生物活性硼酸盐玻璃的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年11月20日提交的系列号为62/769,829的美国临时申请以及2019年2月14日提交的系列号为62/805,497的美国临时申请的优先权权益，本文以所述申请的内容为基础并将其全文纳入本文，如同在下文完整阐述。

背景

1.技术领域

本公开涉及用于生物医学应用的生物活性玻璃。具体地，本文所述的玻璃是显示出快速的牙本质小管填充速率并且具有有利的金属离子释放速率的硼酸盐玻璃，其在抗菌应用和伤口愈合中提供了优势。

2.

背景技术：

生物活性玻璃是显示出生物相容性或生物活性的一组玻璃和玻璃陶瓷材料，已经允许将其包含到人或动物生理中。在市场上已经存在许多这些材料，例如，bioglass(生物玻璃)8625——用于包封植入装置的钠钙玻璃，以及bioglass45s5——用于骨修复的生物活性玻璃组合物。然而，不断需要可通过新型生物相容性无机组合物来帮助解决生物医学问题的解决方案，而这种需要并未被满足。

本公开提出了用于生物医学应用的改进的生物相容性无机组合物及其制造方法。

技术实现要素：

在一些实施方式中，为一种抗菌组合物，其包含：硼酸盐基玻璃材料，所述硼酸盐基玻璃材料具有以下组成：0-25重量％的sio2、30-75重量％的b2o3、0-10重量％的p2o5、0-30重量％的al2o3、0-5重量％的li2o、1-25重量％的na2o、0-15重量％的k2o、0-10重量％的mgo、10-25重量％的cao、12-30重量％的mo、8-25重量％的r2o、以及30-75重量％的(b2o3+al2o3)，其中，存在p2o5或al2o3中的至少一种，其中，mo是mgo、cao、sro和bao的和，其中，r2o是na2o、k2o、li2o和rb2o的和，并且其中，硼酸盐基玻璃材料被构造成对以下细菌中的至少一种实现了至少3.5的对数杀灭率：大肠杆菌(e.coli)、牙龈卟啉单胞菌(p.gingivalis)或变形链球菌(s.mutans)。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述玻璃材料是颗粒(particle)、珠、微粒(particulate)、纤维、羊毛网状物或其组合。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述玻璃材料的至少一个尺寸在1-100μm的范围内。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述玻璃材料的至少一个尺寸在1-10μm的范围内。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述玻璃材料的最小抑制浓度(mic)为占所述组合物的至多20mg/ml。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述玻璃材料的最小抑制浓度(mic)为占所述组合物的20mg/ml至50mg/ml。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述硼酸盐基玻璃材料被构造成对以下细菌中的至少一种实现了至少6的对数杀灭率：大肠杆菌(e.coli)、牙龈卟啉单胞菌(p.gingivalis)或变形链球菌(s.mutans)。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述抗菌组合物还包含：ph在7至11范围内的培养基。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述抗菌组合物不包含银(ag)或铜(cu)基材料。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述抗菌组合物还包含：0-25重量％的zro2和/或0-10重量％的zno。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述抗菌组合物基本上不含sio2、li2o和/或zno，或者包含小于或等于1重量％的sio2、li2o和/或zno。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述抗菌组合物包含：30-55重量％的b2o3。

在一些实施方式中，为一种抗菌组合物，其包含：硼酸盐基玻璃材料，所述硼酸盐基玻璃材料具有以下组成：30-55重量％的b2o3、0-10重量％的p2o5、0-25重量％的al2o3、1-25重量％的na2o、0-15重量％的k2o、0-5重量％的mgo、10-25重量％的cao、0-20重量％的zro2、12-30重量％的mo、8-25重量％的r2o和30-75重量％的(b2o3+al2o3)，其中，所述抗菌组合物基本上不含sio2、li2o和/或zno，或者包含小于或等于1重量％的sio2、li2o和/或zno，其中mo是mgo和cao的和，其中，r2o是na2o和k2o的和，并且其中，硼酸盐基玻璃材料被构造成对以下细菌中的至少一种实现了至少3.5的对数杀灭率：大肠杆菌(e.coli)、牙龈卟啉单胞菌(p.gingivalis)或变形链球菌(s.mutans)。

在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面中，所述硼酸盐基玻璃材料被构造成对以下细菌中的每一种实现了至少6的对数杀灭率：大肠杆菌(e.coli)、牙龈卟啉单胞菌(p.gingivalis)和变形链球菌(s.mutans)。

