一种用于治疗湿疹和神经性皮炎的中药组合物、外用制剂及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗湿疹和神经性皮炎的中药组合物，所述中药组合物由包括如下重量份的原料制备而成：三七0.5～1.5份，苦参2～3份，黄连2～3份，重楼2～3份，苍术1.5～2.5份，白鲜皮1～2份，花椒1～2份，甘草2～3份。本发明进一步提供了包含所述中药组合物的外用制剂。本发明提供的中药组合物中，各组分之间进行合理配伍，并发挥协同作用，具有抗炎、止痒作用，尤其是对湿疹及神经性皮炎具有良好的治疗作用；与治疗湿疹常用的糖皮质激素类药物相比，不易反弹、复发或产生耐药性等副作用，用药安全。包含所述中药组合物的外用制剂质地均匀，性质稳定，日常使用方便，具有良好的临床推广价值。
【专利说明】
一种用于治疗湿疹和神经性皮炎的中药组合物、外用制剂及 其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明涉及中药领域，具体涉及一种具有抗炎、止痒作用可用于治疗湿疹及神经 性皮炎等皮肤疾病的中药外用制剂。
【背景技术】
[0002] 湿疹是一种免疫性皮肤疾病为发生在皮肤上的一种IV型变态反应，是由T细胞介 导的细胞免疫。慢性湿疹可因急性、亚急性反复发作不愈而转为慢性湿疹，亦可一开始即呈 现慢性炎症。表现为患部皮肤增厚、浸润、棕红色或带灰色色素沉着，表面粗糙，覆以少许糠 秕样鳞肩，或因搔抓而结痂，个别有不同程度的苔藓样变，具局限性，边缘较清楚，外围亦可 有丘疹、丘疱疹散在。
[0003] 湿疹是皮肤科常见病，我国一般人群患病率约为7.5 %，美国为10.7 %。湿疹的病 因和发病基质目前尚不明确。治疗上以控制症状、减少复发、提高患者生活质量为目标。目 前市场上主要以糖皮质激素类药物为主。
[0004] 神经性皮炎又称慢性单纯性苔藓。是以阵发性皮肤瘙痒和皮肤苔藓化为特征的慢 性皮肤病。为常见皮肤病，多见于成年人，儿童一般不发病。目前认为精神因素是发生本病 的主要诱因，情绪波动、精神过度紧张、焦虑不安、生活环境突然变化等均可使病情加重和 反复。胃肠道功能障碍、内分泌系统功能异常、体内慢性病灶感染等，均可能成为致病因素。 局部刺激如衣领过硬而引起的摩擦，化学物质刺激、昆虫叮咬、阳光照射、搔抓等，均可诱发 本病的发生。
[0005] 神经性皮炎治疗的目的主要是止痒，避免患者因瘙痒而搔抓，从而进一步加重病 情，局部治疗通常选用糖皮质激素软膏、霜剂或溶液外用。
[0006] 从兼顾近期疗效和远期疗效，特别是治疗中的医疗安全问题考虑，糖皮质激素类 药物治疗存在易反弹，易复发，易耐药，副作用大等突出问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种具有抗炎、止痒作用的中药外用制剂，可用于治疗湿疹 及神经性皮炎等皮肤疾病，且可避免糖皮质激素类药物的缺陷。
[0008] 具体而言，本发明提供的中药组合物由包括如下重量份的原料制备而成:三七0.5 ~1.5份，苦参2~3份，黄连2~3份，重楼2~3份，苍术1.5~2.5份，白鲜皮1~2份，花椒1~2 份，甘草2~3份。
[0009] 优选地，由包括如下重量份的原料制备而成：三七1份，苦参2~3份，黄连2~3份， 重楼2~3份，苍术1.5~2.5份，白鲜皮1~2份，花椒1~2份，甘草2~3份。
[0010]更优选地，由包括如下重量份的原料制备而成:三七0.9~1.1份，苦参2.15~2.35 份，黄连2.4~2.6份，重楼2~2.2份，苍术1.65~1.85份，白鲜皮1.4~1.6份，花椒1.4~1.6 份，甘草2.4~2.6份。
