一种1/25水氯化钾化合物及其药物组合物的制作方法

本发明属于化学工程医药结晶
技术领域：
，涉及一种1/25水氯化钾化合物及其药物组合物。
背景技术：
：氯化钾为无色立方晶体或白色结晶，在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶，主要用于代盐剂、酵母食料、金属热处理、照相和制金属镁、营养增补剂以及医药方面的电解质补充药、利尿药和治疗低血钾症等。药用氯化钾是由工业级或农用氯化钾经在水中溶解，经过脱色，除重金属等工艺除杂，再沉淀、过滤、离心干燥制得。并制备成片剂和注射液等剂型用于临床。但是注射液在临床应用时对血管产生刺激性，不得不降低滴速，有时甚至停止用药。有文献报道利多卡因可减轻氯化钾注射液对静脉的刺激性，但利多卡因作为局麻药，禁忌症较多，该方法不利于临床的安全和全面应用。本发明通过长期研究，制备出一种氯化钾化合物，经临床试验可明显减轻对静脉血管的刺激，而且该氯化钾化合物制备工艺简单，生产成本低。技术实现要素：本发明公开了氯化钾的一种新的溶剂化物，更具体的为1/25水氯化钾化合物，即每摩尔氯化钾化合物含1/25摩尔水，分子式kcl·1/25h2o，分子量为75.27，结构式为：k-cl·1/25h2o。本发明所述的1/25水氯化钾化合物，制备包括以下步骤：常温条件下，将氯化钾溶于纯化水和异丙醇的混合溶液中，搅拌溶解，加入乙醇和乙醚混合溶液，进而形成混合溶剂体系，用5％盐酸溶液控制ph，冰浴降温，搅拌析出晶体，过滤，乙醇冲洗滤饼，烘箱中先略升温除去有机溶剂再高温干燥，得1/25水氯化钾化合物。优选地，上述制备氯化钾化合物的方法中，纯化水和异丙醇的体积比为3～15：1，更优选地，纯化水和异丙醇的体积比为8～10：1。优选地，上述制备氯化钾化合物的方法中，乙醇和乙醚的体积比为1～5：1，更优选地，乙醇和乙醚的体积比为2～4：1。优选地，上述制备氯化钾化合物的方法中，ph值控制为1～6，更优选地，ph值控制为3～4。优选地，上述制备氯化钾化合物的方法中，搅拌转速为30～100r/min，更优选地，搅拌转速为50～80r/min。优选地，上述制备氯化钾化合物的方法中，首次干燥温度为30～70℃，更优选地，首次干燥温度为40～50℃。优选地，上述制备氯化钾化合物的方法中，再次干燥温度为120～180℃，更优选地，再次干燥温度为100～120℃。卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的氯化钾化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.89％～1.02％之间，理论水分含量为0.96％，可确定本发明氯化钾化合物含有1/25个水。本发明所述的1/25水氯化钾化合物，其tg分析结果显示，根据tg线的失重百分率计算结果可知，失重约0.99％，1/25水氯化钾化合物中水的理论百分含量是0.96％，参照费休氏法测得氯化钾水分含量为0.89～1.02％，而实验测得tg失重为0.99％，与理论水含量基本相符。因此可推断氯化钾tg失重是脱除水所致，且每摩尔氯化钾含1/25摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～1000℃。样品分解温度约为267.9℃。本发明所述的1/25水氯化钾化合物，其粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为28.34±0.2°，40.50±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，18.40。如附图2所示。x射线粉末衍射测试条件：荷兰panalytical公司的empyrean(锐影)x射线衍射仪，cukα辐射，光管电压40kv，灯丝电流300ma，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本发明所述的1/25水氯化钾，其dsc分析结果显示，在约284.0℃有吸热峰。如附图3所示。dsc数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本发明的进一步的目的，提供了一种含1/25水氯化钾化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/25水氯化钾化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图1为1/25水氯化钾化合物的tg分析。图2为1/25水氯化钾化合物的粉末x射线衍射图谱。图3为1/25水氯化钾化合物的dsc分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例11/25水氯化钾化合物的制备常温条件下，将1000.12g氯化钾溶于4000ml纯化水和异丙醇的体积比为10：1的混合溶液中，搅拌溶解，再加入8000ml乙醇和乙醚的体积比为2：1的混合溶液，用5％盐酸溶液调节ph值为3.0，冰浴降温，在80r/min搅拌速度下搅拌析晶2h，过滤，用50ml乙醇冲洗滤饼，先将滤饼在40℃烘箱中干燥30min，再升温至120℃干燥3h，得1/25水氯化钾化合物976.56g。粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为28.34°，40.50°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，18.40。纯度为99.92％；卡尔费休法测定水分为1.02％，热重分析失重为0.99％，这样与含有的1/25个水的结果(理论值0.96％)基本一致；元素分析理论值为：k：51.94％，cl：47.10％，h：0.11％，o：0.85％；实测值为：k：51.96％，cl：47.06％，h：0.08％，o：0.90％。实施例21/25水氯化钾化合物的制备常温条件下，将1000.08g氯化钾溶于4000ml纯化水和异丙醇的体积比为8：1的混合溶液中，搅拌溶解，再加入8000ml乙醇和乙醚的体积比为4：1的混合溶液，用5％盐酸溶液调节ph值为4.0，冰浴降温，在50r/min搅拌速度下搅拌析晶2h，过滤，用50ml乙醇冲洗滤饼，先将滤饼在50℃烘箱中干燥30min，再升温至100℃干燥3h，得1/25水氯化钾化合物973.36g。粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为28.35°，40.48°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，18.83。纯度为99.87％；卡尔费休法测定水分为0.99％，热重分析失重为0.95％，这样与含有的1/25个水的结果(理论值0.96％)基本一致；元素分析理论值为：k：51.94％，cl：47.10％，h：0.11％，o：0.85％；实测值为：k：51.92％，cl：47.13％，h：0.12％，o：0.83％。实施例31/25水氯化钾化合物药物组合物的制备(10ml：1g)处方：1/25水氯化钾化合物1000g注射用水加至10000ml制成1000支取80％水量的注射用水，加入处方量的1/25水氯化钾化合物搅拌溶解，补加注射用水至全量搅拌回流15min，加入0.1％(g/ml)药用炭搅拌吸附15-30min，钛棒除炭，0.22um精滤后，检测中间品可见异物、ph和含量，合格后按规格分装于安瓿中，熔封，121℃湿热灭菌15min，得氯化钾注射液。实施例41/25水氯化钾化合物药物组合物的制备处方：1/25水氯化钾化合物1000g注射用水加至5000ml制成1000支取80％水量的注射用水，加入处方量的1/25水氯化钾化合物搅拌溶解，补加注射用水至全量搅拌回流15min，加入0.1％(g/ml)药用炭搅拌吸附15-30min，钛棒除炭，0.22um精滤后，检测中间品可见异物、ph和含量，合格后按规格分装于抗生素西林瓶中，冷冻干燥，得注射用氯化钾。对比例1市售品1氯化钾2水合物来源：东营市双乔化工有限公司。纯度为99.75％；卡尔费休法测定水分为32.58％，与2个水的结果(理论值32.56％)基本一致；元素分析理论值为：k：35.37％，cl：32.07％，h：3.65％，o：28.95％；实测值为：k：35.35％，cl：32.06％，h：3.66％，o：28.97％。对比例2市售品2氯化钾无水物来源：江苏省勤奋药业有限公司。纯度为99.81％；卡尔费休法测定水分为0.29％；元素分析理论值为：k：52.45％，cl：47.55％；实测值为：k：52.42％，cl：47.58％。试验例1溶解性试验本发明人对实施例1～2、市售品1、市售品2进行了溶解度对比：将实施例1～2、市售品1、市售品2的氯化钾分别溶于25℃的水中，震摇30min，通过检测含量计算其在水中的溶解度。试验结果：试验结果表明：本发明的1/25水氯化钾化合物溶解度明显大于市售品1、市售品2的氯化钾化合物。试验例2压片加速试验本发明人将实施例1～2、市售品1、市售品2的氯化钾压制成圆形片，放置在40℃条件下6个月，分别与0、1、2、3、6个月检测样品的水分。实验结果：试验结果表明：本发明实施例1～2制备的样品和市售品1前后水分无明显变化，市售品2水分明显下降，可推测本发明的1/25水氯化钾化合物和市售品1中的水分为结晶水，市售品2中的水分为吸附水。试验例3冻干试验本发明人对实施例1～2、市售品1、市售品2的氯化钾化合物进行了冷冻干燥处理。实验条件是：将样品置于冷冻干燥机-38℃真空干燥48小时，对比干燥前后的水分变化。试验结果：试验结果表明：本发明实施例1～2制备的样品和市售品1冻干前后水分无明显变化，市售品2水分明显下降，可推测本发明的1/25水氯化钾化合物和市售品1中水分为结晶水，市售品2中的水分为吸附水。试验例4吸湿性试验将本发明实施例1～2制备的1/25水氯化钾化合物与本发明对比例1～2的市售品氯化钾化合物置于动态蒸汽吸附仪中40℃条件下，记录三小时内的重量变化，试验结果如下：结论：本发明实施例1～2制备的1/25水氯化钾化合物与对比例1～2的市售品氯化钾化合物相比更不易吸湿。当前第1页12