专利名称：片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及片剂，特别是在含水介质中快速分解以及在贮存、装运和处理过程中强度足以耐破裂的片剂。
所谓“片剂”，我们是指任何固体剂型，包括但不限于片状物、砖状物、团块、条状、粒状、球状或块状。
在医药和农业领域中，片剂是众所周知的，近来，它们正用于洗涤剂应用方面。片剂与粒状组合物相比，具有某些优点；因为片剂是压紧的，且各成分不分开，所以它们在运输和贮存期间，不起尘，不需要测量，所占空间较小。但是，与粒状组合物相比，在使用中片剂的溶解或分解方面存在一些问题。在制造过程中，必须保持压力平衡，即一方面片剂的压紧压力高到足以保证片剂成形良好并在运输和贮存期间不破碎，另一方面片剂的压紧压力又低到足以实现适宜的溶解性／分散性分布。使用添加剂提高片剂的分散性，例如，如欧洲专利申请99304428．8所公开的，以及试剂以提高片剂的强度，从而不需要高的片剂压紧压力是众所周知的。
具体来讲，考察提高片剂强度的试剂，GB983，243和GB989，683描述了使用水溶性有机成膜聚合物在片剂(团块)表面上形成水溶性膜，在干态时，该水溶性膜的强度足以使片状洗涤剂耐磨损和意外破裂，同时它的溶解性又足以促进片状洗涤剂在水中易于分解。适宜的涂层聚合物是聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，在更小的程度上，还有聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素。
EP-A2-711828教导利用粘合剂提高片状洗涤剂的强度；优选的粘合剂选自聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚丙烯酸酯以及水溶性丙烯酸酯共聚物。
EP-A2-716144教导使用粘合剂聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚丙烯酸酯以及水溶性丙烯酸酯共聚物与有机聚合物的外涂层相结合。适宜的涂层材料在40～80℃熔化，优选包括(甲基)丙烯酸和马来酸或酸酐或其中和盐的共聚物。
EP-A1-896052公开了处理强度提高并快速溶解的片状洗涤剂，该片状洗涤剂包括非胶化粘合剂和涂层。非胶化粘合剂的实例取自现有技术，但是适宜的涂层材料是二羧酸类，例如选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸及其混合物。
最后，US 5883061教导了聚合片粘合剂，该粘合剂包括聚合形式的(甲基)丙烯酸、马来酸酐、(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸烷基羟基酯或苯乙烯单体。该聚合物的Tg为+40～+120℃，分子量为10，000-120，000。
本发明的目的是提供新颖的片剂，该片剂的强度足以装运、处理和贮存而不会破裂，此外与水接触时快速溶解。
因此，本发明提供了片剂，该片剂包括一种或多种活性成分；以及(a)和(b)中任一个或(a)和(b)两者，(a)加入片剂体内的一种或多种粘合剂；(b)在片剂表面上的一种或多种涂层材料；其特征是粘合剂和涂层材料中任一个或两者都包括一种或多种Tg为-85～+35℃的聚合物，以及任选地，其中粘合剂和／或涂层材料包括多相聚合物，而且，其中多相聚合物的至少一个相的Tg为-85～+35℃。
粘合剂材料和涂层材料不必具有相同的聚合物组成。
在本发明的进一步的实施方案中，片剂可以包括加入片剂体内的Tg为-85～+35℃的一种或多种粘合剂，以及片剂表面上的涂层材料，该涂层材料可以包括Tg大于+30℃的一种或多种聚合物。
本发明的粘合剂和涂层材料中任一个或两者所使用的聚合物大部分是无定形的。本发明中所使用的聚合物可以溶于水或不溶于水；不溶于水的聚合物优选在水中易于分散。本发明的粘合剂和涂层材料包括Tg为-85～+35℃，优选Tg为-60～+10℃的聚合物。这些低Tg值是“软质”聚合物的特征，即，在制片条件下，它们将在片剂组合物内的洗涤剂颗粒之间形成膜或以其它方式形成粘附键，申请人认为，从制备、贮存直到消费者使用的观点来看，这有助于保持片的完整性。