附图说明

结合附图，通过以下具体实施方式能够更完整地理解本公开，其中：

图1根据一些实施方式，例示了在用示例组合物b浸泡后，培养基的ph根据时间而变化的情况。

图2根据一些实施方式，例示了大肠杆菌的杀灭率根据培养基的ph而变化的条形图。

图3根据一些实施方式，例示了在用示例组合物b和h孵育1、2和7天后，牙龈卟啉单胞菌的杀灭率的条形图。

图4根据一些实施方式，例示了在用示例组合物b和h孵育1、2和7天后，变形链球菌的杀灭率的条形图。

具体实施方式

在以下说明中，每当将一个组描述为包含一组要素中的至少一种及组合时，应将其理解为所述组可以单个要素或相互组合的形式包含任何数目的这些所列要素，或者主要由任何数目的这些所列要素组成，或者由任何数目的这些所列要素组成。类似地，每当将一个组描述为由一组要素中的至少一个要素或其组合组成时，应将其理解为所述组可以单个要素或相互组合的形式由任何数目的这些所列要素组成。除非另有说明，否则，列举的数值范围同时包括所述范围的上限和下限，以及所述上限和下限之间的任意范围。除非另外说明，否则，本文所用的修饰语“一个”、“一种”及其相应的修饰语“该(所述)”意为“至少一(个/种)”或者“一(个/种)或多(个/种)”。还应理解的是，在说明书和附图中公开的各个特征可以任意的和所有的组合方式使用。

如果本文中列出包含上限值和下限值的数值范围，则除非在特定情形下另外指出，否则该范围旨在包括范围的端点以及该范围之内的所有整数和分数。权利要求的范围并不限于定义范围时所列举的具体值。另外，当数量、浓度或其他数值或参数以范围、一个或多个优选范围或优选上限值和优选下限值的列表的形式给出时，这应当被理解为明确公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任何配对形成的所有范围，而无论这些配对是否被单独公开。最后，当使用术语“约”来描述范围的值或端点时，应理解本公开包括所参考的具体值或者端点。当范围的数值或端点不使用“约”列举时，范围的数值或端点旨在包括两种实施方式：一种用“约”修饰，另一种未用“约”修饰。

如本文所用，术语“约”指量、尺寸、公式、参数以及其他数量和特征不是精确的且无需精确的，而是可按照要求是近似的和/或更大或者更小，从而反映公差、换算因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员所知的其他因子。应注意，本文可用术语“基本上”表示可由任何定量比较、数值、测量或其他表示方法造成的固有不确定性的程度。在本文中还使用这些术语表示数量的表示值可以与陈述的所提及的表示有一定的偏离程度，但是不会导致论述的主题的基本功能改变。因此，“不含”或“基本不含”al2o3的玻璃是指不向该玻璃中主动添加或配入al2o3，但其可作为污染物以极少的量[例如百万份分之500份(500ppm)、400ppm、300ppm、200ppm或100ppm或更低]存在的玻璃。

在本文中，玻璃组合物以其中包含的特定组分的重量％量(基于氧化物计)来表示，另有说明的除外。具有多于一种氧化态的任意组分可以以任意氧化态存在于玻璃组合物中。然而，这种组分的浓度以其中这种组分以其最低氧化态的氧化物表示，另有说明的除外。

除非另有说明，否则所有组成都以重量百分数(重量％)表示。除非另有规定，否则热膨胀系数(cte)以10^-7/℃表示。例如，使用在astme228“standardtestmethodforlinearthermalexpansionofsolidmaterialswithapush-roddilatometer”[《用推杆膨胀计测试固体材料线性热膨胀性的标准试验方法》]或iso7991:1987“glass--determinationofcoefficientofmeanlinearthermalexpansion.”[《玻璃——平均线性热膨胀系数的确定》]中所述的程序可确定cte。密度通过阿基米德法(astmc693)来测量，单位为克/cm³。杨氏模量、剪切模量和泊松比通过astmc623标准来测量。

玻璃组合物

生物活性玻璃是显示出生物相容性或生物活性的一组玻璃和玻璃陶瓷材料，已经允许将其包含到人或动物生理中。玻璃的生物相容性和体内性质受玻璃组合物的影响。在本文所述的玻璃组合物中，b2o3用作主要的形成玻璃的氧化物。硼酸盐玻璃的耐久性一般不如硅酸盐玻璃，使得它们对快速降解有吸引力。然而，由降解造成的潜在毒性以及难以控制降解速率使得使用这些材料成为了持续不断的挑战。

