剂，其是切碎的哺乳动物的肺或肺灌洗的脂类提取物。 这些制剂具有可变的SP-B和SP-C蛋白量，并且根据提取方法而可以包含非肺表面活性剂脂 质、蛋白质或其它成分。市场上存在某些改性天然肺表面活性剂，例如Survanta?，掺杂有诸 如软脂酸甘油酯、二棕榈酸磷脂酰胆碱和棕榈酸的合成成分。
[0040] ii) "人造"肺表面活性剂，其是合成复合物的简单混合物，主要是被配置以模拟脂 质成分和天然肺表面活性剂特性的磷脂和其它脂质。它们缺乏肺表面活性剂蛋白质；
[0041] iii)"再造"肺表面活性剂，其是人造肺表面活性剂已经加入了与动物或通过重组 技术制备的蛋白质/肽隔离的肺表面活性剂蛋白质/肽，例如W0 95/32992中所公开的，或者 合成肺表面活性剂蛋白质类似物，例如WO 89/06657、W0 92/22315和W0 00/47623中所公开 的。
[0042] 术语"非侵入式"通气(NIV)手术限定了支持呼吸而不需要插管的通气形态。
[0043] 参考图1，其示出了根据本发明优选实施例的方法和系统的实施。在本文讨论的例 子中，处理向患者递送正确量的雾化药物的问题:具体地址，向例如早产新生儿施用肺表面 活性剂(例如猪肺磷脂，可从Chiesi Farmaceutici SpA商购获得的Cur〇Slirf?_)。
[0044] 然而，当前使用的或者之后提出的用于呼吸窘迫系统和其它肺部病症的任何肺表 面活性剂可以适用于本发明。这些包括改性天然、人造和再造肺表面活性剂(PS)。
[0045] 当前的改性天然肺表面活性剂包括但不限于:牛脂质肺表面活性剂(BLES?，BLES 生化制品有限公司，安大略州伦敦城），calfactant(Infasurf?，Forest Pharmaceuticals， 密苏里州圣路易斯），bovactant(Alveofact?，德国托梅），牛肺表面活性剂(肺表面活性剂 丁八 1￥，日本东京田边市），猪肺磷脂（€_11:1''08就产》:〇1丨68丨？31'11^6111:;[(^5口4，意大利帕尔 玛），以及beractant(Survanta?，Abbott Laboratories有限公司，雅培科技园111 0)
[0046] 人造表面活性剂的例子包括但不限于：pumactant(AlecTM，Britannia Pharmaceuticals，英国），以及棕榈胆磷(Exosurf?，GlaxoSmithKline公共有限公司，米德 尔塞克斯）。
[0047] 再造表面活性剂的例子包括但不限于：lucinactant(Surfaxin?，Discovery Laboratories有限公司，沃灵顿PA)以及具有W02010/139442的实例2的表2中公开的成分的 产品，该文献的教导以引用方式并入本文。
[0048] 优选地，肺表面活性剂是改性天然表面活性剂或再造表面活性剂。更优选地，肺表 面活性剂是猪肺磷脂（Curosiirf?)。在另一个优选实施例中，再造表面活性剂具有W0 2010/139442(参见实例2的表2)中公开的成分。
[0049] 待施用的肺表面活性剂的剂量随着患者的大小和年龄以及患者病症的严重程度 而改变。本领域技术人员将会容易地确定这些因素并且相应地调节剂量。
[0050] 根据本发明，其它的活性成分可以有利地包含在药物中，包括小化学实体、大分 子，例如蛋白质、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸核酸、聚核苷酸、寡核苷酸和高分子量多糖，以及 源自任何组织(尤其是新生儿组织）的间叶干细胞。在特定实施例中，小化学实体包括当前 用于预防和/或治疗新生儿呼吸疾病的那些小化学实体，例如吸入皮质类固醇，例如倍氯米 松二丙酸盐和布地奈德。
[0051] 导管101将雾化药物(例如表面活性剂)直接传送到后咽部区域，以便在没有侵入 的情况下增大药物施用的效率:这对于非常年轻的患者(例如患有新生儿呼吸窘迫综合症 (nRDS)的早产新生儿)而言是非常重要的。根据本发明的优选实施例，导管由生物相容的柔 性材料(例如塑料材料)制成。可以将导管与刚性支架(例如金属)联接，以增大装置的刚度 并且改善定位操作的容易程度。在本发明的优选实施例中，借助于鼓风技术实现雾化药物 的递送。使用空气来帮助雾化是众所周知的技术，其在需要低压和低流量条件时也能够提 供完全的雾化（参见例如Arthur Lefebvre的 "Atomization and spray"，Taylor and Francis，1989)。这样的技术是基于较小量的气体(例如空气，但是可以是其它压缩气体，例 如氧气、氮气或氦气），这些气体在与以液体形式递送的药物分开的一个或多个通道中流 动;空气流加速并且将液体柱打散，以引起药物的雾化。因此，多内腔导管101包括多个通道 (至少两个，一个用于药物，一个用于空气），以用于同时传送药物和空气流。