本发明中所使用的这种粘合剂和／或涂层聚合物可以包括一种或多种下述单体的聚合残余(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯，例如，(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯或(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸异龙脑酯以及亚烷基二醇、聚(亚烷基)二醇和(C1-C30)烷基取代的聚(亚烷基)二醇的(甲基)丙烯酸酯，包括式CH2=CR1-CO-O(CH2CHR30)m(CH2CH2CHR30)nR2所示的酯，其中R1=H或甲基，R2=H或C1-C30烷基，R3=H或C1-C12烷基，m=0-40，n=0-40且m+n≥1，例如，(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯；C(1-30)取代的丙烯酰胺；乙烯基磺酸酯(或盐)、丙烯酰胺丙烷磺酸酯(或盐)；二甲氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、烷基乙烯基醚、氯乙烯、1，1-二氯乙烯、N-乙烯基吡咯烷酮，含烯丙基的单体；芳族乙烯基化合物，例如苯乙烯、取代苯乙烯；丁二烯；丙烯腈；含乙酰乙酸基官能团的单体，例如甲基丙烯酸乙酰乙酸基乙基酯；饱和羧酸的乙烯基酯，例如，乙酸酯、丙酸酯、新癸酸酯；含酸或碱的单体，例如，例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、富马酸、N，N-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯；或其混合物。此外，可以使用交联和接枝单体，例如，甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、邻苯二甲酸二烯丙酯、二乙烯基苯或其混合物。在本文中所使用的“(甲基)丙烯酸酯”或“(甲基)丙烯酸”，对“(甲基)丙烯酸酯”，我们是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，对“(甲基)丙烯酸”，我们是指丙烯酸或甲基丙烯酸。
本发明中所使用的聚合物可以利用已知技术制备，例如，溶液聚合、乳液聚合或悬浮聚合。优选它们能够以固体形式分离，例如通过喷雾干燥。为便于这样，它们可包括多相聚合物，即，它们具有与另一相相比相对硬质的至少一相。另外，也可以使用在水中溶解或分散的多相聚合物。
“多相”聚合物，我们是指具有至少一个内相或“核”相和至少一个外相或“壳”相的聚合物颗粒。聚合物的相是不相容的。“不相容”，我们是指内相和外相利用本领域技术人员已知的技术是可区分的。例如，使用扫描电子显微镜技术和染色技术以突出相的差别就是这样的技术。
例如，聚合物相的形态学结构可以是核／壳型；壳相不完全封装核的核／壳型颗粒；多种核的核／壳型；或互穿网络颗粒。
第一相可以包括Tg为-85～+35℃，优选Tg为-60～+10℃的“软质”聚合物。这种内相聚合物可以包括一种或多种下述单体的聚合残余(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯，例如，(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯或(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸异龙脑酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯；(甲基)丙烯酸酯，例如，其中的酯基是聚环氧烷或C(1-30)烷氧基聚环氧烷；C(1-30)取代的丙烯酰胺；乙烯基磺酸酯(或盐)、丙烯酰胺丙烷磺酸酯(或盐)；二甲氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