在一些实例中，所述玻璃包含na2o、b2o3和p2o5的组合。在一些实例中，所述玻璃可以进一步包括至少一种碱土金属氧化物，例如，cao和/或mgo。在一些实例中，所述玻璃可以进一步包含al2o3、k2o和/或zro2。例如，硼酸盐基玻璃可以包含：0-25重量％的sio2、30-75重量％的b2o3、0-10重量％的p2o5、0-30重量％的al2o3、0-5重量％的li2o、1-25重量％的na2o、0-15重量％的k2o、0-10重量％的mgo、10-25重量％的cao、12-30重量％的mo、8-25重量％的r2o和30-75重量％的(b2o3+al2o3)，其中，存在p2o5或al2o3中的至少一种，其中，mo是mgo、cao、sro和bao的和，其中，r2o是na2o、k2o、li2o和rb2o的和。在一些实例中，所述硼酸盐基玻璃还可以包含0-25重量％的zro2和/或0-10重量％的zno。在一些实例中，所述硼酸盐基玻璃还可以基本上不含sio2、li2o和/或zno，或者包含小于或等于1重量％的sio2、li2o和/或zno。在一些实例中，所述硼酸盐基玻璃可以包含30-55重量％的b2o3。

sio2是实施方式的玻璃中的任选的氧化物组分，可以包含其以提供高温稳定性和化学耐久性。在一些实例中，所述玻璃可包含0-25重量％的sio2。在一些实例中，所述玻璃可包含小于或等于10重量％的sio2。在一些实例中，所述玻璃可包含小于或等于1重量％的sio2。在一些实例中，所述玻璃基本上不含sio2。在一些实例中，所述玻璃可包含0-25重量％，>0-25重量％，1-25重量％，5-25重量％，10-25重量％，0-20重量％，>0-20重量％，1-20重量％，5-20重量％，10-20重量％，0-15重量％，>0-15重量％，1-15重量％，5-15重量％，10-15重量％，0-10重量％，>0-10重量％，1-10重量％，5-10重量％，0-5重量％，>0-5重量％，1-5重量％，0-1重量％，>0-1重量％的sio2，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃基本上不含sio2，或者包含0，>0，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，9重量％，10重量％，11重量％，12重量％，13重量％，14重量％，15重量％，16重量％，17重量％，18重量％，19重量％，20重量％，21重量％，22重量％，23重量％，24重量％，25重量％的sio2，或者其间的任何数值。

不囿于理论，在硼酸盐玻璃中，由于b的较高的结合强度，较低的阳离子尺寸，小的熔化热和三价性质，因此b2o3是基本玻璃成形剂。在这些玻璃中，b³⁺离子被氧三角位或四面体配位，并且以随机构型角键合。在一些实例中，所述玻璃可包含30-75重量％的b2o3。在一些实例中，所述玻璃可包含30-60重量％，30-55重量％，或45-75重量％的b2o3。在一些实例中，所述玻璃可包含30-75重量％，30-70重量％，30-65重量％，30-60重量％，30-55重量％，30-50重量％，30-45重量％，30-40重量％，35-75重量％，35-70重量％，35-65重量％，35-60重量％，35-55重量％，35-50重量％，35-45重量％，40-75重量％，40-70重量％，40-65重量％，40-60重量％，40-55重量％，40-50重量％，45-75重量％，45-70重量％，45-65重量％，45-60重量％，45-55重量％，45-50重量％，50-75重量％，50-70重量％，50-65重量％，50-60重量％，55-75重量％，55-70重量％，55-65重量％，55-60重量％，60-75重量％，60-70重量％，65-75重量％的b2o3，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含约30重量％，35重量％，40重量％，45重量％，50重量％，55重量％，65重量％，70重量％，75重量％的b2o3，或者其间的任何数值。