[0011] 作为本发明的一种最优选方案，所述中药组合物由包括如下重量份的原料制备而 成:三七1份，苦参2.25份，黄连2.5份，重楼2份，苍术1.75份，白鲜皮1.5份，花椒1.5份，甘草 2.5份。
[0012] 本发明提供的中药组合物由多味中药配伍制备而成，具有抗炎、止痒作用，尤其是 对湿疹及神经性皮炎具有良好的治疗作用。
[0013] 本发明所述中药组合物可采用本领域常规的中药提取方法制备得到。为了确保有 效成分被充分提取，本发明优选采用水提法在常压、60~HKTC条件下进行提取。
[0014] 作为本发明的一种优选方案，所述制备方法包括以下步骤:取原料，加入占原料总 重量6~8倍的水，在常压、60~100°C条件下提取2~5次，每次3~6小时，合并提取液，浓缩 成比重(热测）为1.30~1.33,即得。
[0015] 本发明还提供了包含本发明提供的中药组合物的外用制剂，如外用软膏。
[0016] 具体而言，所述外用制剂包含如下重量份的成分:所述中药组合物0.8~1.2份，炉 甘石0.2~0.5份，冰片0.1~0.2份，水性基质辅料1.5~3份，水5~8.5份。
[0017]其中，所述水性基质辅料包括硬脂酸、液体石蜡、三乙醇胺、甘油、硬脂醇中的一种 或几种。作为本发明的优选方案，所述水性基质辅料包括硬脂酸、液体石蜡、三乙醇胺、甘油 和硬脂醇。为了使所述水性基质辅料充分发挥均质乳化作用，进一步提高所得制剂的均质、 稳定性，本发明进一步优选所述硬脂酸、液体石蜡、三乙醇胺、甘油和硬脂醇的重量比为1: 0.4~0.55:0.05~0.I:0.4~0.55:0.1~0.2。
[0018] 本发明提供的外用制剂将中药组合物中加入适量的炉甘石、冰片、水性基质辅料 和水，使各组分之间协同作用，确保所得外用制剂的均匀性和稳定性，利于患者日常涂抹使 用。
[0019] 本发明所述外用制剂可采用本领域常规的外用制剂制备方法得到。本发明优选采 用均质乳化法制备而成。具体而言，包括如下步骤:取中药组合物、炉甘石、水性基质辅料和 水，混合后进行均质乳化，冷却后加入冰片，继续均质，降温至室温，即可。
[0020] 其中，为了使各组分充分均质并发挥协同作用，所述冷却后加入冰片时的温度优 选为42~45°C。
[0021] 作为本发明的一种优选方案，所述制备方法包括以下步骤:取硬脂酸、液体石蜡、 甘油和硬脂醇，置均质乳化机油相锅中，加热至熔融，并继续加热到70~80°C，得混合辅料； 在乳化锅中加入水，加热，另取中药组合物、三乙醇胺和炉甘石，加入乳化锅中，搅拌均匀， 继续加热到70~80°C;加入油相锅中所得的混合的辅料，停止加热，进行乳化和均质；待乳 化锅温度降至42~45°C时，加入冰片，继续均质，自然冷却至室温，即得。
[0022] 所述方法制备而成的外用制剂优选为外用软膏，可灌装入塑料、铝塑、铝制软管， 或装入塑料、玻璃瓶中进行保存。
[0023] 本发明进一步保护所述中药组合物或所述外用制剂在制备治疗湿疹或神经性皮 炎药物中的应用。所述湿疹进一步优选为慢性湿疹。
[0024] 本发明提供的抗炎止痒中药组合物中，各组分之间进行合理配伍，并发挥协同作 用，具有抗炎、止痒作用，尤其是对湿疹及神经性皮炎具有良好的治疗作用；与治疗湿疹常 用的糖皮质激素类药物相比，不易反弹、复发或产生耐药性等副作用，用药安全。包含所述 中药组合物的外用制剂质地均匀，性质稳定，日常使用方便，具有良好的临床推广价值。
【具体实施方式】
[0025] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0026] 实施例1