、烷基乙烯基醚、氯乙烯、1，1-二氯乙烯、N-乙烯基吡咯烷酮，含烯丙基的单体；芳族乙烯基化合物，例如苯乙烯、取代苯乙烯；丁二烯；丙烯腈；含乙酰乙酸基官能团的单体，例如甲基丙烯酸乙酰乙酸基乙基酯；饱和羧酸的乙烯基酯，例如，乙酸酯、丙酸酯、新癸酸酯；含酸或碱的单体，例如，例如，(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、富马酸、N，N-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯。此外，可以使用交联和接枝单体，例如甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、邻苯二甲酸二烯丙酯、二乙烯基苯或其混合物。
多相聚合物的外相(如果外相封装内相，有时也称为“壳”)可以包括ⅰ)、ⅱ)或ⅲ)ⅰ)相对高Tg值例如为+40～160℃的聚合物，它使外相相对硬质。外相可以包括一种或多种下述单体的聚合残余(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯，例如，(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯或(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸异龙脑酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯；(甲基)丙烯酸酯，例如，其中的酯基是聚环氧烷或C(1-30)烷氧基聚环氧烷；C(1-30)烷基取代的丙烯酰胺；乙烯基磺酸酯(或盐)、丙烯酰胺丙烷磺酸酯(或盐)；二甲氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、烷基乙烯基醚、氯乙烯、1，1-二氯乙烯、N-乙烯基吡咯烷酮，含烯丙基的单体，磺酸酯类；芳族乙烯基化合物，例如苯乙烯，取代苯乙烯；丁二烯；丙烯腈；含乙酰乙酸基官能团的单体，例如甲基丙烯酸乙酰乙酸基乙基酯；饱和羧酸的乙烯酯，例如，乙酸酯、丙酸酯、新癸酸酯；含酸或碱的单体，例如，例如，(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、富马酸、N，N-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯；或ⅱ)高酸含量的聚合物，例如，含10-60重量％的例如(甲基)丙烯酸聚合物的聚合物，优选含10-50％的甲基丙烯酸且Tg为-30～＞100℃的聚合物。在某些情况下，这可以给出相对软质的外相，严格来说不认为是“壳”。在EP-A-576128和US 4，916，171中描述了这种类型的适宜的外相聚合物；ⅲ)聚乙烯醇。当用作外层时，发现这种醇使Tg为-85～+35℃的各种共聚物稳定，例如，乙酸乙烯酯均聚物；乙酸乙烯酯／乙烯共聚物；乙酸乙烯酯／乙烯／丙烯酸或酯共聚物；乙酸乙烯酯／丙烯酸或酯共聚物，例如但不限于US 4921898和US 3827996中所公开的那些。
“活性成分”，我们是指在特定的应用中，促进含这样的活性成分的片剂的应用性的任何物质；例如，活性成分可以是具有作为药物、农用化学品、水处理剂、水软化剂、织物软化剂、洗衣用洗涤剂、硬表面洗净剂(hard surface cleaner)、表面抛光剂、抛光剥色物料(polishstripping material)、生物杀伤剂、石材洗涤剂(stone washing agent)或排泄管洗净剂的活性的物质。