向硼酸盐玻璃添加氧化铝(al2o3)导致硼的形态发生明显变化，因为四配位的铝也需要电荷稳定，这或者通过碱金属阳离子或者通过形成五重和六重配位铝来实现。在硼酸钠玻璃中引入al2o3可导致机械性质(例如硬度)和抗裂纹性得到改进。al2o3也可以影响玻璃的结构，并且还使液相线温度和热膨胀系数降低，或使应变点升高。除了作为网络形成剂的作用外，al2o3(和zro2)有助于提高硼酸盐玻璃的化学耐久性，同时没有毒性顾虑。在一些实例中，所述玻璃可包含0-30重量％的al2o3。在一些实例中，所述玻璃可包含5-30重量％的al2o3。在一些实例中，所述玻璃可包含0至5重量％，0至<1重量％的al2o3，或者基本上不含al2o3。在一些实例中，所述玻璃可包含0-30重量％，5-30重量％，10-30重量％，15-30重量％，20-30重量％，25-30重量％，0-25重量％，5-25重量％，10-25重量％，15-25重量％，20-25重量％，0-20重量％，5-20重量％，10-20重量％，15-20重量％，0-15重量％，5-15重量％，10-15重量％，0-10重量％，5-10重量％，0-5重量％，>0-30重量％，>0-25重量％，>0-20重量％，>0-15重量％，>0-10重量％，>0-5重量％，0-1重量％，>0-1重量％，0-<1重量％的al2o3,，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含约0，>0，<1重量％，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，9重量％，10重量％，11重量％，12重量％，13重量％，14重量％，15重量％，16重量％，17重量％，18重量％，19重量％，20重量％，21重量％，22重量％，23重量％，24重量％，25重量％，26重量％，27重量％，28重量％，29重量％，30重量％的al2o3，或者其间的任何数值。

硼和铝的形态取决于改性剂类型和含量，玻璃中的硼酸盐和氧化铝的量，以及al/b比值。在一些实例中，所述玻璃可包含30-75重量％的b2o3和al2o3的和。在一些实例中，所述玻璃可包含45-75重量％，45-70重量％，45-65重量％，45-60重量％，45-55重量％，45-50重量％，50-75重量％，50-70重量％，50-65重量％，50-60重量％，55-75重量％，55-70重量％，55-65重量％，55-60重量％，60-75重量％，60-70重量％，65-75重量％，或者它们中的任何中间范围的b2o3和al2o3的和。在一些实例中，所述玻璃可包含约45重量％，50重量％，55重量％，65重量％，70重量％，75重量％，或者其间的任何数值的b2o3和al2o3的和。

五氧化二磷(p2o5)也用作网络形成剂。另外，磷酸根离子释放到生物活性玻璃的表面促进形成了磷灰石。生物活性玻璃中包含磷酸根离子增加了磷灰石形成速率及骨组织的结合能力。此外，p2o5增加了玻璃的粘度，这进而扩大了操作温度的范围，并因此有利于制造和形成玻璃。在一些实例中，所述玻璃可包含0-10重量％的p2o5。在一些实例中，所述玻璃可包含>0至10重量％，>0至8重量％，>0至6重量％，>0至4重量％，>0至2重量％，1至10重量％，1至8重量％，1至6重量％，1至4重量％，1至2重量％，3至8重量％，3至6重量％，3至10重量％，5至8重量％，5至10重量％，7至10重量％，8至10重量％的p2o5，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含约>0，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，9重量％，10重量％的p2o5，或者其间的任何数值。

碱金属氧化物(li2o、na2o、k2o、rb2o或cs2o)用作助剂来实现低的熔化温度和低的液相线温度。同时，碱金属氧化物的加入可提高生物活性。进一步地，na2o和k2o可影响热膨胀系数，尤其是在低温时。

在一些实例中，所述玻璃可包含1-25重量％的na2o。在一些实例中，所述玻璃可包含4-22重量％的na2o。在一些实例中，所述玻璃可包含2-8重量％的na2o。在一些实例中，所述玻璃可包含15-25重量％的na2o。在一些实例中，所述玻璃可包含1-25重量％，2-25重量％，4-25重量％，5-25重量％，8-25重量％，10-25重量％，15-25重量％，20-25重量％，1-22重量％，2-22重量％，4-22重量％，5-22重量％，8-22重量％，10-22重量％，15-22重量％，1-18重量％，2-18重量％，4-18重量％，5-18重量％，8-18重量％，10-18重量％，1-15重量％，2-15重量％，4-15重量％，5-15重量％，8-15重量％，10-15重量％，1-10重量％，2-10重量％，4-10重量％，5-10重量％，1-8重量％，2-8重量％，4-8重量％的na2o，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，10重量％，12重量％，15重量％，18重量％，20重量％，22重量％，25重量％的na2o，或者其间的任何数值。