[0027] 本实施例提供了一种用于治疗湿疹和神经性皮炎的中药组合物，由如下原料采用 水提法提取得到：三七12kg，苦参27kg，黄连30kg，重楼24kg，苍术2Ikg，白鲜皮18kg，花椒 18kg，甘草 30kg。
[0028] 实施例2
[0029] 本实施例提供了一种用于治疗湿疹和神经性皮炎的中药组合物，由如下原料采用 水提法提取得到：三七12kg，苦参24kg，黄连24kg，重楼24kg，苍术18kg，白鲜皮12kg，花椒 12kg，甘草 24kg。
[0030] 实施例3
[0031] 本实施例提供了一种用于治疗湿疹和神经性皮炎的中药组合物，由如下原料采用 水提法提取得到：三七12kg，苦参36kg，黄连36kg，重楼36kg，苍术30kg，白鲜皮24kg，花椒 24kg，甘草 36kg。
[0032] 实施例4
[0033] 本实施例提供了一种中药组合物的提取方法，实施例1~3提供的中药组合物均可 采用以下方法提取得到：
[0034] 取各原料，加入占原料总重量7倍的水，在常压、100 °C条件下提取3次，每次5小时， 合并提取液，浓缩成比重(热测)为1.315,即得。
[0035] 实施例5
[0036] 本实施例提供了一种用于治疗湿疹和神经性皮炎的外用制剂，采用如下组分经均 质乳化而成:实施例1提供的中药组合物9kg，炉甘石2.5kg，冰片1.5kg，硬脂酸8.32kg，液体 石錯4.17kg，三乙醇胺0.68kg，甘油4.58kg，硬脂醇1.25kg，水68kg。
[0037] 实施例6
[0038] 与实施例5相比，区别仅在于，所述中药组合物由实施例2提供。
[0039] 实施例7
[0040]与实施例5相比，区别仅在于，所述中药组合物由实施例3提供。
[0041 ] 实施例8
[0042] -种用于治疗湿疹和神经性皮炎的外用制剂，采用如下组分经均质乳化而成：实 施例1提供的中药组合物〇. 8kg，炉甘石0.2kg，冰片0.1 kg，硬脂酸8.32kg，液体石錯3.33kg， 三乙醇胺0 · 42kg，甘油3 · 33kg，硬脂醇0 · 84kg，水5kg。
[0043] 实施例9
[0044] -种用于治疗湿疹和神经性皮炎的外用制剂，采用如下组分经均质乳化而成：实 施例1提供的中药组合物1.2kg，炉甘石0.5kg，冰片0.2kg，硬脂酸8.32kg，液体石錯4.58kg， 三乙醇胺0 · 84kg，甘油4 · 58kg，硬脂醇1 · 67kg，水8 · 5kg。
[0045] 本发明对实施例5~9提供的外用制剂进行均匀性检测，各实施例提供的外用制剂 均质地均匀，便于涂抹。经过长时间存放后，实施例5~7提供的外用制剂质均匀性和稳定性 均优于实施例8~9。
[0046] 实施例10
[0047] 本实施例提供了外用制剂的制备方法，实施例5~9提供的中药组合物均可采用以 下方法提取得到：
[0048] 取硬脂酸、液体石蜡、甘油和硬脂醇，置均质乳化机油相锅中，加热至熔融，并继续 加热到75°C，得混合辅料；
[0049]在乳化锅中加入水，加热，另取中药组合物、三乙醇胺和炉甘石，加入乳化锅中，搅 拌均匀，继续加热到75°C;加入油相锅中所得的混合的辅料，停止加热，进行乳化和均质;待 乳化锅温度降至45°C时，加入冰片，继续均质，自然冷却至室温，即得。
[0050] 对本发明实施例5所得抗炎止痒的外用制剂（以下称为中药湿疹膏，简称为湿疹 膏），进行抗炎、止痒以及大鼠湿疹模型的检测。
[0051] 实验例1:抗炎作用检测
[0052] 材料：
[0053] 试药：⑴中药湿疹膏，用水性基质配制成30%和15% (W/W)两个浓度。（2)二甲苯。 (3)巴豆油，配制成2%浓度(4)醋酸氟轻松，0.025%。