含有具有作为洗衣或洗碟用洗涤剂和／或硬表面洗净剂(统称为洗涤活性化合物)的活性的活性成分的片剂尤其重要。粘合剂的总量，以片剂的重量计，可以为0．1-25％，优选0．5-15％，特别优选1-5％(以片剂的重量计)。这种片剂一般也包含一种或多种其它成分，这些其它成分包括助洗剂，合适用量为5-80重量％，优选20-80重量％；漂白剂、加工助剂、辅助剂、酶、阻垢剂、乳化剂、表面活性剂、皂类、分散剂、沸石、脱脂剂、消泡剂、磷酸盐、膦酸盐、荧光增白剂、填料、补充剂、去污剂、抗絮凝剂、抗凝剂、抗漂移剂(anti-drift agents)、崩解剂包括例如水溶胀性聚合物、水夹带剂例如纤维素、增塑剂或聚结剂，例如烷撑二醇烷基醚、芳族二醇醚、烷基聚葡糖苷、聚硅氧烷、醇类和乙酸烷基酯(或烷基酯乙酸盐)，稀释剂和载体。这些其它成分中的一些也适合在非片状洗涤剂剂中使用。
通过任何适当的方法把一种或多种粘合剂加入片剂体内。优选的方法包括ⅰ)、ⅱ)、ⅲ)或ⅳ)ⅰ)形成包括一种或多种粘合剂的片剂材料的含水浆料，喷雾干燥该浆料，得到粒状产物，然后在造粒机中将这些颗粒压紧形成片剂；或ⅱ)将包括一种或多种固体粘合剂的片剂材料的干混合物一起研磨，然后在造粒机中将该混合物压紧形成片剂；ⅲ)把一种或多种粘合剂喷入粉末形式的其它片剂材料中，然后压紧形成片剂；或ⅳ)把熔化的粘合剂材料分散到固体或粉末形式的其它片剂材料中，然后压紧形成片剂。
没有本发明粘合剂的商品片剂的一般压紧负荷可高达5000磅。本发明的粘合剂允许利用较低压紧负荷制成相同的片剂剂型。所需的实际压紧负荷随颗粒的尺寸和片剂的无机组分的组成而变化。
通过任何已知的方法将涂层材料施用于片剂的外表面，例如通过浸涂、喷涂或刷涂用熔融材料涂覆或用涂层材料溶液涂覆。如果涂层材料也包括二羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸及其混合物，则片剂强度提高。通常，施用于片剂的涂层材料的量，以片剂的重量计，为0．1-25％，优选0．5-15％，尤其优选＜5％(以片剂的重量计)。
现在，参照下述实施例描述本发明。
本发明中使用的聚合物详细列于下表Ⅰ中。
表Ⅰ
表解BA=丙烯酸丁酯AA=丙烯酸VA=乙酸乙烯酯MMA=甲基丙烯酸甲酯MAA=甲基丙烯酸LMA=甲基丙烯酸十二烷基酯PVOH=聚乙烯醇片剂强度的测定(径向断裂应力)径向断裂应力，即在片剂断裂处每单位面积上施加于片剂的力的大小(KiloPascals)，通过向已知直径和厚度的片剂慢慢施加连续增大的负荷直到压破(断裂)来测定。径向断裂应力X按下式计算X=2L／dhπ其中，L=在断裂处施加的负荷，d=片剂的直径，h=片剂的厚度。片剂在水中溶解速度的评定将每个片剂(15克)置入网中并固定在烧杯底部。向烧杯中加入400克室温的自来水(硬度为150ppm)。用架设的搅拌器(overheadstirrer)搅拌水，测定片剂完全从网中溶出所需的时间。以加入片剂中的本发明的聚合物作为粘合剂材料的片剂的制备方法1，干压洗涤剂颗粒和粘合剂将不同重量％的干聚合物(如下表Ⅱ所示)与Tide_洗涤剂颗粒充分混合并置于直径为2．8厘米的气缸内。将活塞杆插入气缸内并安装在Carver实验室压丸机的底板和上板之间。在室温下向片剂施加15秒给定的负荷应力，然后将片剂从气缸取出。使用各种各样的压紧压力，对径向断裂应力及片的溶解时间的影响(两者均如上所述测定)也示于表Ⅱ。
表Ⅱ 表Ⅱ中的数据表明，本发明中所使用的聚合物提高了径向断裂应力。这意味着，与不用这些聚合物制备的片剂相比，可以用较低的压紧压力来制备等于或大于径向断裂应力的片剂。方法2，浆料法将约10份水加到100份洗涤剂颗粒中，同时混合。将聚合物加到形成的浆料中并充分混合。产物在50℃烘干过夜，得到颗粒，将其切成近似均匀的大小。然后，将得到的干燥粉末用表Ⅲ所示压紧压力如上所述压成片剂。
这些片剂的径向断裂应力和溶解速率示于下表Ⅲ。
表Ⅲ
表Ⅲ的结果表明，用本发明的聚合物显著提高了径向断裂应力，甚至在较低的压紧负荷下也保持上述结果。提供含本发明聚合物的涂层材料的坚固性的表示方法通过下述方法制备涂层材料样品。将表Ⅳ中给定量的干聚合物加入到50克熔融己二酸中。搅拌该混合物直到聚合物分散，然后，使其在室温下冷却，得到直径为4厘米厚约1厘米的浅橙色玻璃状固体盘。用两种方法测试固体盘的冲击强度-如果把涂层材料施用于片剂，两种方法都表示涂层材料的坚固性。1)将固体涂层材料盘预先称重并置于带2个陶瓷气缸形状的16盎司玻璃瓶内。将该瓶恒速旋转8小时，使陶瓷体冲击固体涂层材料并引起其一定程度的破碎。将整个固体涂层材料的残余称重，表Ⅳ所示结果表明整个涂层材料残余的重量％。2)使橡皮锤(21b)从2英尺高度降到固体涂层材料盘上。定量测定涂层材料的破裂程度。