在一些实例中，所述玻璃可包含3重量％至20重量％的k2o。在一些实例中，所述玻璃可包含0-15重量％的k2o。在一些实例中，所述玻璃可包含5-15重量％的k2o。在一些实例中，所述玻璃可包含0-5重量％的k2o。在一些实例中，所述玻璃可包含0-15重量％，>0-15重量％，2-15重量％，5-15重量％，8-15重量％，10-15重量％，0-10重量％，>0-10重量％，2-10重量％，5-10重量％，0-8重量％，>0-8重量％，2-8重量％，5-8重量％，0-5重量％，>0-5重量％，2-5重量％，7-12重量％，8-12重量％，8-11重量％的k2o，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含0，>0重量％，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，9重量％，10重量％，11重量％，12重量％，13重量％，14重量％，15重量％，16重量％，17重量％，18重量％，19重量％，20重量％的k2o，或者其间的任何数值。

在一些实例中，na2o和k2o的总量对玻璃性质是重要的。在此类实例中，所述玻璃可包含15-25重量％的na2o和0-5重量％的k2o。在一些实例中，所述玻璃可包含1-10重量％的na2o和5-15重量％的k2o。

在一些实例中，可以存在li2o，并且在此类实例中，所述玻璃可包含0-5重量％的li2o。在一些实例中，所述玻璃可包含>0-5重量％的li2o。在一些实例中，所述玻璃可包含约>0-3.5重量％的li2o。在一些实例中，所述玻璃可包含1-4重量％的li2o。在一些实例中，所述玻璃可包含0-5重量％，0-4重量％，0-3重量％，0-2重量％，>0至5重量％，>0至4重量％，>0至3重量％，>0至2重量％，1至5重量％，1至4重量％，1至3重量％的li2o，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含约0，>0，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％的li2o，或者其间的任何数值。

在一些实例中，碱金属类li2o、na2o和k2o(r2o)的总量对玻璃性质是重要的。在一些实例中，所述玻璃可包含8-25重量％的r2o，其中r2o是li2o、na2o和k2o的和。在一些实例中，所述玻璃可包含8重量％至20重量％的r2o。在一些实例中，所述玻璃可包含8重量％至15重量％的r2o。在一些实例中，所述玻璃可包含8-25重量％，8-22重量％，8-18重量％，8-15重量％，10-25重量％，10-22重量％，10-20重量％，10-18重量％，10-15重量％，12-25重量％，12-22重量％，12-20重量％，12-18重量％，15-25重量％，15-22重量％，15-20重量％，18-25重量％，18-22重量％的r2o，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含8重量％，9重量％，10重量％，11重量％，12重量％，13重量％，14重量％，15重量％，16重量％，17重量％，18重量％，19重量％，20重量％，21重量％，22重量％，23重量％，24重量％，25重量％的r2o,，或者其间的任何数值。

二价阳离子氧化物(例如，碱土金属氧化物)也改善了玻璃的熔化行为和生物活性。具体地，发现当浸没在模拟体液(sbf)或体内时，cao能够与p2o5反应形成磷灰石。ca²⁺离子从玻璃表面释放促进形成了富含磷酸钙的层。

在一些实例中，所述玻璃可包含10-25重量％的cao。在一些实例中，所述玻璃可包含12-25重量％的cao。在一些实例中，所述玻璃可包含14重量％至22重量％的r2o。在一些实例中，所述玻璃可包含10-25重量％，10-22重量％，10-18重量％，10-15重量％，12-25重量％，12-22重量％，12-20重量％，12-18重量％，12-15重量％，15-25重量％，15-22重量％，15-20重量％，15-18重量％，18-25重量％，18-22重量％，18-20重量％，20-25重量％，20-22重量％的cao，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含10重量％，11重量％，12重量％，13重量％，14重量％，15重量％，16重量％，17重量％，18重量％，19重量％，20重量％，21重量％，22重量％，23重量％，24重量％，25重量％的cao，或者其间的任何数值。

在一些实例中，所述玻璃包含mgo。在一些实例中，所述玻璃可包含0-10重量％的mgo。在一些实例中，所述玻璃可包含0至5重量％的mgo。在一些实例中，所述玻璃可包含>0至10重量％，3至10重量％，或3至8重量％的mgo。在一些实例中，所述玻璃可包含0至10重量％，0至8重量％，0至6重量％，0至4重量％，0至2重量％，>0至10重量％，>0至8重量％，>0至6重量％，>0至4重量％，>0至2重量％，1至10重量％，1至8重量％，1至6重量％，1至4重量％，1至2重量％，3至8重量％，3至6重量％，3至10重量％，5至8重量％，5至10重量％，7至10重量％，8至10重量％的mgo，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含约0重量％，>0重量％，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，9重量％，10重量％的mgo，或者其间的任何数值。