[0054]动物:昆明种小鼠，云南省药检所提供，体重18_20g，雌雄各半，常规喂养。
[0055]方法与结果：
[0056] 小鼠40只，随机分为4组:基质对照组，氟轻松对照组，湿疹膏高浓度组和湿疹膏低 浓度组，每组10只。各组均用二甲苯涂抹于小鼠左耳前后两面，每面0.03!111。30分钟后在各 组小鼠左耳涂抹对应药物，每只约5mg，间隔30分钟再重复涂抹一次。最后一次涂抹30分钟 后，用纱布擦拭干净小鼠左耳上所涂药物，脱颈处死小鼠，用直径7mm的打孔器在小鼠两耳 的相同部位打下园耳片，用扭力天平称重。以每鼠左右耳片的重量之差作为肿胀度。结果用 t检验进行统计学处理，见表1
[0057]表1:湿疹膏对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
[0059] *:各组与基质对照组比较，以下类同
[0060] 由表1可见，高浓度湿疹膏和氟轻松软膏均对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有非常显 著的抑制作用(P〈〇.01)，湿疹膏低浓度组作用显著(P〈〇.05)。结果表明，高低浓度的湿疹膏 均具有显著的抗炎作用。
[0061] 实验例2:止痒作用检测
[0062] 1 材料
[0063] 1.1豚鼠 200~300g，雌雄兼用，由昆明市中心血站提供。
[0064] 1.2药物及试剂（（1)中药湿疹膏，用水性基质配制成30 %和15 % (W/W)两个浓度。 (2)磷酸组织胺(3)风油精。
[0065] 2方法与结果
[0066] 取豚鼠40只，随机分为5组，即模型组，基质对照组，风油精对照组，湿疹膏高浓度 组和湿疹膏低浓度组，每组8只。实验前给各组豚鼠右足足背剃毛，用砂纸擦伤剃毛处，出现 轻度渗血为止，擦伤面积约Icm2。各组在创面处分别涂以基质、风油精对照组、高浓度湿疹 膏和低浓度湿疹膏5mg/只。涂药后10分钟，在创面处滴0.01 %磷酸组织胺25μ1/只。以后每 隔10分钟依0.01 %递增浓度，在创面处滴磷酸组织胺25μ1/只，直至豚鼠回头舔后足。以每 只豚鼠出现舔后足时所给予的磷酸组织胺总量为致痒阈，记录并比较。结果见表2。
[0067] 衷2:湿疮畜对磷酸纟目织胺敔瘅皮应的影晌
[0070]因数据呈偏态，且方差不齐，采用秩和检验进行数据处理。由表2结果表明，高低浓 度的湿疹膏均能明显提高豚鼠的致痒阈，与模型组和基质对照组比较，有非常显著差异(Ρ〈 0.01)。高浓度湿疹膏与风油精组比较，差异无显著意义(Ρ>〇.05)。提示湿疹膏有显著的止 痒作用。
[0071 ]实验例3:对大鼠背部DNCB慢性湿疹模型的影响 [0072] 1仪器与材料
[0073] 1.1实验动物
[0074]正常SPF级SD大鼠，180~220g，雌雄各半，由云南省药物研究所提供。
[0075] 1.2药品
[0076] ((1)中药湿疹膏，用水性基质配制成30%和15% (W/W)两个浓度。（2)丁酸氢化可 的松软膏(市购，天津药业集团有限公司）。
[0077] 1.3试剂
[0078] 2,4_二硝基氯苯(DNCB)(成都格雷西亚化学技术有限公司）；多聚甲醛(分析纯，天 津市大茂化学试剂厂）。
[0079] 1.4仪器
[0080] CUT6062全自动旋转式石蜡切片机;BN-802A生物组织自动包埋机;DYS-327光学显 微镜;黏附载玻片;盖玻片；10~1〇〇μ1移液枪;CP22?型电子天平；电热恒温干燥箱。
[0081 ] 2实验方法
[0082] 2.1大鼠湿疹模型的建立及用药