当两股流(空气 和液体药物)离开导管通道并在后咽部区域相遇时，通过空气在附近或周围流动所导致的 紊流将液体药物柱打散成液滴。雾化液滴的中值直径为至少20微米，优选地等于或大于40 微米，更优选地等于或大于60微米。据信，这种效果是使片状流体不稳定性加速的空气流引 起的。空气还有助于分散液滴，防止液滴之间的碰撞，并且通过降低颗粒与后咽腔的壁之间 接触的可能性来便于药物在肺中的扩散。在优选实施例中，空气管道的横截面在出口附近 减小，如图3所示。根据泊肃叶定律，流动阻力随着导管的长度而线性地增大，并且与内腔半 径的四次方成反比。因此，通过使用对于总长度的大部分而言具有较大内腔的导管，空气路 径的总阻力显著降低，减小了使药品雾化所需的施加在导管入口上的压力。
[0052] 在本发明的某个实施例中，空气管道可以成形为不仅改变气体流的速度，同样还 能够改变气体流的方向。例如，能够具有可以模拟喷射角度的翼形管道。
[0053] 在本发明的优选实施例中，借助于栗103来供应药物(例如表面活性剂），该栗连接 到导管的一个端部，迫使液体药物从导管的相对端部离开，在这里液体药物与空气流(通过 导管的不同通道传送)相遇，并且通过加压空气雾化，即被打散成多个小的颗粒(液滴）。栗 103可以实现为能够产生流动的装置，例如输注栗:在本发明的优选实施例中，栗103由机械 框架和步进马达构成，该机械框架包括用以保持含有液体药物的注射器的结构，该步进马 达推动注射器活塞。在本发明的实施例中，栗103可以由控制单元109控制;这样的控制单元 可以实施为计算机、微处理器，或者更一般地为能够进行数据处理活动的任何装置。栗装置 1〇5(可能包括加压源和压力调节器以及过滤器)连接到用以传送空气流的一个或多个通 道。本领域技术人员将会理解，对于术语栗，其包括能够向液体流或气体流提供压力的任何 装置。栗105可以由控制单元控制，如针对栗103所述的。栗103的流量应当在9-18ml/H的范 围内，而栗105的流量应当小于1L/分钟，在优选实施例中，小于0.75L/分钟，以便不干涉任 何自发的或辅助的呼吸活动。
[0054]在本发明的优选实施例中，导管101包括多个通道，其中主(例如中心)通道传送表 面活性剂，被传送加压空气流的多个附加通道(例如侧向）围绕。本文所述的鼓风技术提供 的优点在于，表面活性剂更温和地破碎。当前的用于药品递送的雾化器通常基于孔口，而根 据本发明的方法采用雾化导管，该雾化导管利用鼓风方法。平直孔口的几何构造通常在导 管的末端处(喷嘴)变窄，这使得液体加速，以在高压降（大于lAtm)的情况下产生高的不稳 定性，并且由此加速了液体破碎成颗粒。相反，根据本发明优选实施例的鼓风式导管是多内 腔导管:表面活性剂流入到主内腔中，而加压空气流入到侧向内腔中。小空气流产生的紊流 以非常温和的方式破碎表面活性剂。此外，使用平直孔口在喷嘴两侧需要非常高的压差来 引起雾化，而鼓风雾化器不需要向表面活性剂施加高的驱动压力，原因是通过围绕表面活 性剂的空气紊流来驱动雾化过程。
[0055] 肺表面活性剂优选地作为悬浮物质进行施用，该悬浮物质处于无菌的药学上可接 受的含水介质中，优选地处于缓冲生理盐水(〇. 9 % w/v氯化钠)水溶液中。
[0056] 其浓度应当由本领域技术人员进行适当的调节。
[0057] 有利地，表面活性剂的浓度可以在2至160mg/ml之间，优选地在10至100mg/ml之 间，更优选地在40至80mg/ml之间。
[0058] 施加的体积通常应当不超过5.0ml，优选地不超过3.0ml。在一些实施例中，其可以 为1·5ml或3ml〇
[0059] 肺表面活性剂施用与患者的呼吸阶段同步进行。为了实施该特征，与呼吸活动相 关的任何变量的感测构件必须用于吸气阶段的间接但精确的测量。这种压力感测构件的可 能的实施例包括在导管的末端处使用微压力传感器、呼气感应体描仪、光纤压力传感器。根 据本发明的优选实施例，压力感测构件包括专用通道111(第三通道，例如导管，不同于传送 表面活性剂药物的至少一个第一通道和传送空气以用于鼓风效应的至少第二通道），其传 送水溶液流，例如生理盐水(〇. 9 % w/v氯化钠)水溶液，可任选地根据本领域技术人员众所 周知的条件以生理pH进行缓冲。如图1所示，通过感测后咽部区域/咽部区域中的盐水溶液 柱上的压力，压力传感器107监测呼吸节奏。在图1中未示出的是，根据本发明优选实施例的 系统还包括(第三)栗构件(可能包括加压源和压力调节器以及过滤器），其连接到用以传送 水溶液的第三通道。本领域技术人员将会理解，对于术语栗，其包括能够提供恒定液体流的 任何装置。该第三栗可以由控制单元控制，如针对栗103和105所述的。优选地，第三栗的流 量应当处于0. l-l〇ml/小时的范围内，以避免在递送表面活性剂期间在咽部中增加太多液 体。
[0060] 图2中示出了导管组件200的两个可能的实施:具体地，图2a示出了根据本发明实 施例的导管组件的两个视图（截面图和纵向视图