在一些实例中可以存在氧化锶(sro)，并且在这样的实例中，所述玻璃可包含0至10重量％的sro。在一些实例中，所述玻璃可包含>0至10重量％的sro。在一些实例中，所述玻璃可包含3重量％至10重量％，5重量％至10重量％，5重量％至8重量％的sro。在一些实例中，所述玻璃可包含0至10重量％，0至8重量％，0至6重量％，0至4重量％，0至2重量％，>0至10重量％，>0至8重量％，>0至6重量％，>0至4重量％，>0至2重量％，1至10重量％，1至8重量％，1至6重量％，1至4重量％，1至2重量％，3至8重量％，3至6重量％，3至10重量％，5至8重量％，5至10重量％，7至10重量％，8至10重量％的sro，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含约0，>0，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，9重量％，10重量％的sro，或者其间的任何数值。

在一些实例中可以存在氧化钡(bao)，并且在这样的实例中，所述玻璃可包含0至15重量％的bao。在一些实例中，所述玻璃可包含0至10重量％，>0至5重量％，6至13重量％，5至15重量％，7至13重量％，7至11重量％，8至12重量％的bao。在一些实例中，所述玻璃可包含0至15重量％，0至13重量％，0至11重量％，0至9重量％，0至7重量％，0至5重量％，>0至15重量％，>0至13重量％，>0至11重量％，>0至9重量％，>0至7重量％，>0至5重量％，1至15重量％，1至13重量％，1至11重量％，1至9重量％，1至7重量％，1至5重量％，3至15重量％，3至13重量％，3至11重量％，3至9重量％，3至7重量％，3至5重量％，5至15重量％，5至13重量％，5至11重量％，5至9重量％，5至7重量％，7至15重量％，7至13重量％，7至11重量％，7至9重量％，9至15重量％，9至13重量％，9至11重量％，11至15重量％，11至13重量％的bao，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含约0重量％，>0重量％，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，9重量％，10重量％，11重量％，12重量％，13重量％，14重量％，15重量％的bao，或者其间的任何数值。

碱土金属氧化物可以在材料中改进其他期望的性质，包括影响杨氏模量和热膨胀系数。在一些实例中，所述玻璃包含11-30重量％的mo(12重量％≤mo≤30重量％)，其中m是玻璃中的碱土金属mg、ca、sr和ba的和。在一些实例中，所述玻璃可包含12至25重量％的mo。在一些实例中，所述玻璃可包含约11重量％，12重量％，13重量％，14重量％，15重量％，16重量％，17重量％，18重量％，19重量％，20重量％，21重量％，22重量％，23重量％，24重量％，25重量％，26重量％，27重量％，28重量％，29重量％，30重量％的mo，或者其间的任何数值。

在一些实例中，所述玻璃包含zno。在一些实例中，所述玻璃可包含0-10重量％的zno。在一些实例中，所述玻璃可包含0至5重量％的zno。在一些实例中，所述玻璃可包含>0至10重量％，3至10重量％，或者3至8重量％的zno。在一些实例中，所述玻璃可包含0至10重量％，0至8重量％，0至6重量％，0至4重量％，0至2重量％，>0至10重量％，>0至8重量％，>0至6重量％，>0至4重量％，>0至2重量％，1至10重量％，1至8重量％，1至6重量％，1至4重量％，1至2重量％，3至8重量％，3至6重量％，3至10重量％，5至8重量％，5至10重量％，7至10重量％，8至10重量％的zno，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含约0，>0，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，9重量％，10重量％的zno，或者其间的任何数值。

在一些实例中，所述玻璃可包含0-25重量％的zro2。在一些实例中，所述玻璃可包含0-25重量％，2-25重量％，4-25重量％，5-25重量％，8-25重量％，10-25重量％，15-25重量％，20-25重量％，0-22重量％，2-22重量％，4-22重量％，5-22重量％，8-22重量％，10-22重量％，15-22重量％，0-18重量％，2-18重量％，4-18重量％，5-18重量％，8-18重量％，10-18重量％，0-15重量％，2-15重量％，4-15重量％，5-15重量％，8-15重量％，10-15重量％，0-10重量％，2-10重量％，4-10重量％，5-10重量％，0-8重量％，2-8重量％，4-8重量％的na2o，或者它们中的任何中间范围。在一些实例中，所述玻璃可包含0重量％，1重量％，2重量％，3重量％，4重量％，5重量％，6重量％，7重量％，8重量％，10重量％，12重量％，15重量％，18重量％，20重量％，22重量％，25重量％的zro2，或者其间的任何数值。