[0083]将SD大鼠随机分为6组，即：①湿疹膏高浓度组;②湿疹膏低浓度组;③阳性对照组 (丁酸氢化可的松软膏组）；④基质对照组;⑤空白对照组，每组12只，雌雄各半;⑥正常组6 只，雌雄各半。
[0084]所有大鼠适应性饲养7d。致敏前一天，大鼠背部用电动剃须刀剃毛，选取2cm X 2cm 范围备用。第1天，给药前，取对照组6只大鼠，雌雄各半，处死，取致敏部位皮肤约Icm2，浸入 4 %的多聚甲醛溶液固定24h。其余各组用5 %的2，4-二硝基氯苯(DNCB)丙酮溶液30μ1于脱 毛部位致敏，7d后用0.2 %的DNCB丙酮溶液50μ1背部激发，每隔3d激发1次，连续激发5次。于 第4次激发前一天背部给药lg，每天1次，连续给药1周。并于第5次激发后0h、72h，每组分别 处死6只大鼠，取样，浸入4 %的多聚甲醛溶液固定24h。
[0085] 2.2炎症程度动态分级
[0086]分别在大鼠给药前、第5次激发后Oh及第5次激发后72h，观察激发部位皮肤反应， 并根据红斑严重程度分级：明显红斑、水肿及渗出，或明显角化结痂记3分;轻度红斑、水肿， 渗出不明显，或者中度角化记2分;红斑、水肿和渗出均不明显，或轻度角化记1分;皮肤正常 记0分。
[0087] 2.3组织病理切片检查
[0088] 样品在多聚甲醛固定24h后，取出，进行组织脱水、透明、浸蜡，包埋，将组织进行纵 切面平行切片，切片厚度为{μπιΑΟΓ烤箱烤片2h，4°C冰箱保存。HE染色后，进行组织学观察 和分析。计算各组皮肤内炎症细胞数量。
[0089] 3实验结果
[0090] 3.1炎症程度比较
[0091]阴性组、空白软膏组与正常组相比背部出现红斑、轻度到中度水肿，渗出明显。空 白基质组与正常组相比，背部出现轻度到中度红斑、水肿，渗出明显。给药1周后也没有明显 改善。
[0092]高低浓度湿疹膏组、阳性对照组第5次激发后Oh与阴性组相比，红斑、水肿均减轻。 72h后，皮肤表面没有明显红斑、水肿。因此，湿疹膏对于湿疹能够起到很好的治疗作用。各 组大鼠背部皮损情况评分见表3。
[0093]表3:大鼠背部皮损情况评分(η = 6，X-土 s)
[0095] 由表3可以得出，高低浓度湿疹膏组、阳性对照组与阴性对照组相比均存在显著性 差异(P值分别为〇. 004、0.002和0.021)，表明三组药物对湿疹均有治疗效果。且高低浓度湿 疹膏组与基质对照组之间均存在显著性差异(P = 〇.003、0.007)，高浓度湿疹膏组和阳性对 照组之间没有显著性差异(P=〇.736)，表明高浓度湿疹膏组和阳性对照组对湿疹的治疗效 果相当，而低浓度湿疹膏组对湿疹的治疗效果略差。
[0096] 3.2组织病理切片检查
[0097]将HE染色的组织切片置于光学显微镜下进行组织学检查，放大倍数为400倍，正常 皮肤以及给药前对照组和分组造模给药后〇、72h大鼠皮肤切片的组织学检查结果可见：与 正常组比较，阴性对照组及空白基质组动物表皮增厚、角化过度或灶性角化不全及浅表结 痂、表皮突延长增厚，棘层细胞水肿肥厚、颗粒层肥厚等情况;真皮血管扩张充血、内皮细胞 肿胀，细胞间水肿，炎性细胞浸润(淋巴细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞)等。与阴性对照组及空 白基质组比较，用药后高低浓度湿疹膏和阳性对照组大鼠以上皮肤病变情况不同程度地减 轻或抑制表皮轻度角化，角化不全呈小灶性，且仅偶见，表皮稍增厚或增厚不明显，水肿细 胞偶见;真皮内少数炎性细胞浸润，偶见嗜性粒细胞，血管内皮细胞未见或仅轻度肿胀。对 各组真皮层内的炎症细胞数量进行计数，结果见表4。
[0098]表4:大鼠背部皮肤炎症细胞数量