表Ⅳ
权利要求
1．片剂，包括一种或多种活性成分以及(a)或(b)，或(a)和(b)(a)加入片剂体内的一种或多种粘合剂；(b)片剂表面上的一种或多种涂层材料；其特征在于，粘合剂和涂层材料之一或两者都包括Tg为-85～+35℃的一种或多种聚合物，任选地，其中涂层和／或粘合剂材料包括至少一种多相聚合物，而且，其中多相聚合物的至少一相的Tg在-85～+35℃范围内。
2．根据权利要求1的片剂，其中聚合物不溶于水，并易于分散在水中。
3．根据权利要求1的片剂，其中涂层和／或粘合剂材料包括Tg在-60～+10℃范围内的至少一种聚合物。
4．根据权利要求1的片剂，其中粘合剂和涂层材料之一或两者都包括含有一种或多种下述单体的聚合残余的聚合物(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酸酯，C(1-30)烷基取代的丙烯酰胺；乙烯基磺酸酯(或盐)、丙烯酰胺丙烷磺酸酯(或盐)；二甲氨基丙基丙烯酰胺、烷基乙烯基醚、氯乙烯、1，1-二氯乙烯、N-乙烯基吡咯烷酮、含烯丙基单体、芳族乙烯基化合物；取代的芳族乙烯基化合物；丁二烯；丙烯腈；含乙酰乙酸基官能团的单体；饱和羧酸的乙烯酯以及含酸或碱的单体。
5．根据权利要求1的片剂，其中粘合剂和／或涂层材料包括选自ⅰ)、ⅱ)或ⅲ)中任一个的聚合物ⅰ)具有Tg为-85～+35℃的至少一种内相聚合物和Tg为+40～+160℃的至少一种外相聚合物的多相聚合物；或ⅱ)具有内相和外相的多相聚合物，该内相包括Tg为-85～+35℃的聚合物，该外相的羧酸含量，以多相聚合物的重量计，为10-60％，且该外相的Tg为-30～＞100℃；或ⅲ)用聚乙烯醇稳定的Tg为-85～+35℃的共聚物。
6．根据权利要求5的片剂，其中多相聚合物的至少一种外相聚合物部分地ⅰ)包括一种或多种下述单体的聚合残余(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯；酰胺；乙烯基磺酸酯(或盐)；丙烯酰胺丙烷磺酸酯(或盐)；二甲氨基丙基丙烯酰胺、烷基乙烯基醚、C(1-30)乙烯基酯、氯乙烯、1，1-二氯乙烯、N-乙烯基吡咯烷酮、含烯丙基单体、芳族乙烯基化合物；取代的芳族乙烯基化合物；丁二烯；丙烯腈；含乙酰乙酸基官能团的单体和含酸或碱的单体。
7．根据权利要求1的片剂，其中活性成分是具有作为药物、农用化学品、水处理剂、水软化剂、织物软化剂、洗衣用洗涤剂、硬表面洗净剂、表面抛光剂、抛光剥色材料、生物杀伤剂、石材洗涤剂或排泄管洗净剂的活性的物质。
8．根据权利要求1的片剂，其中涂层材料还包括二羧酸。
9．根据权利要求1的片剂的制备方法，该方法包括以下步骤a)通过ⅰ)、ⅱ)或ⅲ)把片剂材料与根据权利要求1的粘合剂混合；ⅰ)形成片剂材料和一种或多种粘合剂材料在水中的含水浆料，喷雾干燥该浆料得到粒状产物；或ⅱ)将片剂材料和一种或多种粘合剂材料的干混合物一起研磨；或ⅲ)把熔化形式的一种或多种粘合剂材料喷入粉末形式的片剂材料中；b)压紧形成的片剂材料／粘合剂材料混合物，形成片剂；并任选地c)向得到的片剂施用涂层。
10．根据权利要求1的片剂的制备方法，该方法包括压紧无粘合剂的片剂材料形成片剂并用根据权利要求1的涂层材料涂覆片剂的步骤。
全文摘要
本发明涉及包括一种或多种活性成分以及(a)或(b),或(a)和(b)的片剂;(a)加入片剂体内的一种或多种粘合剂;(b)片剂表面上的一种或多种涂层材料;其特征是粘合剂和涂层材料之一或两者都包括Tg为－85～+35℃的一种或多种聚合物,任选地,其中涂层和/或粘合剂材料包括至少一种多相聚合物,而且其中多相聚合物的至少一相的Tg为－85～+35℃。
文档编号C11D3/22GK1290481SQ0012877
公开日2001年4月11日 申请日期2000年9月21日 优先权日1999年9月24日
发明者C·施瓦兹, S·M·巴克斯特 申请人:罗姆和哈斯公司