另外的组分可被包含到玻璃中以提供另外的益处，或者可以作为通常见于商业制造的玻璃中的污染物被包含到玻璃中。例如，另外的组分可以作为着色剂或澄清剂(例如，为了促进从用于生产玻璃的熔化批料中移除气态包含物)和/或用于其他目的来添加。在一些实例中，所述玻璃可以包含用作紫外辐射吸收剂的一种或多种化合物。在一些实例中，所述玻璃可包含小于或等于3重量％的zno、tio2、ceo、mno、nb2o5、moo3、ta2o5、wo3、sno2、fe2o3、as2o3、sb2o3、cl、br或其组合。在一些实例中，所述玻璃可包含0至约3重量％，0至约2重量％，0至约1重量％，0至0.5重量％，0至0.1重量％，0至0.05重量％，或0至0.01重量％的zno、tio2、ceo、mno、nb2o5、moo3、ta2o5、wo3、sno2、fe2o3、as2o3、sb2o3、cl、br或其组合。根据一些实例，所述玻璃还可包含与批料材料相关的和/或由生产玻璃所用的熔化、澄清和/或成形设备引入到玻璃中的各种污染物。例如，在一些实例中，所述玻璃可包含0至约3重量％，0至约2重量％，0至约1重量％，0至约0.5重量％，0至约0.1重量％，0至约0.05重量％，或者0至约0.01重量％的sno2或fe2o3，或其组合。

表1列出了用于形成实施方式的玻璃的前体氧化物的量的非限制性实例，以及所得到的玻璃的性质。

表1

本文公开的玻璃组合物可以为对所公开的医学和牙科过程有用的任何形式。所述组合物例如可以为颗粒、粉末、微球、纤维、片、珠、支架、织造纤维的形式。

制造玻璃的方法

具有表1所列氧化物含量的玻璃可通过传统方法来制造。例如，在一些实例中，前体玻璃可通过使必需的批料(例如，使用涡轮(turbular)混合机)彻底混合以确保得到均匀的熔体，并随后放置到二氧化硅和/或铂坩埚中来形成。可将坩埚放置到炉中并使玻璃批料熔化且在1250-1650℃的温度下保持约6-16小时的时间。随后可将熔体倒到钢模中以得到玻璃板坯。随后，可将这些板坯立即传递到在约500-650℃下运行的退火炉，在此处将玻璃保持在温度下约1小时，随后冷却过夜。在另一个非限制性实例中，通过将适当的氧化物和矿物源干混足以使各成分彻底混合的时间来制备前体玻璃。在约1100℃至约1650℃的温度下在铂坩埚中熔化玻璃并在温度下保持约16小时。得到的玻璃熔体接着被倒到钢台上以进行冷却。随后使前体玻璃在适当的温度下退火。

实施方式的玻璃组合物可通过空气喷射碾磨被研磨成1-10微米(μm)的细颗粒，或者可研磨成短纤维。对玻璃料采用磨碎或球磨，粒度可在1-100μm的范围内变化。另外，可使用不同的方法将这些玻璃加工成短纤维、珠、片材或三维支架。短纤维通过熔融纺丝或电纺丝制造；珠可通过使玻璃颗粒流动通过立式热炉或焰炬来生产；片材可使用薄轧制、浮法或熔合拉制过程来制造；并且支架可使用快速原型技术、聚合物泡沫复制和颗粒烧结来生产。具有期望形式的玻璃可用于支承细胞生长，软组织和硬组织再生，刺激基因表达或血管生成。

使用本领域已知的过程可由要求保护的组合物轻易拉制连续纤维。例如，使用直接加热(电流从中直接通过)的铂套筒，可形成纤维。将碎玻璃装载到套筒中，加热直到玻璃可熔化。对温度进行设置以实现期望的玻璃粘度(通常<1000泊)，从而允许在套筒中的孔口上形成滴出物(对套筒尺寸进行选择以产生影响可能的纤维直径范围的限制)。用手拉动滴出物以开始形成纤维。一旦产生纤维，则将其连接到旋转的牵拉/收集筒，从而以一致的速度延续牵拉过程。利用筒速度(或者每分钟转数rpm)和玻璃粘度可操纵纤维直径——一般而言，牵拉速度越快，纤维直径越小。可由玻璃熔体连续拉制出直径在1-100μm范围内的玻璃纤维。也可使用上拉过程产生纤维。在该过程中，从位于箱式炉中的玻璃熔体表面牵拉纤维。通过控制玻璃的粘度，使用石英棒从熔体表面牵拉玻璃，以形成纤维。可向上持续牵拉纤维以增加纤维长度。拉起棒的速度以及玻璃粘度决定了纤维厚度。