[0100] 由表4可以得出，高低浓度湿疹膏组、阳性对照组与阴性对照组、空白基质组相比 均存在显著性差异(P = 〇. 〇〇〇)，表明三组药物对湿疹均有治疗效果。
[0101] 本发明对实施例5~7提供的外用制剂治疗效果进行平行检测，其中，实施例5所得 外用制剂的抗炎、止痒效果以及对于大鼠湿疹模型的治疗效果最佳。
[0102] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种用于治疗湿疹和神经性皮炎的中药组合物，其特征在于，由包括如下重量份的 原料制备而成:三七0.5~1.5份，苦参2~3份，黄连2~3份，重楼2~3份，苍术1.5~2.5份， 白鲜皮1~2份，花椒1~2份，甘草2~3份。2. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由包括如下重量份的原料制备而 成:三七1份，苦参2~3份，黄连2~3份，重楼2~3份，苍术1.5~2.5份，白鲜皮1~2份，花椒1 ~2份，甘草2~3份。3. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由包括如下重量份的原料制备而 成:三七0.9~1.1份，苦参2.15~2.35份，黄连2.4~2.6份，重楼2~2.2份，苍术1.65~1.85 份，白鲜皮1.4~1.6份，花椒1.4~1.6份，甘草2.4~2.6份； 优选地，由包括如下重量份的原料制备而成：三七1份，苦参2.25份，黄连2.5份，重楼2 份，苍术1.75份，白鲜皮1.5份，花椒1.5份，甘草2.5份。4. 根据权利要求1~3任意一项所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物采用 水提法，在常压、60~100°C条件下制备而得； 优选采用包括如下步骤的方法制备而得:取原料，加入占原料总重量6~8倍的水，在常 压、60~100°C条件下提取2~5次，每次3~6小时，合并提取液，浓缩成比重1.30~1.33,即 得。5. -种用于治疗湿疹和神经性皮炎的外用制剂，其特征在于，包含权利要求1~4任意 一项所述的中药组合物。6. 根据权利要求5所述的外用制剂，其特征在于，包含如下重量份的成分:所述中药组 合物0.8~1.2份，炉甘石0.2~0.5份，冰片0.1~0.2份，水性基质辅料1.5~3份，水5~8.5 份。7. 根据权利要求6所述的外用制剂，其特征在于，所述水性基质辅料包括硬脂酸、液体 石蜡、三乙醇胺、甘油、硬脂醇中的一种或几种； 优选由硬脂酸、液体石蜡、三乙醇胺、甘油和硬脂醇组成。8. 根据权利要求7所述的外用制剂，其特征在于，所述水性基质辅料由硬脂酸、液体石 蜡、三乙醇胺、甘油和硬脂醇以重量比1:0.4~0.55:0.05~0.1:0.4~0.55:0.1~0.2组成。9. 权利要求5~8任意一项所述外用制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:取中 药组合物、炉甘石、水性基质辅料和水，混合后进行均质乳化，冷却后加入冰片，继续均质， 降温至室温，即可。10. 权利要求1~4任意一项所述中药组合物或权利要求5~8任意一项所述外用制剂在 制备治疗湿疹或神经性皮炎药物中的应用;优选为在制备治疗慢性湿疹或神经性皮炎药物 中的应用。
【文档编号】A61P17/00GK105943795SQ201610454763
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】韩颖, 白丽梅, 陈锡强, 朱明浩, 任磊
【申请人】朱明浩