玻璃生物活性

方面涉及含有实施方式的生物活性玻璃组合物的基质或组合物，以及使用所述基质来处理医学病症的方法。所述基质可以是牙膏、漱口剂、冲洗剂、喷雾剂、软膏、药膏、乳膏、绷带、聚合物膜、口服制剂、丸剂、胶囊、经皮制剂等。所要求保护的生物活性玻璃组合物可物理或化学附接于基质或其他基质组分，或者简单地混合于其中。如上所述，所述生物活性玻璃可以为对应用有效的任何形式，包括颗粒、珠、微粒、短纤维、长纤维或羊毛网状物。使用含玻璃的基质来处理医学病症的方法可以像通常施用基质时的使用那么简单。

大肠杆菌应用

包含本文公开的组合物的玻璃颗粒对大肠杆菌细菌可以显示出强的抗菌效果。确定了示例组合物b的最小抑制浓度(mic，对应于6对数杀灭率)低至20mg/ml，并且确定了示例组合物h的最小抑制浓度低至50mg/ml，所述两种组合物均来自表1。

测试的大肠杆菌杀灭率通过下述来确定：首先在合适的培养基中培养测试细菌16至18小时直到饱和点，并且通过分光光度计来计算细菌浓度。随后，用不同浓度的玻璃颗粒灌注大肠杆菌细菌(107活的大肠杆菌)培养基。例如，每份肉汤分别包含5ml的大肠杆菌细菌培养基和0.5、1、10、20、50或200mg的玻璃颗粒/ml肉汤。此外，一单独的肉汤包含大肠杆菌细菌培养基但没有玻璃颗粒。培养细菌/玻璃的接种物24小时，随后，对10μl细菌/肉汤进行铺板并在琼脂板上再培养16小时。培养后，对每种条件(玻璃类型、浓度)的大肠杆菌集落数进行计数。

根据示例性玻璃组合物，mic可以从20到50mg/ml不等。在一些实例中，抗微生物效果与从玻璃颗粒释放碱金属和碱土金属离子有关。这种释放可以通过测试期间肉汤的ph变化来提示。例如，图1根据一些实施方式，例示了在用示例组合物b浸泡后，培养基的ph根据时间而变化的情况。在培养的前1-2小时内，发生从ph＝7到ph＝9的快速ph变化，接着，相对稳定在ph上限。然而，仅增加ph不能实现所要求的6的对数细菌杀灭率。图2根据一些实施方式，例示了大肠杆菌的杀灭率根据培养基的ph而变化的条形图。ph＝9、ph＝10或ph＝12.5的培养基均不能够实现6的对数细菌杀灭率。虽然向培养基添加naoh显示出对大肠杆菌生长的抑制效果，但是在ph＝10时达到的最大对数杀灭率为3.4(图2)。进一步升高ph未显示对细菌具有有利的抑制效果。不囿于理论，认为多重杀灭机理——包括ph变化和碱金属/碱土金属离子-细菌相互作用是所公开的组合物具有优异的抗微生物效果的原因。

牙龈卟啉单胞菌/变形链球菌应用

还可以证明对其他细菌的抗菌效果，例如牙龈卟啉单胞菌和变形链球菌，它们是牙科应用中的两种代表性口腔细菌。牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关，而变形链球菌与口腔有关。所有公开的组合物(例如，表1中的那些)证明了在包含牙龈卟啉单胞菌或变形链球菌细菌的培养基中7天后，实现了6的对数杀灭率。例如，图4和5根据一些实施方式，分别例示了在用示例组合物b和h孵育1、2和7天后，牙龈卟啉单胞菌和变形链球菌的杀灭率的条形图。另外，示例组合物b和h均证明了仅孵育1天后，对牙龈卟啉单胞菌具有大于3.5的对数杀灭率，随后，在孵育7天后，增加到6的对数杀灭率。示例组合物b和h均证明了在孵育7天后，对变形链球菌细菌具有6的对数杀灭率。对至少这两种代表性的口腔细菌的抗菌效果暗示了使用所公开的玻璃组合物能潜在改进人口腔护理。

尽管为了说明给出了典型的实施方式，但是前面的描述不应被认为是对本公开或所附权利要求书的范围的限制。因此，本领域的技术人员可想到各种改进、修改和替换形式而不会偏离本公开或者所附权利要求书的精神和范围。